Onkologiya-

DA Nosov

Rak ruski istraživački centar. NN RAMS, Moskva

izvor RosOncoWeb.Ru

Trenutno, veliki broj od temeljne istraživačke sfokusirovanona pronalaženje novih održivih pristupa protu-tumorskim terapii.Ponimanie molekularnih mehanizama odgovornih za mitogcnc aktivnosttransformirovannyh stanica otvara nove puteve opuholevogorosta kontrolu. Jedan od objekata aktivno studirao u posljednjih nekoliko godina kachestvenovoy cilj antitumorna je epidermalnogofaktora receptora rasta (EGFR).

EGFR - transmembranski glikoprotein molekulske mase 170 kD, koji ima aktivnost tirozin kinaze. EGFR (ili HER1) otnositsyak porodica receptora epidermalnog faktora rasta, koji takzhepredstavleno na druge vrste: erbB2 / HER2-neutralnost ErbB3 / HER3 / HER4 ierbB4.

EGF-R je izražen na površini i normalnih i transformirovannyhepitelialnyh stanica i sudjeluje u regulaciji stanične diferencijacije Rostand. Kao i sve tirozin-kinaze receptora, EGFR sostoitiz tri sekcije: izvanstaničnu domenu koja veže ligand, transmembrannyygidrofobny stranice i unutarstaničnom domenom tirozin kinaze (slika 1).

Sl. 1. Shematski struktura EGF-R.

U ulozi liganada djeluju izlučuje normalnim i / ili rasta opuholevymikletkami faktori EGF i TGF-a, su autokrini i / iliparakrinnym od regulirati rast epidermalnogofaktora aktivnost receptora. Aktiviranje EGF-R odnogoiz nastaje nakon vezanja liganda specifičnih za vanstaničnu domenu, posledovatelnyhkonformatsionnyh promjene kao dimerizaciju receptora i tirozinskih ostataka intracelularni reaktsiifosforilirovaniya domena.Na stupnju interakcije s faktora rasta postoji samo vozmozhnostne EGFR homodimerizacije, tj formiranje dva identichnyhretseptorov EGFR liganda povezanog s zajednički, ali se može pojaviti heterodimerizaciju s drugim članovima obitelji erbB EGFR, posebice receptora HER2 / neu i erB3. Obrazovanje geterodimeraprivodit do značajnog poboljšanja unutarstaničnih signalnih impulsov.V rezultat svih tih interakcija aktiviranih tirozinkinazacherez posebne proteine ​​koji uzrokuju kaskada vnutrikletochnyhprotsessov prijenos impulsa u jezgru stanice, a time i initsiiruetkletochnuyu proliferacije i mnogih drugih bioloških učinaka otvetstvennyhza progresije tumora: adhezije i invazije transformirovannyhkletok, uključivanje anti-apoptotskih mehanizma (1). Štoviše, TGF-a, a mogu izazvati EGF tumorskih procesa angiogenezaza račun prekomjerna ekspresija vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF) (1,2).

Tako možemo razlikovati sljedeće mehanizme aktivatsiiEGFR-ovisne signalne putove u stanicama raka: 1) giperekspressiyaEGFR, 2), da se višak proizvodnje faktora rasta (TGF-a, EGF), 3), EGFR mutacije, a time i njegov poboljšani aktivnostpri odsutnost faktora rast, 4) heterodimerizacija receptor.

Kada je broj epitelnih tumora (raka pluća, jajnika, debelog crijeva, prostate, karcinoma skvamoznih stanica grla golovyi) detektira povećane ekspresije EGFR i / ili njegovih liganda odnogoiz (EGF- TGF-a), koji može uzrokovati povyshennoyproliferativnoy aktivnost transformiranih stanica (3 4). GiperekspressiyaEGFR tumorske stanice, obično povezani s pozdnimistadiyami i metastatičkog fenotipa bolesti i, odnosno, korelira s lošom prognozom (5).

Tablica 1.
Ekspresija EGFR raznih vrsta tumora.

tip tumora	EGFR izraz frekvencija
rak ne-malih stanica pluća	40% -80%
Rak debelog crijeva	25% -77%
raka želuca	33%
rak jajnika	35% do 70%
raka dojke	15% -30%
rak prostate	40%

Kao rezultat toga, izbor EGFR kao cilj antitumorski vyglyaditvpolne razumno i logično. Osim toga, rezultati ukazuju na mogućnost eksperimentalnyhissledovany pojačanje tsitotoksicheskogodeystviya drugim antineoplasticima: derivati ​​platine, doksorubicin, gemcitabin i taksana u kombiniranoj nedavno singibitorami EGFR (6,7,8). Zanimljivo je promatrati u ovim sluchayahprotivoopuholevy sinergiji zahtijeva visoku razinu ekspressiyaEGFR. U stvari, mehanizmi djelovanja inhibitora citotoksičnih preparatovi EGF-R bitno razlikuju, a ideja njihovih sovmestnogoispolzovaniya izuzetno atraktivna. S jedne strane, kako bi se postigla maksimalna tsitotoksicheskiyeffekt cytoreduction, tj umensheniyaobema tumorske mase, s druge strane - dodatni učinak tsitostaticheskoeantiproliferativnoe sohraneniedostignutogo osigurava produženo ili stabilizirajući učinak. Također se čini chtoeffektivnost EGF inhibitor terapija treba vrednovati u smislu bolsheystepeni daljinski od neposrednog rezultatovlecheniya.

Postoji nekoliko mogućnosti za blokiranje provodi cherezEGFR biološki učinak:

1) Uporaba monoklonska protutijela ili veznog ekstratsellyulyarnyyuchastok receptora tvore neaktivnog kompleksa s EGF i TGF-a-2) primjenu rekombinantnog peptida liganda EGF i / ili TGF-a, konjugirano s prodire u stanicu tsitotoksinami- 3) pomoću inhibitora malih molekula koji može vozdeystvovatna intracelularna domena EGFR i prekinuti proces tirozinkinaznogofosforilirovaniya (ZD 1839- OSI-774).
Tijekom proteklih 15 godina, a sve od ovih pristupa intenzivno razrabatyvayutsyav eksperiment kako bi se pronašli novi potencijalni protivoopuholevyhagentov i njihovo unošenje u kliničkoj praksi. etogopoiska Rezultat je sinteza lijekova, kao što su cetuximab (C225), Iressa (ZD1839) i OSI-774, koji je aktivno je ispitano u fazi II i III kliničkih studija.

Cetuximab (C225) kimerno rekombinanti monoklonalnoeantitelo ima visoku specifičnost za ekstracelularne domenuEGFR i, prema tome, sposobni natjecati s estestvennymiligandami (EGF- TGF-a) za vezanje na receptor. Lijek se sintetizirati na temelju mišjim monoklonskim antitijelima M225 koji je spojen dlyasnizheniya imunogeničnosti fragmentom humanog IgG1.

Rezultati kliničkih studija provedenih u okviru Faze I predstavljen 2000. godine na Asco, izgleda obećavajuće (tablica 2). Dizajn ovog istraživanja bio je usmjeren na proučavanje perenosimostipreparata, farmakokinetičkih parametara i traži optimalnoydozy cetuksimab. Jedan od kriterija je nalichiegiperekspressii EGFR tkivo tumora, određen immunogistohimicheskimmetodom u parafinske blokove.

Jose Baselga studijama mogućnost korištenja C225 u monoterapiji i u kombinaciji s cisplatinom u 52 bolesnika s zaregistrirovannymprogressirovaniem bolesti nakon prve linije kemoterapije (9) .U toga 30 pacijenata primali su samo s C225 eskalatsieydozy od 50 mg / m2 do 400 mg / m2 1 puta tjedno za 22 bolesnika i 12nedel - C225 kombinaciji s cisplatinom u dozi od 60 mg / m2. Iako nije postignut maksimalno podnošljiva doza, dinamika vrijeme lijeka u serumu ukazuje da optimalna doza utovar C225 varira od 200 mg / m2 do400 mg / m2. Cisplatin ne utječe na farmakokinetiku lijeka. Y2 pacijenata s neoplastičnim lezijama glave i vrata su primili dozu od S225v 200 mg / m2 i 400 mg / m2 u kombinaciji s cisplatinom. zaregistrirovanychastichnye remisiji Toksičnost terapije bio je zanemariv ive uglavnom manifestira kao groznica, umor, povećanje urovnyatransaminaz i kožnih reakcija (jegulja poput osipa). Za isklyucheniemkozhnoy, druge vrste toksičnosti ne ovise o jednom i / ili summarnoydozy C225. Sve u jednog bolesnika tijekom liječenja otkrila povyshenietitra anti-C225 protutijela.

Tablica 2.
Rezultati analize faze I kliničkih istraživanja cetuximab.

autor	Broj B-vladinih	Vrsta tumora	režim liječenja	rezultati
Baselga et al. (9)	52	rak pluća, glave i vrata, jajnika, bubrega, i drugi.	C225 5-400 mg / m2, 1 put tjedno. + Cisplatin	Minimalna toksičnost, parcijalni remisije
Rubin i sur. (10)	8	rak pluća, gust debelog crijeva, glave i vrata	C225 100-500 mg / m2, 1 put tjedno. + Cisplatin + SRT11	7 objektivni učinci
Mendelsohn i sur. (11)	11	povraćaj rak glave i vrata Nakon x / t tsispla; lim	C225 + cisplatin	1 i 3 dovršiti djelomičnu remisiju

Rubin i sur. (10) na maloj skupini pacijenata (8 osoba). Ranije uzhepoluchavshih antitumorski lijek i / ili terapije zračenjem, također pokazuje dobru podnošljivost i potencijalne effektivnostkombinatsii C225 + C225 + cisplatina i irinotekan.

Poticanje zastupljene ove godine rezultate dva drugihissledovany unutar faze II. U prvoj kombinaciji proučavali S225i gemcitabina u prethodno neliječenih bolesnika s rakom pankreasa (12). Cetuksimab se početno daju u dozi od 400 mg zasićenja / m2 nakon čega slijedi održavanje doze od 250 mg / m2 svaka 1 nedelyuv kombinaciji s tjednom infuzijom gemcitabin 1000 mg / m2 vtechenie 7 tjedna. Od 41 pacijenata u 5 (12%) zabilježeno je čak chastichnyyeffekt i 16 (39%) - minimalna odgovor ili stabiliziranje bolezni.Vremya do progresije je 16 tjedana.

U drugom većim istraživanju pokazuju da je jednostavan sklop dobavlenieS225 liječenje bolesnika s kolorektalnim tumora raka snyatrefrakternost pomaže irinotekan, tj egotsitotoksicheskoe modificirati djelovanje (13). Osim toga, način davanja irinotekanav slučaju otpornosti i isti autori ostavi ogranichivalislish nosa C225 u zasićenjem dozu od 400 mg / m2 s, poslije čega slijedi tjedno održavanje doze od 200 mg / m2.V rezultat 121 pacijenata uključenih u ovu studiju u 21 (17%) registriranih djelomična remisija trajanje ot1,5 7 mjeseci i 37 (31%) - ili minimalan učinak stabilizatsiyaprotsessa.

Treba napomenuti da je u onkološkom praksi već nakoplennekotory kliničko iskustvo s monoklonskim antitel.Tak, u relativno kratkom vremenskom trastuzumab (Herceptin), ingibitorErb2 receptora osnovana u liječenju raka dojke disseminirovannyhform s povišenim razinama HER2 / neu izražavanja i rituksimaba (anti CD20 protutijela) - za zlokachestvennyhV-staničnim limfomima tretmana. No, ništa manje zanimljiva s gledišta prakticheskogoispolzovaniya proizvodnju lijekova iz skupine nisko molekularni ingibitorovtirozinkinaznoy aktivnosti EGFR - ZD1839 (Ircsa) i OSI-774. Preimuschestvopreparatov je da je njihova aktivnost ne utječe urovensekretsii EGF i / ili TGF-a, jer ne natječu s poslednimiza vezanja na ekstracelularne domene receptora, i provodi svoedeystvie već unutar stanice blokiranje fosforilacije retseptornoytirozinkinazy. Osim toga, zbog svoje niske molekulyarnoymasse droge imaju dobru sposobnost prodiranja sposobnost i Chthon najmanji, jednostavan za korištenje, kao i imenovanih Peroš.

ZD1839 (Iressa). Lijek je sintetizirana u laboratoriju kompaniiAstra Zeneca. Tijekom jednog od prvog kliničke faze issledovaniyI doze način eskalacije monoterapije ZD1839 50 do 700 mg / dan uz minimalnu toksičnost ubeditelnuyuprotivoopuholevuyu pokazao djelotvornost kod pacijenata uglavnom nemelkokletochnymrakom pluća, prethodno obrađena sa standardnim himioterapevticheskihpodhodov (14). Djelomična remisija (2-9 + mjeseci). Zabilježeno je u 4 (25%) od 16 pacijenata i čak u 2 (12%) slučajeva uočeno stabilizaciju (+ 5-5 mjeseci).. Toksičnost koja ograničava dozu je pogled diareya3 tehnike. Fiksni 3% pomoću maksimalnoydozy 700 mg / dan.

Ovi rezultati potvrđuju Basclga et al. (15) kotoryesoobschili o učinkovitosti i dobre podnošljivosti Iressa lechenii127 bolesnika s različitim vrstama tumora. Maksimalni perenosimayadoza nije postignut. Od toksičnih manifestacije 1-2 žlice. veduscheemesto zauzeta kožne reakcije (58%), proljev (44%), mučnina (25%) i povraćanje (22%). Samo 4 bolesnika su prerano isključeni iz studije o odnosu koji se razvio toksičnost 3-4 žlice. 1 pacijenta otmechalaskozhnaya osip i 3 - proljev, koji je nosio reverzibilni harakter.Nesmotrya da je cilj odgovor postignut je u 2 bolesnika stroži (rak ne-malih stanica pluća i rak predstatelnoyzhelezy), minimalna frekvencija efekti (3 bolesnika) i stabilizatsiyzabolevaniya traju više od 3 mjeseca. (29 bolesnika) priblizhalask 41%. Minimalna doza pri kojoj je registrirovalisremissii 150 mg / dan. U ovoj fazi, 6 orientiruyasna rezultati kliničkih ispitivanja faze I, u kojoj obscheyslozhnosti uključena u više od 300 pacijenata, može se zaključiti da je biološki učinkovita doza je značajno niža maksimalnoyperenosimoy i doze u rasponu od 250 mg do 500 mg.

Uspješan završetak kliničkim ispitivanjima I / II faza pozvoliloinitsiirovat slučajnog placebom kontrolirana mnogotsentrovyeissledovaniya u fazi III proučavanje uloge ZD1839 u kombinaciji naiboleeaktivnyh kemoterapijsko (gemcitabin / cisplatin, paklitaksel / karboplatina) za pacijente karcinomom ne-malih stanica legkogo.V narednom komparativna analiza preživljavanja pacijenata budetyavlyatsya glavni faktor koji određuje učinkovitost lijeka pristupa.

Također ćemo razmotriti mogućnost kombinirati primeneniyagertseptina Iressa i kod bolesnika s rakom dojke na odnovremennoyekspressii tumora EGFR i HER-2 / neu, koja može vstrechatsyav 10-36% slučajeva (5). Za ovaj pristup ima predposylki.Vo Prvo, pretklinička ispitivanja pokazuju da EGF-inducirane trastuzumabne uklanja epidermalnogofaktora receptorsku rasta (16), a drugo, kombinacija dvaju lijekova soprovozhdaetsyabolee izrazita inhibicija opuholevyhkletok proliferativnu aktivnost in vitro (17).

OSI-774 - još jedan mali molekula inhibitor EGF-R s potentsialnoshirokimi moguću primjenu u kliničkoj praksi. Preparatdokazal svoje djelovanje kod pacijenata s karcinomom skvamoznih stanica glave / sheii karcinoma pluća malih stanica u Fazi II kliničkih ispitivanja pokazali su da issledovaniy.Predklinicheskie korištenje OSI-774 u ezhednevnoydoze 150 mg / dan za primjenu nudi dovoljnu koncentraciju u serumu protivoopuholevogoeffekta lijeka.

N. Senser et al. podaci rezultat 114 pacijenata poluchavshihlechenie OSI-774 u svezi s recidivom glave / sheiposle pločastih indukcija karcinoma kemoterapijom prvoj liniji (18). Kao i kod ispolzovaniiZD1839 najčešće susreću otrovnih komplikacija, nosio reverzibilni, bile su osip, proljev, mučnina, povraćanje i slabost. Smanjenje doze potrebne u 21% slučajeva. Na ovom stupnju učinkovitosti liječenja procjenjuje 78 patsientov.Chastichnaya registriran remisija 13%, stabilizaciju u 29% pacijenata. U kratkom vremenu autori će narezultaty podatke o učinku liječenja početne razine ekspresije EGFR opuholevoytkanyu.

U drugom radu, dobri rezultati postignuti su bolnyhs IIIB-IV NSCLC faze s progressirovaniemi / ili recidiva bolesti nakon kemoterapije sa derivatima vklyucheniemplatinovyh (19). U skupini od 56 bolesnika poluchavshihmonoterapiyu OSI-774, 6 (11%) pacijenata fiksne chastichnayaremissiya i 19 (34%) - stabilnu bolest. Štoviše effektynablyudalis bez obzira na stupanj EGFR izražavanja opuholyui zabilježen i kod niskih vrijednosti ovog parametra.

Rezimirajući sve navedeno, možemo reći da je novi tretman maligne neoplazme perspektivylekarstvennogo otvoreni razvoj postepennos temeljnog znanosti. Regulirovanieaktivnosti EGF-R - to je samo jedan od mnogih fundamentalno novyhmehanizmov kontrola protiv tumora koji uspješno probivayutsebe put u kliničkoj praksi.

reference:

1. Woodburn JR. Receptor za epidermalni faktor rasta i itsinhibition u liječenju raka. Pharmacol Ther, 1999- 82: 241-250

2. de Jong JS, van Diest PJ i sur. Ekspresija faktora rasta, faktora rasta, za inhibiciju i njihovih receptora u invazivni rak dojke: korelacija s proliferacijom i angiogeneze. JourPatholog, 1998- 184: 53-57.

3. Mostovi AJ. Razlozi i strategija koristi za razvoj seriesof vrlo jak, ireverzibilni, inhibitore čimbenika rasta epidermalnog receptora obitelji tirozin kinaza. Curr Med Chem, 1999-6: 825-843.

4. Todderud G, Carpenter G. epidermalni faktor rasta podataka: receptorand njegova funkcija. Faktori bio 1989- 2: 11-15.

5. Salomon DS, Brandt R et al. Epidermalni čimbenik rasta relatedpeptides i njihovi receptori u ljudskim malignih bolesti. Crit Rev OncolHematol, 1995.-19: 183-232.

6. Sirotnak FM i sur. Mogućnost citotoksičnih sredstava againsthuman tumora u miševa ZD1839, inhibitor EGFR tirozin kinazom, ne zahtijeva visoku razinu ekspresije EGF-R. ProcAm Ass Cancer Res 41: 2000.

7. Ciardiello F, et al. Antitumorski učinak i pojačavanje ofcytotoxic lijekovi aktivnost u stanicama humanog karcinoma po ZD1839, inhibitor tirozin kinaze receptora faktora epidermalgrowth selektivni. ClinCancer Res 6: 2053-2063, 2000.

8. Baselga, J. antitumorsko djelovanje na doksorubicin combinationwith anti-epidermalnog receptora faktora rasta monoklonskih antibodies.J Nation Cancer Instituta 85: 1327-1333, 1993.

9. J.Baselga et al. Faza 1 studije anti-EGFR samog i u kombinaciji s cisplatinom kimerno antibodyC225. Jour Clin Oncol18, 4: 904-914, 2000.

10. Rubin MS. I sur, Monoclonal Antitijelo IMC-225, receptor faktora antiepidermalgrowth (EGFR), kod pacijenata s EGFR positivetumors vatrostalnih ili u relapsa iz prethodnog terapeutskog regimens.Proc Am Soc Clin Oncol, 19, 2000. do:. 1860 (KB).

11. Mendelsohn, J., et al. Faza 1 Proučavanje chimerized receptora faktora protiv epidermalgrowth (EGFr), monoklonsko protutijelo C225, u combinationwith cisplatinom u bolesnika s karcinomom glave i rekurentne vrat squamouscell. Proc Am Soc Clin Oncol, 1999- 18: 389a (abstract1502).

12. Abbruzzese J.L., et al. Faza 2 proučavanje anti-epidermalnog čimbenika rasta (EGFR), receptor protutijela (IMC-C225), u kombinaciji withgemcitabine u bolesnika s uznapredovalim karcinomom pankreasa. Soc ProcAm Clin Oncol, 2001 20: 518 (sažetak).

13. Saltz L, Rubin M., et al. Cetuksimab (IMC-C225) plus irinotekana (CPT-11) u aktivni CPT-11 raka debelog crijeva vatrostalnog thatexpresses EGFR. Proc Am Soc Clin Oncol, 2001 20: 7 (KB).

14. D trajekta, L Hammond, M et al. Isprekidan oralno ZD1839 (Iressa), A epidermalnog rasta inhibitor receptora faktora Novi tirozin kinaze (EGFR-TKI), pokazuje dokaz dobre podnošljivosti i aktivnosti: Konačni rezultati iz faze 1 studije. Proc Am Soc Clin Oncol, 2001-20: 5E (KB).

15. J.Baselga R Herbst et al. Kontinuirana primjena ZD1839 (Iressa), novi oralni inhibitor rasta epiderma tirozin kinazom receptora faktora (EGFR-TKI), u bolesnika s pet odabranih tumourtypes: dokaz aktivnosti i dobre podnošljivosti. Zbornik Am SocClin Oncol, 2001 20: 686 (sažetak).

16. J.Anido, J.Albanell et al. Inhibicija ZD1839 (Iressa) za epidermalni faktor rasta i heregulin inducirani signal pathwaysin ljudskih stanica raka dojke. , Zbornik Am Soc Clin Oncol, 2001-20: 1712 (sažetak).

17. N.Normanno, M.Campiglio et al. Zadruga inhibitorni effectof ZD1839 (Iressa), u kombinaciji s trastuzumab na rast humanog rak dojke stanica. Zbornik Am Ass Can Res 2001: 4156.

18. N.N.Senzer, D.Soulieres et al. Procjena faza 2 OSI-774, jaki antagonist oralno EGFR-TK u bolesnika s karcinomom advancedsquamous stanica glave i vrata. Proc Am Soc ClinOncol, 2001. 20: 6 (KB).

19. R.Perez-Soler, A.Chachoua et al. Faza 2. ispitivanje EGFR-TKinhibitor OSI-774, nakon kemoterapije platine sa sjedištem u patientswith napredovala, EGFR eksprimiraju, raka nemalih stanica pluća. Soc ProcAm Clin Oncol, 2001 20: 1235 (KB).