Onkologiya-

KP Hanson

Onkologija institut. prof. NN Petrov, Ministarstvo zdravstva, u St.-Petersburg

izvor RosOncoWeb.Ru

Onkogena erbB2 (HER2 / neu) nalazi se na drugom mjestu nakon supressornogogena p53 broja publikacija posvećenih pojedinačnom geneticheskomuelementu. Takvo stanje je razumljivo, jer ErbB2 gen yavlyaetsyaidealnym primjer pokazuje uspjeh Molecular onkologiju u razumijevanju temeljne mehanizme karcinoma i vrazrabotke osnovi novih dijagnostičkih metoda i konačno onkologicheskihzabolevany pronalaženje patogenu podhodovk terapiji tumora. Bitno je da prakticheskoeprimenenie poznavanje erbB2 onkogene brige onkologicheskogozabolevaniya najčešćih kod žena - rak dojke (BC) (Imyanitov Knyazev, 1991. do Yu, Hung, 2000).

Gen erbB2 (HER2 / neu) je stanični homolog v-erbB onkogenavirusa eritroblastomy ptica. Njegova veličina je 4,5 kb mRNA-kodirane informacije u njemu za sintezu proteina p185 (1225 aminokiseline) .Ovaj protein je 44% homologije na receptor epidermalnogofaktora rasta (EGF) (Coussens i sur., 1985). Široko izvestnostgen erbB2 stečena nakon objavljivanja, koji je instaliran u samo činjenicu njegovog aktiviranja u tumorima dojke, Noi navoda korist organizaciji erbB2 amplifikacije splohim prognozom (Slamon et al., 1987). Blagodaryadannoy i niz drugih publikacija, klinička istraživanja aspektovaktivatsii erbB2 uključujući i mnoge znanstvene skupine, s tisućama pacijenata prošla etomtestirovaniyu (Piccart i sur., 2000) .U naš laboratorij je u stanju pokazati osnovnyezakonomernosti aktivira erbB2 gen u ljudskim tumorima, kotoryi dodatno potvrdio kada je skupna analiza mezhlaboratornyhdannyh (Imyanitov princ, 1991 Imyanitov et al., 1992.-Imyanitovet al., 1992, 1993- Knyazev et al., 1992).

Trenutno, glavni fokus istraživača sosredotochenona kliničku uporabu monoklonskih protutijela (Mab) na genuERBB2 (Herceptin) i potragu za obećava nova sredstva vozdeystviyana njegove patološke aktivacije uglavnom raka dojke (Basclga, 2001 Yu, Hung, 2000).

Molekularni mehanizmi aktivacije erbB2 gen

ErbB2 je član porodice receptora tirozin kinaze koja se sastoji od četiri erbB funkcionalno međusobno povezanih retseptornyhmolekul, koji igraju važnu ulogu u staničnu proliferaciju, diferencijaciju i apoptozu. Ova obitelj uključuje rast epidermalnyyfaktor (EGF ili ERBB1), erbB-2, 3 i erbB-erbB-4. Pod deystviemligandov erbB2 čini heterodimera s druge receptore dannogosemeystva koja očito ima moćan pojačivači effektomna rad relevantne signalne putove (Harari, Yarden, 2000).

Utjecaj erbB2 može dramatično povećati kada gena.Superekspressiya erbB2 pojačanom ekspresijom povećava stanica tumorske u kulturevsledstvie spontanih fosforilacije heterodimera obrazuemyhretseptorami i uključivanje relevantnih signalnih putova kao što je MAPK i PI3K (Harari, Yarden, 2000). Inače, signali iz receptora brzo dezaktivirani zbog kompleksa dissotsiatsiiligand-receptora i degradacije u liposomima. Odnakoeti obrambeni mehanizmi ne uspiju pod superekspressiiERBB2 (Klapper i sur., 2000). Posebno mjesto u inicijaciji i signalovprinadlezhit ErbB3, kao Ovaj kinaze-pokvaren aktivnostiretseptor široko zastupljeni na većini epitelnih stanica, a ko-ekspresija s erbB2 ima visoko transformiruyuschimpotentsialom.

Utvrđeno je da onkoprotein erbB-2 izraženo u 20-30% tumora dojke, te u slučaju intraduktalni (neinvazivne) oblika raka dojke, ova vrijednost doseže 90% (Slamon et al., 1987- Knyazevet al., 1992.-Imyanitov et al., 1993). Utvrđeno je da je ligand-zavisimoyaktivatsii ErbB2 važna uloga pripada i drugim članovima semeystvaetih receptora. Pokazalo se da erbB-1 se nalazi u stanju obratnoykorrelyatsii s razinom estrogenski receptor (ER) i assotsiirovans nepovoljan tijek karcinoma dojke (Harari, Yarden, 1999). U otnosheniisuperekspressii erbB-3 i erbB-4, dobiveni su oprečni rezultati, iako određeni sklonost označena korrelyatsiis pozitivnih tumora i ER veličine statusa (Srinivasan et al., 2000).

Jedan važan aspekt djelovanja stanica erbB2 receptora je ihsposobnost dati neovisnost od faktorovrosta imovine. Na kraju, treba naglasiti odnos između superekspressieyERBB2 i razine ciklin D tipa kaveza. Aberantna superekspressiyatsiklinov D-tipa (D1, D2 i D3) aktivira CDK4 i CDK6, vklyuchaetkletochny ciklus i potiče tumorogene transformaciju stanica (Harari, Yarden, 2000).

Prognostički značaj aktivaciju erbB-2 onkoproteina

Unatoč postojanju kontradikcije u prve frekvencije rezultatahopredeleniya erbB2 pojačanja, do sada etisvedeniya prilično glumiti lik (Piccart i sur., 2000). Kao što je gore spomenuto, aktivacija onkogena ErbB2 nablyudaetsyaprimerno u 20-30% karcinoma dojke. Teže je slučaj s procjenom razine erbB2 gena ekspressiiprodukta - p185 proteina. Prvo, ogromne chislosootvetstvuyuschih studija provedena imunohistokemijom, koja je polu-kvantitativne prirode. Zachastuyupredstavlyaetsya prilično teško razlikovati genskom patologicheskoyaktivatsiey (oštar porast u svom izrazu) i "fiziološki"ErbB2 proteina iznosi. Drugo, najviše arhivski immunogistohimicheskihrabot provedena na patološkoj srezah- iako, teoretski, takav materijal predstavlja idealan cilj dlyaretrospektivnyh studije, upotreba parafinskog blokovsopryazheno dodatne tehničke poteškoće kao kakdegradatsiya ciljni antigen zbog neadekvatne konservatsiiobraztsov, različite osjetljivosti različitih antitijela, itd Treće, rani radovi ne moraju uvijek razlikovati između membrane i tsitoplazmaticheskimokrashivaniem ERBB2- očito kliničko značenje predstavlyaettolko receptora protein obliku (van de Vijver, 2001). Općenito, pažljivo provedene studije pokazuju visoku urovenkonkordantnosti između genom erbB2 amplifikacije i oštrog uvelicheniemkolichestva membrane p185 produkta.

Velika većina istraživača se slaže da aktivatsiyaonkogena erbB2 je povezana s lošom prognozom. Često, uloga štetu čini da erbB2 posredovane, pa kakamplifikatsiya i prekomjernom ekspresijom ovog gena je povezana s "klasična"prognostički parametri, kao što je bolest krajem faza, metastaza u limfnim čvorovima differentsirovkiopuholi niskoj razini, visokim mitotskim indeksom, aneuploidnim, otsutstvieestrogenovyh receptora itd Međutim, mnogi ukazyvayuttakzhe rade samostalno, neovisno o drugim čimbenicima prognosticheskoeznachenie aktivira erbB2. Bitno da je takva zakonomernostispravedlivy i ruski bolesnici: osobito, naša sobstvennyeraboty pokazala jaku korelaciju između pojačanje erbB2 recidiva karamela raka dojke (Imyanitov et al, 1992.-Imyanitov i sur, 1993.).

Treba naglasiti da, iako je sama činjenica prognostički znachimostigena erbB2 i drugih molekularnih markera za nastoyaschemumomentu bez sumnje pri odabiru strategija liječenja reshayuscheeznachenie je dao nakon svih tradicionalnih markera prognozu. Tako bolest, informacije o statusu erbB2 mogu biti uključeni samo u zatrudnitelnyhsluchayah i smatrati dodatkom. Konkretno, studija privukla bolshoevnimanie posvećena značaju ERBB2pri rano (pogotovo ne metastatskih) oblika karcinoma dojke. Otkrili su da su podaci o aktiviranju erbB2 gen može ukazivati ​​neobhodimostiintensifitsirovat postoperativni promatranje, a možda modifitsirovatskhemu tretman. Još je zanimljivije je pitanje erbB2 amplifikatsiigena neinvazivan oblik raka dojke. Otkriva da aktivatsiyaERBB2 korelira s nepovoljnim karakteristikama raka dojke in situ, posebno u comedo tipa i niskom differentsirovki.Odnako, ostaje nejasno da li postoji povezanost mezhduamplifikatsiey erbB2 i rizik od degeneracije karcinoma in situ karcinoma dojke vinvazivnuyu obliku, tj da li ili ne uzeti u obzir stanje erbB2 privybore volumena kirurgije.

Drugi važan aspekt problema - prognozirovanieeffektivnosti tumorska terapija temelji se na procjeni erbB2 statusa.Dannoy temu predmet brojnih studija, rezultatykotoryh daleko od jednostavne. Ipak, glavni je zaključak svoditsyak da je s visokim tumora dojke erbB2 retseptoraokazyvayutsya više otporan na sve vrste protivoopuholevyhvozdeystvy (kemoterapijom i radioterapijom gomono-) (Mass, 2000).

Tehnike za određivanje erbB2

Razvio se jedan broj nastavnih tehnika procijeniti erbB2 statusaopuholey, među kojima su tehnike prikladne samo dlyaissledovatelskih ciljevi, kao i one koji su bili korišteni svakodnevnoj kliničkoj praksi (van de Vijver, 2001). U kachestvemolekulyarnyh ciljeva u različitim slučajevima DNA, RNA, proteini iliretseptornye. Može se smatrati općenito prihvaćeno da je većina primjenjiva u situgibridizatsiya fluorescentnim (FISH) za otsenkiamplifikatsii erbB2 gen. Međutim, nisu svi praktični laboratoriiispolzuyut riba, uglavnom zbog svoje složenosti i dlitelnostivypolneniya. Sauzern- i Northern blot i razne izvedbe polimeraznoytsepnoy reakcije, koji služe za ciljanje i DNA RNA primenyayutpreimuschestvenno za istraživačke svrhe (Dowsett et al., 2000).

U praksi sada dominantna prinadlezhitimmunogistohimicheskomu (IHH) definiranje erbB2. To metodikadostatochno specifičan, brzo i lako izvedivo, a dostupan je za većinu laboratorija. Budući da je osjetljivost IHC zavisitot mA koristi, preporučuje se za rad sa standardnim naboramiantitel, posebno tvrtke HercepTestTM "DAKO" (Espinoza, Anguiano, 1999). Moguće je, međutim, da automatizacija FISHi aproksimacija PCR postupke na praktičnim problemima može izmenitsituatsiyu, a ove tehnike će zamijeniti manje specifičan IHC.

ErbB2 - cilj terapije protiv raka

ErbB2 receptor je postala u posljednjih nekoliko godina, glavni molekularni cilj, koji ima za cilj potragu za novim suvremenim metodama liječenja razne načine RMZh.Izvesten određeni potiskivanje aktivnost erbB2 prvo mjesto među njima svakako pripada ICA ekstrakletochnomudomenu receptor proteina (Yu, Hung, 2000). Početku byloustanovleno da mišjih mAb 4D5 Sposobnost za inhibiciju rasta kletokRMZh s povećanom ekspresijom erbB2. Međutim myshinyhMKA imunogeničnost ograničena njihovu kliničku uporabu (Basclga, 2001). Poetomumyshinye mAb 4D5 je podvrgnut postupku tzv humanizacija, odnosno soediniliih domena, koja određuju komplementarnost u receptor erbB2 SG1 humani imunoglobulin. Dobivena mAb pojavio vysokoeffektivnymsredstvom supresiju rasta tumorskih stanica i stečena shirokuyuizvestnost naziva lijeka Herceptin (trastuzumab). Oniproshli detaljni pre-klinički i klinička ispitivanja i u liječenju metastatskog uspeshnoispolzuyutsya erbB2 pozitivnih karcinoma dojke (Baselga, 2001). Herceptin ima izraženu uvjetima protivoopuholevoyaktivnostyu u monoterapiji i u kombinaciji s (izvestnymihimiopreparatami taksani, antraciklina antibiotika iproizvodnymi platine).

Mnogo manje je poznato do sada su drugi pristupi za modifikatsiiekspressii erbB2. Tako je, primjerice, pokazalo se vozmozhnostinaktivatsii erbB2 gen na razini transkripcije putem adenovirusnogobelka E1A. Ovaj protein inhibira rast i eksperimentalno metastazirovanieopuholey karakteriziran prekomjernom ekspresijom erbB2. To pokazaltakzhe svoju učinkovitost u klinička ispitivanja faze I (Yu, Hung, 2000).

Prekomjernom ekspresijom erbB2 neizbježno je u kombinaciji s visokim urovnemaktivnosti odgovarajućim tirozin kinazu. Stoga dannogofermenta inhibitori mogu posjedovati antitumorsko djelovanje koje nashlopolnoe potvrđeno u testovima provedenim. Većina inhibitora podrobnoizuchen tirozinske kinaze ErbB2-emodin suzbijanju fosforiliruyuschuyuaktivnost enzim i rasta tumora (Zhang et al., 1995).

Opisana uspješne pokušaje suzbijanje erbB2 receptor pomoschyugennyh konstrukti kodiraju anti-unutarstanični ErbB2 odnospiralnyeantitela (Yu, Hung, 2000). Slični učinci takzhegeneticheski inženjeringom anti-ErbB2 mimetički peptid.

Inhibitorni učinak na erbB2 prekomjerna ekspresija receptora retinoične kiseline obladayutproizvodnye, posebno u kombinaciji s himiopreparatami.V nedavno privukli cjepiva pažnje stvaranje proyavlyayuscheyaktivnost protiv tumora ekspresijom erbB2 (Murrayet al., 2000). Pomoću proteina i DNA cjepiva upravlja dostichingibirovaniya erbB2 Prekomjerna ekspresija i suzbijanje rasta dojke spontannyhopuholey u miševa.

Konačno, specifična blokada transkripcije gena erbB2 vozmozhnodostich pomoću antisense oligonukleotid (AO) (Roh et al., 2000). Vezanje SA u komplementarnu mRNA dovodi do degradacije, kao posljedica toga, za sintezu blokiranje receptora erbB2. Pretpostavlja se da je JSC mogu biti učinkoviti inhibitori erbB2.

Dakle, do danas postignuto razumijevanje biologicheskoyroli ErbB2 u normalnom fiziologijom i tumorskih stanica rostestalo ključ za racionalno izbor terapijskih strategija temeljenih na specifičnim učincima na odgovarajući metabolicheskieputi. Terapija tumora pronašao novu kvalitetu s obzirom na vnedreniemtumorspetsificheskih protutijela usmjerenih protiv erbB2. Naryadus su predloženi i mnoge druge nove antitumorskih sredstava, među kojima su inhibitori tirozin kinaze vezanja liganda i transkripcija blokatora. Vedetsyaintensivny potraga za drugim sredstvima utjecaja na raznim zvenyasignalnyh kaskadama povezanih s erbB2. Unatoč sereznyeuspehi za korištenje dostignuća fundamentalne znanosti u klinicheskoypraktike, još uvijek postoje mnogi nejasne točke funktsionirovaniyaERBB2 koji ne dopušta jedan procijeniti njegovu prognostičku vrijednost diagnosticheskoei i odnose s hormonskim signalima.

Nadalje, naše znanje o molekularnoj prirode vzaimodeystviymezhdu faktorima rasta i receptora kao erbB2 nedostatochny.Eto sprječava traženje specifičnih antagonista podataka molekule koji bi mogli imati anti-tumorsku aktivnost. Očito je da su vitalne funkcije stanica, uključujući epitelne, nahoditsyapod kontrolirati ne jedan nego više signalnih sustava. Vyyasnenievzaimodeystvy između proteina erbB2 i G1-proteinskih receptora, receptora za citokine, adhezijske molekule, itd novyegorizonty otvaranje i za osnovne istraživanja i poiskanovyh antineoplastičnog sredstva terapije.

Ostaje nejasno i neki aspekti deystviyaanti-erbB2 mehanizam antitijela, posebno njihovu sposobnost da se poboljšala kardiotoksichnosthimiopreparatov. Možda je tajna će biti riješen, kogdastanet jasno kako ErbB2 receptora utječe na apoptozu. Nesomnennoodno: teže praktični zadaci smo postavili za sebe, više pitanja pojave, generira vzaimoproniknoveniemfundamentalnyh i kliničke studije.

reference:

1. Imyanitov EN Knyazev PG Onkogena aktivacija erbB-2 onkoprotcin prognoztecheniya i rak dojke u ljudi // probleme. Oncol. - 1991.- T. 37? 5 - C. 527-534.

2. Imyanitov EN, Chernitsa OI Ivanova OA itd Amplifikatsiyaonkogena erbB-2 (HER-2 / neu) u tumorima dojke. - prognosticheskiymarker vjerojatnost recidiva // Exper. Oncol. - 1992. - T. 14? 4. - C.25 - 29 godina.

3. Baselga J. Klinička ispitivanja Herceptin (trastuzumab) // Eur Rak. - 2001. - Vol. 37, Suppl 1. - P. S18 - S24.

4. Coussens L., Yang-Feng T. L., Liao Y.-C. et al. Tirozin kinasereceptor s velikim homologije s EGF receptor dionica chromosomallocation s neu onkogena // znanost. - 1985. - Vol. 230. - P.1132 - 1139.

5. Dowsett M., Cooke T., Ellis I. et. dr. Procjena HER2status raka dojke: zašto, kada i kako? // Eur. J. Cancer.- 2000. - Vol. 36. - P. 170-176.

6. F. Espinoza, Anguiano A. HercepTest Test: drugi perspektivni // J. Clin. Oncol. - 1999. - Vol. 17. - P. 2293-2294.

7. Harari D, Y. Yarden Molekularni mehanizmi koji su podloga ErbB2 / HER2action na rak dojke // Oncogene. - 2000. - Vol. 19. - P. 6102- 6114.

8. Imyanitov E.N., Chernitsa O.I., Serova O.M., Knyazev P.G.Rare pojava amplifikacije HER-2 (erbB-2 / neu) oncogenein pacijenata s karcinomom jajnika // Eur. J. Cancer. - 1992. - Vol. 28A.- P. 1300.

9. Imyanitov E.N., Chernitsa O.I., Serova O.M. et al. Amplificationof HER-2 (erbB-2 / neu onkogen) kao najvažnijeg prognosticfactor u skupini bolesnika s karcinomom dojke ruskih // - Neoplasma.- 1993. V. 40. - P. 35 - 39.

10. Klapper L.N., Waterman H., M. Sela, J. Yarden tumorski inhibitoryantibodies na HER-2 / ErbB-2, može djelovati regrutiranjem c-CBL i enhancingubiquitination od HER-2 // Cancer Res. - 2000. - Vol. 60. - P.3384 - 3388.

11. Knyazev P.G., Imyanitov E.N., Chernitsa O.I. et al. Amplificationof erbB-2 (HER-2 / neu) onkogena u različitim neoplazme patientsfrom SSSR // Oncology. - 1992. - Vol. 49. - P. 162-165.

12. Maseni R. Uloga HER-2 ekspresiju u predviđanju responseto terapiju karcinoma dojke // Semin. Oncol. - 2000. - Vol. 27, Suppl 11 - P. 46 - 52.

13. Murray JL, Przepiorka D, Ioannides CG. Klinička ispitivanja ofHER-2 cjepiva / neu specifične // Semin. Oncol. - 2000. - Vol. 27, Suppl 11 - P. 71 - 75.

14. Piccart M. J., Di Leo A., Hamilton A. HER2: a 'predictivefactor` spreman za korištenje u svakodnevnom upravljanju dojke cancerpatients? // Eur. J. Cancer. - 2000. - Vol. 36. - P. 1755-1761.

15. Roh H., Pippin J. A., Zelena D. W. et al. HER2 / neu antisensetargeting humanog karcinoma dojke // Oncogene. - 2000. - Vol.19. - P. 6138 - 6143,

16. Slamon D., Glarn G. M. Wong S.G. et al. Ljudski rak dojke: korelacija relapsa i opstanak sa amplifikacijom theHER-2 / neu onkogena // znanost. - 1987. - Vol. 235. - P. 177 -182.

17. Srinivasan R., Gillett C.E., Barnes D.M., Gillick W.J. Nuclearexpression receptora faktora c-erbB-4 / HER-4 rasta raka invasivebreast // Cancer Res. - 2000. - Vol. 60. - P. 1483-1487.

18. van de Vijver M.J. Procjena potrebi i appropriatemethod za testiranje za humani faktor epidermalnog rasta receptor-2 (HER2) // Eur. J. Cancer. - 2001. - Vol. 37, Suppl 1. - P. S11- S17.

19. Yu D. Hung medicinska služba Prekomjernom ekspresijom erbB2 raka i erbB2 targetingstrategies // Oncogene. - 2000. - Vol. 19. - P. 6115-6121.

20. Zhang L., Chang C. J., Bacus S. S. Hung medicinska služba Potisnut transformationand inducirane diferencijacije HER-2 / neu-hipereksprimira rak dojke stanica emodin // Cancer Res. - 1995. - Vol. 55. - P.3890 - 3896.