Antihipertenzivna terapija: rizik i prevenciju tip 2 diabetes mellitus

Video: Dijabetes / uzroci, simptomi, liječenje

sadržaj

Video: dijabetes / uzroci, simptomi, liječenje

Ras blokatori

„mehanizmi antidijabetička” djelovanje blokatora pac
Potencijalni klinička ispitivanja

U prethodnim poglavljima u karakterizaciji antihipertenziva su navedena njihova metabolička svojstva, tj. E. Utjecaj na metabolizam ugljikohidrata i lipida. U analizi dugogodišnjeg iskustva u primjeni određenih antihipertenzivi otkrili da neki lijekovi mogu povećati rizik od metaboličkih poremećaja (visoke doze tiazidi, neselektivni bb), s druge strane - metabolički neutralni (AK), drugi, naprotiv, može poboljšati osjetljivost na inzulin (AB, ACEI, ARA). Ova karakteristika lijekova treba uzeti u obzir prvi u imenovanju antihipertenzivne terapije u bolesnika s metaboličkim sindromom (IGT, pretilost, dislipidemija), kao i rizik od dijabetesa tipa 2 u tih pojedinaca je ogroman.

Najopasniji od stajališta rizika od dijabetesa tipa 2 tradicionalno percipiran lijekova iz skupine tiazidima i BB.

tiazidni diuretici u velikim dozama (50-100 mg / dan) je povećanje IR perifernim tkivima dovesti do razvoja hiperglikemije i dislipidemije, što često završava razvoj dijabetesa tipa 2. dijabetogene učinke tiazidima pokazano u ispitivanjima ALPINE ALLHAT i tiazidima usporedbi s ACE inhibitorima ili AK. Međutim, u aric studiji, tiazidi, za razliku od BB-a, ne pojačati rizik od dijabetesa tipa 2 u ranijim studijama MRFIT, Shep i TOMHS utvrđeno je da dismetabolic učinak tiazidnih diuretika ovisi o dozi. Tako je dokazano da primjena lijekova u malim dozama (manje 25-12,5 mg / dnevno) nije popraćena dislipidemike i dijabetogene učinke, održavajući dovoljno izraženu antihipertenzivno djelovanje.

&beta blokatori - može povećati rizik od dijabetesa tipa 2 kod pojedinaca s očitovanjima različite metaboličkog sindroma (gojaznosti, dislipidemije prisutnosti R & D). Diuretski učinak je najkarakterističnije za neselektivnom BB, koja je povezana s blokadom &beta-2 adrenoceptora. Aric studija, rizik od dijabetesa tipa 2 kod bolesnika liječenih BB, nakon 6 godina praćenja bila je 28% veća nego na ulici bez antihipertenzivne terapije. u &beta-1 selektivni BB dijabetogene učinak izražava se u manjoj mjeri, ali povećanje doze može dovesti do gubitka selektivnosti i razvojnih poremećaja dismetabolični. Lijekovi koji kombiniraju svojstva ne samo &beta--, ali &alfa blokatori - (karvedilol, celiprolol, dilevolol) koja im pruža vazodilatorskim učinkom, može smanjiti MI tkiva i poboljšati metabolizam ugljikohidrata i lipida. Hoće li to dovesti do prevenciji dijabetesa tipa 2, dok je teško predvidjeti. To će zahtijevati dugoročne randomiziranih kliničkih ispitivanja.

&alfa blokatori - ima blagotvoran učinak na metabolizam ugljikohidrata i lipida: smanjenje IR, normalizirati dislipidemije. Nedavno je, međutim, što je kulminiralo u randomiziranom kliničkom ispitivanju ALLHAT pokazala je da primjena AB doksazosin u bolesnika s hipertenzijom dovodi do povećanja incidencije kardiovaskularnih događaja, uključujući zatajenje srca, u vezi s kojima ova skupina lijekova trenutno ne preporuča kao osnovne terapije za liječenje hipertenzije. Prijevremeni prekid liječenja bolesnika s doksazosin u ALLHAT studije nije moguće procijeniti njegov utjecaj na rizik od dijabetesa tipa 2.

antagonisti kalcija u sredneterapevticheskih dozama nemaju utjecaja na ugljikohidrata i lipida. Štoviše, nekoliko velikih nedavno sklopljeni klinička ispitivanja pokazala dijabetes smanjuje rizik od tipa 2 kod produžene uporabe. Dakle, u traktat, nakon 3 godine tipa praćenje rizika 2 dijabetesa u bolesnika liječenih AK nifedipin GITS skupine dihidropiridina, to je bio 24% niži nego u bolesnika liječenih diuretikom na-amilozid. Dvije druge studije (uvjeri i INVEST), na temelju uporabe AK od dijabetesa grupe nedigidropiridinov frekvencija tipa verapamila 2 bila je značajno niža nego u bolesnika liječenih BB.

RAS blokatori

Do RAS-blokatora koji se koriste u kliničkoj praksi danas, dvije skupine lijekova - ACE inhibitora i ARA. Dugo vremena ti lijekovi su smatrani metabolički neutralni, nema značajan utjecaj na ugljikohidrata i metabolizam lipida. Međutim, detaljna analiza podataka iz velikih randomiziranih kliničkih ispitivanja na temelju upotrebe ovih lijekova u bolesnika s hipertenzijom i drugim manifestacijama metaboličkog sindroma, sklopio s nadom i optimizmom da preispita stav kliničara na Ras prozorčića. Gotovo sve studije pokazale su značajno smanjenje rizika u dijabetesa tipa 2 s produljenim ACE inhibitora ili angiotenzin. A tu je i jaka teorijska opravdanja, potvrđeno eksperimentalnim studijama.

„Mehanizmi antidijabetička” djelovanje blokatora PAC

S jednog temeljno novo znanje stečeno u proteklom desetljeću na strukturu i funkcioniranje RAS lokalnih tkiva, predložio da se glavna komponenta PAC - AT II - može inhibirati sintezu inzulina stanica otočića, kao i prilagoditi osjetljivost tkiva na inzulin. U eksperimentalnim istraživanja su pokazala da povećanje doze AT II inhibiraju sintezu inzulina kao odgovor na visoke koncentracije glukoze. Vrijeme inkubacije izoliranih otočića pankreasa miševa izloženih hiperglikemijski otopinu (16.7 mmol / L), iz AT II, došlo je o dozi ovisnu inhibiciju sekrecije inzulina.

Angiotenzin II smanjuje izlučivanja inzulina pankreasa

Koncentracija AT II jednako 100 nmol / l, u potpunosti blokirana lučenje inzulina. Ako se doda inkubacije medij za blokiranje lozaratan AT1 receptor, izlučivanje inzulina potpuno obnovljena. Zaključeno je da AT II specifično blokira izlučivanja inzulina p-stanicama otočića pankreasa se vežu na AT1 receptore.

U eksperimentu Tikellis S. et al. Pokazala je da visoka ekspresija RAS komponenti u pankreasu štakora usko povezana s oštećenjem arhitektonskih stanicama otočića, koji pokazuje povećanu fibroza i apoptozu &beta - stanice, kao i povećanu aktivnost oksidativnog stresa markera.

Visoka aktivnost RAS komponenti podlozi drugi mehanizam koji su uključeni u razvoj dijabetesa tipa 2 - otpornost na inzulin. Nađeno je da kod drugog blokiranje učinka primarne metaboličke inzulin - prijenos glukoze u stanice - i pojačan proliferacijsku djelovanje inzulina i aterogene.

Prema tome, visoka aktivnost komponente PAC utječe dvije glavne patogenog mehanizam u pozadini razvoja dijabetesa tipa 2: Povećava TS perifernih tkiva i smanjena sinteza inzulina u gušterači. Stoga je opravdano pretpostaviti da RAS blokada će imati preventivni učinak na razvoj dijabetesa tipa 2.

Također raspravlja o ulozi lokalne RAS masnog tkiva u nastanku šećerne bolesti tipa 2. adipocitima visceralnog masnog tkiva neobično bogata receptora na II. Blokada tih receptora dovodi do poremećaja diferencijacije i sazrijevanja masnih stanica. Kao rezultat toga, veliki zrele stanice postaje veća od količine novih nezrelih adipocita. Zrele stanice su bolje mogli uhvatiti i akumulirati masnoće koje prati i odgovarajuće manje nakupljanje masti u jetri i skeletnim mišićima.

Dakle, promjene u diferencijaciji masnog tkiva i preraspodjela masti pod utjecajem RAS blokatora može povećati osjetljivost perifernih tkiva na inzulin. Međutim, valjanost tih pretpostavki zahtijeva potvrdu od strane magnetska rezonancija trbušne masti, jetre masti i skeletnim mišićima tijekom duljeg RAS liječenje blokatorima.

U međuvremenu, u kliničkoj praksi, veliki broj randomiziranih studija o ocjeni učinkovitosti blokatori RAS u bolesnika s hipertenzijom pokazala da bolesnici liječeni blokatorima RAS (ACEI ili ARA), rizik od razvoja dijabetesa tipa 2 bila je značajno niža nego u bolesnika koji su primali druge antihipertenzivna terapija ili placebo.

Rezimirajući podatke istraživanja spomenuto, može se reći da ACE inhibitori i ARA imaju sličan preventivni učinak protiv razvoja dijabetesa tipa 2 smanjenjem rizika od prosječno 23%.

Kod analize prve podatke kako bi se smanjio rizik od dijabetesa tipa 2 u nadi studija SARRR i predložio da ovaj efekt je povezan s ACE inhibitorom vazodilatatornog djelovanja, poboljšanje mikrocirkulacije tkiva (uglavnom mišića) i povećane hvatanje glukoze u mišićima. No, nije uvijek uklanjanje IR u liječenju RAS blokatora može se objasniti promjenama u mikrocirkulaciju. Stanični mehanizmi utječu na RAS blokatora na osjetljivost na inzulin su prepisane u eksperimentalnim studijama. Pokazalo se kako bi se poboljšala osjetljivost tkiva na inzulin kada izloženi RAS-blokatori također pojavljuje u kulturi stanica koja može biti uzrokovan promjenom mikrocirkulaciju.

U ovom slučaju, redukcija mišićne TS stanicama kulture je zbog povećane aktivnosti (zasićenost-4), te s heksokinazom aktivnosti tipa prijenosnika glukoze 4 - ključni enzim u metabolizmu glukoze u mišićima. Osim toga, model ZDF štakora-(pretilosti i dijabetesa) blokatori PAC eliminira inhibicijski učinak na AT II PI3-K (enzim neophodan za unutarstanični prijenos signala inzulina na glukozu transporter), koji je također povećao učinkovitost endogenog inzulina.

Još jedna eksperimentalna studija na modelu štakora s dijabetesom i pretilošću, pokazala je da primjena RAS blokatora (perindoprila i irbesartana) ne samo obnovljena lučenje inzulina prvoj fazi, ali također u pratnji poboljšanja arhitektonske &beta - stanice pankreasa: došlo je do smanjenja fibroze i povećava njihovu proliferaciju.

Dakle, eksperimentalna ispitivanja objasniti mehanizam zaštitni učinak RAS blokatora u odnosu na razvoj dijabetesa tipa 2.

Trenutno zanimanje RAS blokatora aktivnosti kao potencijalni „branitelje” od dijabetesa tipa 2 je porastao čak i više. Pokrenut novi velikih randomiziranih kliničkih ispitivanja u bolesnika s hipertenzijom, na temelju zahtjeva od najperspektivnijih skupine lijekova - ARA, koji imaju nekoliko prednosti u odnosu na trenutno naširoko koristi ACE inhibitora.

Najvažniji su:
• potpunija blokada tkiva AT II;
• simultano stimulacija AT2 receptorom na pozadini blokade AT1 receptora, što dovodi do dodatnih vazodilatorskih učincima;
• nepostojanje stimulacije bradikinina, koji izbjegava takve štetne reakcije karakteristične za ACE inhibitorima kao što su urtikarija, kašalj, alergijski edem;
• ne „pobjegne efekt” od djelovanja ARA, tipično ACE inhibitora i očituje se u smanjenju njihove učinkovitosti nakon dužeg korištenja.

Potencijalni klinička ispitivanja

Među novim dugoročne studije koja istražuje učinkovitost ARA ne samo kao cardioprotectors, ali i kao lijek koji se može spriječiti razvoj dijabetesa tipa 2 uključuju Navigator, ONTARGET, nadići.

NAVIGATOR Studija je osnovni lijek valsartan (Diovan), koji je pokazao da se vrlo antihipertenzivni, za srce i renoprotektivnim aktivnost uzrokovala je veliku istraživanja VAL-sist, MARVAL, ABCD-2V, hrabri, Val-Heft. VALUE Studija je trajala 4 godine i uključuje pacijente s hipertenzijom, upotreba valsartana u dozi od 80-160 mg / dan je rezultirala značajnim smanjenjem dijabetesa rizika tipa 2 za 23% u usporedbi s upotrebom amlodipina u dozi od 5-10 mg / dan. Osim toga, anti-dijabetes učinak valsartana je sve izraženija, više čimbenika rizika dijabetesa bili pacijenti.

U novom NAVIGATOR studije, glavni je problem prvi put stavio ocijeniti učinkovitost valsartana u prevenciji dijabetesa tipa 2 kod bolesnika u stanju pre-dijabetes, t. E. IGT. Kao sekundarne krajnje točke ocijeniti rizik od kardiovaskularnih komplikacija. Valsartan daje u dozi od 160 mg / dan. Trajanje praćenja bio je 6 godina. Rezultati se očekuju do 2008. godine

U ONTARGET i transcendirati suđenja osnovni lijek je telmisartan (Mikardis). Ovaj lijek je najnovija generacija ARA ima niz temeljnih prednosti nad ostalim članovima ove klase. Telmisartan ima visoku specifičnost i visoku čvrstoću vezanja (afinitet) na AT1 receptor je lipofilni lijek prožima direktno u ciljano tkivo s visokim aktivnost lokalno RAS, praktično je izlučena putem bubrega, što je sigurno u bolesnika sa zatajenjem bubrega i ima 24 -chasovym profil aktivnosti.

Nadalje, u studijama Benson S. S. et al. pronađen je chch`o telmisartan za razliku od drugih sartani ima još imovine za uklanjanje tkiva inzulinsku rezistenciju. Ovo svojstvo je posljedica ne samo na blokadu RAS, ali s dodatnim utjecajem droge na određenom PPAR&y - staničnih receptora, koji imaju ključnu ulogu u razvoju otpornosti na inzulin. Ovi receptori nalaze se uglavnom u jezgrama stanica masnog i mišićnog tkiva. U liječenju dijabetesa tipa 2 primijeniti pripravke - tiazolidindione - su povezani s PPARy receptore u jezgri stanice i mijenjaju transkripciju gena koji reguliraju metabolizam masti i ugljikohidrata.

To povećava transport glukoze i slobodnih masnih kiselina iz krvi u tkivo. Do tiazolidindionom registriran za liječenje T2DM uključuju pioglitazon (Actos) i roziglitazon (Avandia). Benson S. S. et al. Pokazalo se da se telmisartan je kao tiazolidindioni, je agonist RRAK&gama - receptore. Na temelju vezanje na te receptore, on priznaje tiazolidindione samo tri puta, ali superioran svim drugim Sartan u više od 10 puta.

Telmisartan aktivira RPAR & amp; y - receptore

Telmisartan aktivira RPAR&gama - receptori

S obzirom na sposobnost telmisartana eliminiranja otpornost na inzulin, postaje jasno pozitivni učinak na metabolizam lipida, pokazano u ispitivanjima G. Derosa (2004), pri čemu je tretman s telmisartanom su pokazali značajno (20%) smanjenje krvnog razina triglicerida, bez drugih hipolipidemična sredstva.

U tijeku ONTARGET i transcendirati suđenja, gdje je baza formulacija se koristi telmisartan, posebna pozornost će se posvetiti procjeni rizika za razvoj dijabetesa tipa 2. Rezultati su na rasporedu za primanje do 2007. godine.

Dakle, u trenutku primjene blokatora u PAC dobivenih u randomiziranim kliničkim ispitivanjima nude nadu da je imenovanje ove skupine lijekova u bolesnika s povišenim krvnim tlakom rizik od razvoja poremećaja metabolizma će omogućiti pravovremeno sprečavanje ne samo kardiovaskularnih bolesti, ali i nazire prijetnja od dijabetesa u svijetu epidemija ,

Dedov II, Shestakova MV

Dijelite na društvenim mrežama:

Povezan