Genetski sindromi, assotsiirovannn s feokromocitoma i paraganglioma

Na temelju podataka iz obiteljske povijesti, prije nego što je vjerovao da je samo 10% pacijenata s takvim tumorima dio genetskih sindroma. Međutim, s uvođenjem metode genetičke analize su pokazale da 20 do 30% bolesnika s feokromocitoma i paraganglioma su nositelji klica mutacije, uzrokuje razvoj obiteljskih sindroma. Tako, oko 9% pacijenata sa unilateralnim feokromocitoma u kojem se čini tumor otkriven sporadične mutacije VHL (gen von Hippel-Lindauova bolest). Dakle, genetska analiza je u svih bolesnika s feokromocitoma i paraganglioma, pogotovo kada extraadrenal paragangliomas, tumori multifokalne, ako se simptomi u ranoj dobi (50 godina) ili u prisutnosti tumora na obiteljskoj povijesti. Genetičke studije provedena u pacijenata s drugim manifestacijama nasljednih sindroma, pokušava otkrivanje mutacija protoonkogen RET (II MEN sindrom) gena VHL (von Hippel-Lindau-ova bolest), NF-1 (neurofibromatoza) i gen LDH (SDGV i SDGD SDGS).

Multiplu endokrinu neoplaziju tip 2 (MEN II)

Osnova autosomno dominantno sindroma MAN II (rak medularni štitnjače, feokromocitom, i niza drugih patoloških manifestacija) nalazi aktiviranjem pro-toonkogena RET mutacija nalazi se na kromosomu 10, koji kodira tirozin kinaze transmembranski receptor koji je eksprimiran u tkivima porijeklom iz neuronskog grebena. Postoje dva podtipa ovog sindroma - MEN Pa (90%), i MEN lib (10%). Pacijenata sa sindromom MEN Pa karakteriziranih različitim missens-mutacija koje uzrokuju supstituciju jedne aminokiseline u izvanstaničnoj domeni tirozin kinaze molekule koje su odgovorne za homodimerizacije i konstitutivne aktivacije. Kod sindroma MEN lib otkrivenih missens-mutaciju (kodon 918 eksona 16), koja mijenja strukturu intracelularne tirozin kinaze i dovodi do konstitutivne aktivacije svoje. U oba podtipova sindroma obično razviju pheochromocytoma u nadpochechnikah- extraadrenal paraganglioma su rijetki. Hipertenzija obično karakterizirana paroksimalnim više. Svaka mutacija određuje vrstu fenotipa (starost pojave i agresivnosti medularni karcinom štitnjače).
Aktivacija mutacija tirozin kinaze izazvati samo nekoliko eksona RET. Oni obično utječu na eksona 10, 11, 13, 14 i 15. Dakle, genetičke studije može se ograničiti samo na ovim razrješenja. Ako ne pronađete mutacije, a zatim u posebnim laboratorijima poredan preostalih 15 eksona. Kad je mutacija u obitelji se unaprijed zna, genetska analiza određenog pacijenta iz obitelji bio je ograničen na pronalaženju ovu mutaciju.
Većina slučajeva sindroma feokromocitoma MEN II don zbog mutacije gena 634 ret. Bolesnici s tih mutacija je potrebno promatrati i ispitivati ​​vrlo pažljivo kako bi se utvrdili feokromocitoma. Budući da je u tim slučajevima, ovaj tumor se razvija u ranoj dobi (oko 5 godina), potrebno je početi potragu za dijete redovito mjeriti krvni tlak i određivanje razine Metanephrine plazmi.
Feokromocitomi su karakteristične za sve obitelji s MEN sindromom II, osim povezana s mutacijom gena RET na kodona 609, 768, i 891. val804met Pacijenti s takvim mutacijama mogu biti pregledani rjeđe.
Metastaze s feokromocitoma MEN sindroma II nalazi u samo oko 4% slučajeva, što je vjerojatno povezana s ranom otkrivanju tih tumora. Bilateralni feokromocitomi se nalaze gotovo 70% bolesnika, ali je prije početka istraživanju, češće možete naći jednostrano tumor. Nakon jednostrana adrenalektomije feokromocitoma nadbubrežne žlijezde u drugi odvija u približno 50% bolesnika (srednja dob 12). Adrenalne feokromocitoma na MEN sindroma II izlučuju norepinefrin i epinefrin (i njegovih metabolita) metanephrine. Sadržaj kateholamina u plazmi mogu biti normalna, ali Metanephrine razina obično se povećava. Dakle, to je lik najbolji marker male feokromocitomi. U nekim slučajevima, međutim, pheochromocytoma može se otkriti samo ako zasebna određivanje metanephrines, kateholamina i kreatinina u dnevnom urinu.

1. MEN IIa (Sipple sindrom). U ovom sindrom, medularni karcinom štitnjače, otkriven u 95-100% bolesnika, hiperparatiroidizam (zbog hiperplazije paratireoidne žlijezde) - 35%, a feokromocitoma ili hiperplazije nadbubrežne medulla - 50% (različite od 6% do 100%, u različitim obiteljima ). Ovi bolesnici su vrlo često nalaze kao lihen planus i Hirschsprungerove bolesti. Pheochromocytoma obično se javljaju u srednjim godinama, i nije uvijek popraćena arterijske hipertenzije. RET proto-onkogena analiza u obitelji s MEN sindroma Pa bi trebalo biti do 6 godina starosti. To vam omogućuje da se utvrdi potreba za profilaktičku tireoidektomije i pažljivog istraživanja usmjerenih na identificiranje feokromocitoma i hiperparatireoidizam.
2. MEN IIb. Ovaj sindrom obično uključuje medularni karcinom štitnjače, više sluznice neuromi (vidljive na oči i usta), zgušnjavanje živaca rožnice, ganglionitisa-ROM crijeva marfanoidnuyu izgled i feokromocitoma ili hiperplazije srži nadbubrežne žlijezde. Medularni karcinom štitnjače javlja agresivniji i razvija u ranijoj dobi nego muškaraca sindrom Pa. Mogućnost obitelj mutacija nositelja RET proto-onkogena u bolesnika treba provjeriti odmah nakon otkrivanja feokromocitoma. Pri utvrđivanju takvu mutaciju je profilaktička tireoidektomija. Svi mediji odgovarajuće mutacije zahtijevaju pažljivo medicinski nadzor i ispitivanje.

Hippel Lindau bolest von (BGL)

BGL - nasljeđuje autosomno dominantno svojstvo, njezini nositelji pogodovati razvoju mnogih tumorskih tkiva. Međutim, pheochromocytoma je karakteristična samo za pacijente s dijabetesom LGL 2. Za razliku od povremenih feokromocitomi, u tim slučajevima, to je manje maligna, rijetko lokaliziran izvan nadbubrežne žlijezde, najčešće se javlja na obje strane i na ranijoj dobi. Prosječna starost njegove manifestacije u bolesnika s LGL tipa 2 - 28 godina, a najmanji - od 5 godina.
BGL događa s učestalošću od 2-3 na 100.000 stanovnika. Pacijenti često razvijaju angioma multicentričnu hemangioblastom () u mrežnice, mali mozak i žicu ciste kralježnicom i karcinom bubrega jasno stanica, više ciste i ne funkcioniraju neuroendokrinih tumora gušterače. Endolymphatic tumori sac dovesti do gubitka sluha, vrtoglavica i ataksija. Mnoge žene sa BGL u jajniku, široka ligamenata maternice, rodnice, vrata maternice i usne naći cistadenom vjerojatno mezonefralnogo podrijetla. Kod muškaraca, oni su ekvivalent cistadenom od epididimisa.
Za genetičke analize djeteta prvih tjedana života, krvi (u epruveti s EDTA) šalje u laboratorij, gdje se DNA limfocita se istražila mutacijom gena VHL. Dijete rođeno u obitelji s BGL, gledajući već poznat mutaciju. Ako sumnjate da dijete BGL iz obitelji s nepoznatim mutacije provodi izravan redoslijeda Cijelo područje kodiranja gena VHL i mjesta obrade u potrazi za točkaste mutacije.
Klinička dijagnoza LGL je postavljen u onim slučajevima kada je pacijent iz obitelji s poznatom mutacijom u ovom genu razvijaju jedan od njihovih tumora, tipičan za bolesti. U nedostatku obiteljske povijesti BGL svoje navodno dijagnosticira kada se otkrije jedan od dva ili više hemangioblastomas, neki od njih u suradnji s feokromocitoma ili raka jasno bubrega. BGL također treba posumnjati u bolesnika s višestrukim tumora, očituje u relativno mladoj dobi (manje od 50 godina za feokromocitoma ili hemangioblastoma i manje od 30 godina za rak bubrega jasno stanica). U takvim slučajevima, VHL gen sekvencioniranje.
Gen VHL (Tumor supresor) lokaliziran na kromosomu (3 Zr26-25 segment) odmah kodira dva različita proteina koji se sastoje od 213 i 160 aminokiselinskih ostataka. Oba od njih su uključeni u faktora uništavanja izazvana je hipoksijom (HIF-1 i HIF-2) - domene tih proteina se vežu na elongin i domene - hidroksiliranog HIF (reakcija zahtjeva prisustvo kisika). Ovaj kompleks tada pridaje ubikvitin, što olakšava intracelularne proteolizu HIF. Tako je prisutnost kisika uništen HIF. Kisik izgladnjivanje stanice ili odsutnosti gena VHL funkcionalnih proizvoda potiče nakupljanje Inc. HIF su faktori transkripcije koji induciraju sintezu vaskularnog endotelnog faktora rasta (EDF) eritropoetin eritropoetinski receptor, zasićenost-1 i trombocita faktora rasta B. Svi ti proteini su prilagođene stanice na hipoksiju, ali njihova brojnost se vjeruje, on doprinosi razvoju tumora.
Bolesnici s BGL razvoja hemangioblastomas, ciste i rak bubrega jasnih obično zahtijeva mutaciji preostalog divljeg tipa alela gena VHL (gubitak heterozigotnosti) ili Hipermetilacija svojih promotora (takozvani „drugi hit”). Drugim riječima, dovoljno za razvoj ove akumulacije tumori HIF javlja se samo kada su oba alela grešaka VHL gen. Feokromocitomi i BGL u bolesnika s tipom 2 razvijati u normalnom stanju drugog alela gena. Dakle, to je sugerirao da su neki misscnsc mutacije u ovom genu uzrok razvoja feokromocitomi, nametnuti svoj utjecaj drugačiji mehanizam, naime - po ometajući vezanje sintetiziranog proteina fibronektina.
Nasljedna (klice) VHL mutacije gena nalaze se u većini obitelji s BGL. Približno 60% tih mutacija su gubitak funkcije (30% od skraćenih proteina su sintetizirani, i 30% - su glavni gen podjela), što uzrokuje BGL tipa 1. Oko 40% pacijenata su nositelji missens-mutacija koje uzrokuju supstitucije amino kiselina u proteinima koji se sintetizira. U tim slučajevima se razvija BGL 2 dijabetes.

Modul} {direkt4

U 53% od 36 bolesnika s LGL promatrane u Francuskoj, prvi otkrivanje tumora su samo pheochromocytoma, koja se često očituje u ranoj dobi te u 42% slučajeva su bilateralni. U isto vrijeme 11% bolesnika su identificirani paraganglioma. Maligni pheochromocytoma dogodila u tri 36 bolnyh- 18% od feokromocitoma bila jedina manifestacija bolesti. Približno 9% pacijenata sa unilateralnim feokromocitoma (prividni sporadično) pokazala nositelji klica mutacije VHL gena. U nekim dijelovima Europe broj pacijenata je 20%, što korespondira s „osnivač efekt” (zamjena Tir98Gis u VHL genskog produkta, tzv „Schwarzwald mutacije” zajedničke obitelji njemačkog podrijetla).
Pheochromocytoma na BGL samo proizvoditi noradrenalina i njegov metabolit - Normetanephrine čija je razina u plazmi u takvim slučajevima obično se povećava. Stoga BGL u bolesnika s tipa 2 (missense mutacija gena VHL) treba redovito normetanephrine određivanje koncentracije u plazmi.
Najveća opasnost za život pacijenata s LGL je jasno stanica karcinoma bubrežnih stanica. Bilo koji kruti tumor bubrega, dijagnosticiranom CT abdomena, koju treba ukloniti. Čak i ciste u bubrezima kod takvih pacijenata smatraju se prekancerozne i uklonite ih bolje. Ako takvih formacija svakih 6 mjeseci je potrebno provesti visoke rezolucije CT otkriti znakove malignosti: povećanje veličine, ciste neravnim zidovima ili particija izgleda u njima. Nosači VHL genske mutacije zahtijeva pozorno praćenje.

1. BGL tipa 1. U tipu BGL 1 feokromocitomi ne razvijaju. VHL mutacije gena obično dovode do gubitka funkcije svog (delecija pomiče okvir čitanja ili sintezu proteina krnjih).
2. BGL 2 dijabetesa. U tim slučajevima, zbog missense mutacija u genu VHL, pheochromocytoma obično razviju. dijabetes BGL 2 je podijeljen u 3 podvrste:

• BGL tipa 2A (i hemangioblastom feokromocitoma, ali nizak rizik od razvoja raka bubrega bistrog);
• BGL tipa 2B (hemangioblastom, feokromocitoma i visok rizik od razvoja raka bubrega bistrog);
• Vrsta BGL 2C (bez hemangioblastomas feokromocitom ili rak bubrega).

Neirofibromatoz tipa 1 (Recklinghausen bolest)

Feokromocitomi karakteristika 0,1-5,7% Recklinghausen neurofibromatoza pacijenata s tipom 1 (NF-1). Većina ovih tumora nije otkriven tijekom života, jer je pri autopsiji u bolesnika s NF-1, učestalosti 3,3-13%. Oni su slični pojedinačne feokromocitoma: u su 84% slučajeva otkriven jedan tumor u jednom nadbubrežne žlijezde, 10% - dvostrano tumora u 6% bolesnika identificiranih extraadrenal paraganglioma i 12% - metastaza ili invazije okolna tkiva.
Feokromocitoma se u 20-50% bolesnika s NF-1 s arterijskom hipertenzijom. Dakle, u svim takvim slučajevima potrebno je pretpostaviti prisutnost feokromocitoma. Odgovarajuća istraživanje bi bilo prikladno godišnja uopće svi pacijenti NF-1, te u intervalima za mjerenje krvnog tlaka i saznati prisutnost simptoma karakterističnih za feokromocitom (glavobolja, znojenje, lupanje srca). Pretraživanje za feokromocitoma u bolesnika s NF-1 treba biti ispred glavne operacije i trudnoće.
Pheochromocytoma s NF-1 mogu razviti u bilo kojoj dobi - od djetinjstva do starosti- Prosječna dob bolesnika u vrijeme postavljanja dijagnoze je 42 godina. Ovi tumori često doći do ogromne veličine. Iznenađujuće je da mnogi pacijenti, unatoč povećanim izlučivanjem katekolamina i krvni tlak ostao normalan. Kada SF-1 se često promatraju coarctation aorte i renalne displazije arterija koje mogu uzrokovati hipertenziju, feokromocitoma simulira.
Osnova Recklinghausen mutacija bolesti leži NF-1 (tumor supresor), nalazi se na kromosomu 17 (dio) i kodira 17q11.2 neyrofibromin (protein od 2818 aminokiselinskih ostataka), proteine ​​koji inhibira Ras. Neyrofibromina odsustvo dovodi do razvoja tumora. NF-1 autosomno dominantni poremećaji (premda 50% slučajeva pojavljuju se sporadično) - njegova frekvencija oko 300-400 1000 stanovnika 000. Dijagnoza se obično postavljena u djetinjstvu ili adolescenciji na temelju klinici, iako moguće i genetske analize.
SF-1 dijete obično manifestira u glioma očnog živca, što dovodi do oštećenja vida, a kao tinejđer - pleksiformni neurofibroma. Pacijenti se pojaviti potkožne neurofibromas i schwannom korijene kranijalni i spinalnih živaca. Često postoje abnormalnosti kostura. Hipotalamusa hamartoma mogu uzrokovati prijevremeno spolni razvoj. Ponekad postoje iris hamartoma (Lisch noduli). Povećan rizik za razvoj drugih tumora (naročito malignih tumora nervnih membrane perifernih) i leukemija (osobito juvenilni kronična mijelogena leukemija). Karakterizira pjege ispod pazuha i nabori kože. Postoje mnoge mrlje boje kave s mlijekom, broju i veličini koji povećavaju s dobi. Većina bolesnika koji su imali više od šest takvih mjesta s glatkim rubovima i 1,5 cm u promjeru.
Prijevoznici NF-1 genske mutacije zahtijeva pozorno praćenje.

Obitelj sindroma paraganglia / feokromocitomi: genske mutacije suktsinatdegidrogenaznogo kompleksa

Članovi pojedinih obitelji često razvijaju Multicentrična paragangliomas glave i vrata, simpatički paraganglioma i nadbubrežne feokromocitoma. Temeljem ovih sindroma su tri od četiri gena koji kodiraju mutacije mitohondrijalnog kompleksa II, koji sadrži SDGV i SDGS SDGD. U nizozemskom obitelji sa sindromom otkrila mutaciju gena koji se nalazi na kromosomu 11.
U svih bolesnika s mutacijama SDGV gene SDGS i SDGD (očinski aleli) predispozicija za razvoj paraganglia nasljeđuje autosomno dominantno način. Kada mutacije gena razviti SDGD SDGV i također nadbubrežna feokromocitoma. U osoba s genskim mutacijama SDGD paragangliomas nastati samo u slučajevima gdje je mutirani gen naslijedio od svog oca. Nositelji LDH genske mutacije zametnih je oko 12% bolesnika s ovim sindromom.
Učestalost paraganglia glava / vrat je 10-33 slučajeva na 1 milijun stanovnika. U nizu promatranja koja je uključivala 34 bolesnika s takvim tumorima, mutacije gena zametne LDH pronađeni su u 41% slučajeva. Među pacijentima s tim mutacijama u 79% slučajeva imali genske mutacije SDGD, a ostatak - mutacije gena SDGV.
Kao što je već spomenuto, svi ti sindromi su uzrokovane mutacijom gena koji kodiraju nuklearnim tri od četiri podjedinice koje čine mitohondrijalnog kompleksa II (SDH), koji je u Krebs ciklusa oksidira sukcinata u fumarat. Oligomerne LDH uključuje SDGA (flavoproteina koji ima molekularnu težinu od 70 kDa) SDGV (željezo-sumpor proteina, 30 kDa), SDGS (podjedinica citokroma b, 15 kDa) i SDGD (druga podjedinica citokroma b, 12 kDa). Komponente LDH gena sadrži B (SDGS i SDGD) lokaliziran na mitohondrijskoj membrani, te je vezan podjedinice SDGA SDGV koji lanac elektrona u prijenosu elektrona Koenzim Q (ubikinon). SDG je potrebna za proizvodnju energije i ciklus limunske kiseline u aerobnim uvjetima. Genetski defekti SDG krše mitohondrijske funkcije, što uzrokuje hipoksičnih stanice. To povećava izlučivanje faktora rasta vaskularnog endotela (EDF) potreban za progresiju tumora. (Embrija SDGA mutacije uzrokuju razvoj chromaffin tijela ne, i da li je bolest - fatalno neurodegenerativne bolesti u djetinjstvu uzrokuje mitohondrijska patologija).

1. Mutacije SDGD gen. SDGD gena na kromosomu 11 lokalizirani (segment P23). Mutacije tog gena nađene su u većine bolesnika s obiteljskom paraganglioma. Za obitelji s predispozicijom da takve mutacije razvoja paraganglia feokromocitomi i registrirana samo u slučaju nasljeđivanja mutiranog gena od oca ( „majčinski genomska utiskivanja„). Muške djece koji su dobili mutirani gen SDGD od majke, ne obolijevaju, ali može proći gen (a time i predispozicija za razvoj chromaffin tijela) za svoje potomstvo. Žene koje su dobile mutirani gen od oca, paragangliomas razvijati, ali svoju djecu - ne. U osoba s osnovnom linijom mutacija u SDGD gena posebno često razvijaju tumori parasimpatički gangliji (embrionalne povezane s simpatički chromaffin tijela) u području glave i vrata (angioneuroma). S obzirom na to paraganglioma gotovo ne luče kateholamina, oni se nazivaju „ne chromaffin”. Angioneuroma razvijaju, obično spava Glomus na račvanja karotidne arterije (chemodectoma) ili na bazi lubanje i jednog ili više, jedan i dvostruko. Svi takvi pacijenti trebaju pažljivo proučavanje području vrata, skeniranje i redovito cjeloživotnog praćenja. Približno 74% pacijenata s paraganglioma uzrokovano mutacijom SDGD gen otkriven multicentrično tumora, a 50% bolesnika s izoliranim naizgled feokromocitomnim i germline mutacija u genu su skriveni SDGD paraganglioma. Dakle, u svim takvim slučajevima potrebno je tražiti druge paraganglioma pomoću MRI i / ili pozitronske emisijske tomografije (PET). U obitelji nizozemskog porijekla otkrivena dva „utemeljitelj mutacije” gena SDGD: Ley95Pro i Asp92Tir. „Mutacija osnivača” (Gln109H) također naći u obitelji talijanskog podrijetla. Vjerojatnost razvoja chromaffin tijelo (pojavnosti) u nosače mutiranog gena SDGD po ocu dobi povećava od 33% u dobi od 30 do 83% u 60 godina. Paraganglioma uzrokovane mutacijama u SDGO gena rijetko kancerogeni. Međutim, vrata maternice paraganglioma može metastazirati u regionalne limfne čvorove, pluća i kosti- ponekad dugi niz godina ne klinički očitovati. Možda razvoj chromaffin tijela i na drugim mjestima, kao i feokromocitomi koja zahtijeva doživotno praćenje takvih bolesnika.
2. Mutacije SDGV gen. SDGV gen preslikava u kromosomu 1 (segment 1r36). Mutacije tog gena su povezani s paraganglioma manje od gena SDGD mutacije. Tumori u tim slučajevima može se razviti bilo gdje na parasimpatički i simpatički sustava - od vrata do zdjelice, kao i nadbubrežne žlijezde () feokromocitom, ali spava Glomus na vratu dolaze rjeđe nego s mutacijama gena SDGD, Na embrionalne genske mutacije SDGV paraganglia metastaze u vrijeme postavljanja dijagnoze su otkrivene češće (35% slučajeva), nego u germinalnih SDGD genske mutacije. Izračunato SDGV pojavnosti je mutirani gen je oko 31%. Takvi pacijenti imaju veću vjerojatnost za razvoj drugih vrsta raka. Od 53 pacijenata s mutacije u ovom genu ima dva lica stanica karcinoma bubrežnih stanica je otkriven i jednim - papilarnog karcinoma štitnjače.
3. Mutacije SDGS gen. SDGS gen se nalazi na kromosomu 1 (segment Q2). Kada otkrije mutacije tog gena paraganglioma u samo jednoj europskoj obitelji, a svi pacijenti su bili smješteni izvan nadbubrežne žlijezde. Dakle, svi bolesnici s paraganglioma i feokromocitoma treba pretpostaviti prisutnost germinalnih mutacija gena koji kodiraju SDH kompleks. Genetska analiza je posebno naznačeno u slučajevima paraganglia vrat (u kojoj su žerminal mutacije su više od 15% bolesnika), i multifokalnih paraganglia feokromocitomi, chromaffin tijelo ili obiteljska povijest feokromocitomi i paraganglia pacijenata nizozemskog podrijetla.

Drugi genetski sindromi, uključujući pheochromocytoma

1. Carney trijada. Multicentrična paragangliomas javljaju u bolesnika s Carney trijade (ne biti zbunjen sa Carney kompleksa!). Taj sindrom se obično javlja kod žena mlađih od 40 godina, a uključuje paraganglioma skrivene leyomiosar-coma želudac i pluća hondroblastom.
2. Beckwith-Wiedemann sindrom. Pheochromocytoma (uključujući obje strane) zabilježene su u bolesnika s UMK. Pacijenti su promatrani i drugim povredama, a posebno - hipoglikemija novorođenčeta, pupčana kila, hernija pupčana vrpca, makrogloziju i gigantizma, kao i povećani rizik od zloćudnih tumora.