Perspektive farmakoterapija reumatskih bolesti

Video: racionalne farmakoterapije u Pediatrics Dio 1

sadržaj

Video: racionalne farmakoterapije u pediatrics dio 1
Video: x konferencija: aktualna problematika za urologiju i ginekologiju, part 2
Video: novikov pv novi izgledi za liječenje nasljednih bolesti
Video: izgledi: evidence-based medicine

Unatoč značajnom napretku u liječenju reumatskih bolesti, droga tretman tih bolesti i dalje biti jedan od najtežih dijelova kliničkoj medicini. To bio snažan poticaj za razvoj novih lijekova s protuupalnim i imunomodulacijskom aktivnošću i više optimalno liječenje ovih bolesti (W. P. Arend, J.M. Dayer, 1995- J.R. Kalden i B. upravitelju, 1995- C. Richardson i P. Emery, 1995).

Najvažnija grupa antireumatski lijekovi su nesumnjivo NSAID univerzalni mehanizam djelovanja od kojih je sinteza COX blokade - funkcionalnim ključnog enzima uključenih u regulaciju sinteze PG (poglavlje 2). Ovaj enzim se sastoji od tri nezavisna podjedinica domenu koja sliči na faktor rasta epiderma, vezan na membranu i dijela tijela enzimske domene.

Od posebnog interesa je otkriće nekoliko izoformi COX, koji igraju različite uloge u regulaciji sinteze PG. COX-1 je strukturni enzim sudjeluje u sintezi PG uređuje normalne fiziološke procese, a ekspresija COX-2, amplifikacijom utjecajem pro-upalnih stimulativnih poticaja, određuje sintezu PG, pokretanje razvoj upalnih reakcija.

Nedavne studije su pokazale da trenutno dostupni NSAR u velikoj mjeri inhibira COX-1 aktivnost od COX-2, koji pomaže objasniti prirodu glavnih nuspojave tih lijekova (ulcerozni gastrointestinalnog oštećenja, oštećenja bubrega, i drugi.). Sve to zajedno stvorilo teorijsku podlogu za razvoj nove klase farmakološki aktivnih tvari koje imaju sposobnost da selektivno inhibiraju COX-2, koji su pokazali svoju učinkovitost u raznim modelima upale i niske ulcerogeno aktivnosti.

Zanimljivo, za razliku od niza NSAID koji su derivati karboksilne kiseline, posebno selektivni COX-2 u molekuli sadrže sulfonamidnu skupinu. Jedan od tih lijekova meloksikama (Boehringer Ingelheim, Austrija) već završi fazu III kliničkih ispitivanja te se je pokazao kao vrlo učinkovit i niske toksične protuupalnim lijekom.

Konačno, rezultati farmakološke aktivnosti acetaminofen, koji ima izraženu analgetički i antipiretički, ali minimalno protuupalnu aktivnost, što ukazuje na postojanje drugog izoforme ciklooksigenaze, COX-3, koji regulira sintezu PG u mozgu. Razvoj selektivnih inhibitora COX-3 će se stvoriti preduvjeti za stvaranje novih učinkovitih antipiretik i analgetika.

Veliki uspjeh u proučavanju molekularnih mehanizama djelovanja NSAID-a je transkript trodimenzionalne prostorne strukture COX-1. (D. Picot et al., 1994). Utvrđeno je da područje molekule s aktivnosti ciklooksigenaze je dugo uski hidrofobna kanala, na vrhu molekule koji sadrži tirozin na položaju 385 i serin na poziciji 530. Također je utvrđeno da neki NSAID (npr flurbiprofen) inhibira COX-1, tako da se makne arahidonat od vrha kanala.

Tako flurbiprofen obzirom na karboksilnu skupinu, reagira s arginina na poziciji 120, čime stavljanje drugog fenilni prsten u Van der Waals kontakata tirozin na položaju 358 starije generacije nepovratni inhibicije COX-1 određena je aspirin acetiliranje serin na poziciji 530. je hipoteza da da unutar tog uskog kanala, postoje i drugi vezna mjesta koja mogu biti u interakciji s različitim NSAR.

Očito, dešifriranja molekularnih mehanizama interakcije između NSAR i enzima arahidonske kaskade je bitno za razvoj novih kemikalija antiprostaglandinovoy aktivnosti. Važan dodatni mehanizam određivanje protuupalno djelovanje NSAID-a je povezan s učincima na NFkB transkripcijskog faktora transkripcije koji reguliraju ekspresiju gena proupalnih citokina.

Određene prednosti u odnosu na druge NSAR je nabumeton (Smith Kline Beecham, Velika Britanija), što je manje vjerojatno da će izazvati razvoj nuspojava. Nabumeton nije kiselina, on se adsorbira u tankom crijevu i u nativnom obliku ne utječe na djelovanje COX. Prilikom ulaska u krvotok lijek metabolizira u jetri kako bi se dobilo aktivnu tvar metoksinaftilatsetilovoy kiseline.

Nabumeton pozitivna osobina je nedostatak žuči izlučivanje i jetre recirkulaciju, eliminira mogućnost žuči refluksa aktivne tvari u želucu. Nadalje, u kiselom želučanom sadržaju nabumeton ostaje u ionizirajućem obliku, što sprječava njegovo širenje i akumulacija u želučanim epitelnim stanicama. Također se pretpostavlja da nabumeton u velikoj mjeri inhibira sintezu COX-2 od COX-1, to ne utječe na sposobnost trombocita ne aggregatsionnuyu kažnjen bubrežne funkcije.

Drugi pristup za smanjenje ozbiljnosti nuspojava NSAID, i moguće povećati njihovu protuupalnu aktivnost povezanu s razvojem kombiniranog preparata koji sadrže prostaglandin E1 (mizoprostol), koja ima tsitoprotektinoy aktivnost. Trenutno klinički ispitani su lijekovi, uključujući misoprostol, u kombinaciji sa diklofenak (Atrotek, Searle, USA) (VA Nasonova et al., 1995), te u kombinaciji s mizoprostol naprozin.

Učinkovita metoda pomoćne utjecaj na upalni proces je lokalna terapija masti, kreme i gelovi koji sadrže NSAID. Posebno se dokazala krema "Dolgit" (PRO. Med., CS, Češka), pripremljen na temelju ibuprofena (VA Nasonova i sur., 1995).

Novi imunomodulatorni lijekovi na bazi djelovanje što je inhibicija sinteze pro-upalnih i imunoregulatornih citokina, razne oligopeptide tvari dobivenih tehnika genetičkog inženjeringa i monoklonska antitijela usmjerena protiv membranskih antigena imunosnih stanica i citokina se sve više koriste u reumatologiji Posljednjih godina istraživanje moguće genske terapije.

ciklosporin A (Sandimmun, Sandoz Pharma, Švicarska) je najviše opsežno proučavao među lijekovima koji se primjenjuje u liječenju RA, SLE, SSC, Bchcctovom bolesti, PM / DM, pa čak i Wegener-ova granulomatoza (poglavlje 10). Također se pretpostavlja da je ciklosporin A može biti važan sastavni dio kombinirane terapije RA i druge reumatske bolesti (P. Tugwell et al., 1994). Izražen imuni aktivnost je leflunomid (Behringer Ingelheim, Austrija), od kojih je djelovanje je povezana s inhibicijom sinteze citokina.

Studije u trećoj fazi kliničkih ispitivanja pokazali su pozitivan učinkovitost i nisku toksičnost lijeka. Obećavajući lijek tenidap (Pfizer, SAD) - nova klasa kemikalija - oksindol (EL Nasonov i sur., 1994). Uz antitsiklooksigenaznoy aktivnost tenidap inhibirala sinteza IL-1, IL-6 i TNF-a, smanjuje razinu proteina akutne faze, inhibira produkciju metaloproteinaze hondrociti.

Postoje dokazi da je u nekim slučajevima, tenidap mogu se koristiti sami, umjesto standardnih liječenju RA, koji uključuje korištenje kombinacije NSAR i kakogolibo "osnovni" antireumatik droga. S obzirom na jedinstveni mehanizam djelovanja tenidap sugerirano je da liječenje s ovim lijekom može biti prototip "osnovni" osteoartritis terapija. Također je utvrđeno da je suzbijanje sinteze proupalnih citokina temelj farmakološko djelovanje soli zlata, MT i eventualno sulfasalazin.

Slijedi sažetak nekih novih pristupa eksperimentalnom liječenju reumatskih bolesti, prolaze kroz pretklinička ili eksperimentalna istraživanja (GW Duffova, 1994. do JR Kalden i B. upravitelja, 1995- WP Arend i JM Dayer, 1995- MP Vincenti et al., 1994. do C , Evans i PD Robbins, 1994).

1. "Protu-upalni" citokini

IF-y
TGF-b
IL-4
IL-10
IL-13

Video: X konferencija: Aktualna problematika za urologiju i ginekologiju, Part 2

2. Topljivi receptori citokina

IL-1
TNF
IL-8

Video: Novikov PV Novi izgledi za liječenje nasljednih bolesti

3. antagonisti receptora citokina

prirodni antagonist IL-1
mutant rekombinantnih citokina, receptori blokiruyushie sootvetstvuyushaya intokinovye

4. Monoklonalna antitijela prema citokinima
5. autoantigen peptidi induciraju tolerancije (kolagen tipa II)
6. Ostali inhibitorni mehanizmi

inhibitor interleukina-1 konvertirajućeg enzima
inhibitor otpuštanja citokina
inhibitor transkripcije gena citokin
Inhibitori receptora poslije
Protivsmisleni oligonukleotidi komplementarne mRNA proupalnih citokina
induciraju apoptozu
inhibitori angiogeneze
selektivni inhibitori metaloproteinaza
inhibitori sintetaze dušičnog oksida
drugi inhibitori niske molekulske težine

Video: Izgledi: evidence-based medicine

Trenutno, metode aktivno razvijaju specifičnu supresiju upalnih reakcija su povezani s upotrebom lijekova koji selektivno inhibiraju sintezu citokina i njihovo vezivanje za receptore stanica. Na primjer, nedavno je pokazano da IL-1 b sintetiziran u citoplazmi u obliku biološki neaktivne velikog prekursor koji se prevodi u aktivni oblik pod utjecajem enzima, izvanstaničnog specifičnog poznat kao interleukina 1 konvertaza b.

Izrađen kemijski spoj (atsiloksimetilketon) inhibira aktivnost tog enzima i pokazao svoju učinkovitost u eksperimentalnom modelu artritisa. Postupci genske terapije artritisa (C. Evans i P. D. Robbins, 1994), u kojem je komplementarna DNA antagonist IL-1 receptora je uveden u zglob koljena kunića preko adenovirusnim vektorom. Obećavajući rezultati su dobiveni u liječenju RA pacijenata s monoklonalnim protutijelima na TNF-a.

Novi oblik za liječenje RA je povezano sa stvaranjem oralnoindutsirovannoy tolerancija na vlastite antigene komponente potencijalno zglobne matrice. Utvrđeno je da se eksperimentalni autoimuni artritis može se spriječiti kada se daju životinji peptidni fragment kolagena tipa II (G. Ku i sur., 1993), a taj učinak je posredovano aktivni perifernog imunosupresiji (H. S. G. Thompson et al., 1993). Rezultati preliminarnih kliničkih ispitivanja pokazuju da oralna kolagena tipa II RA u nekih bolesnika je razvoj potpune remisije u odsustvu značajnih nuspojava (D. Trentham i sur., 1993).

Uz razvoj novih lijekova, a ne manje važno područje je pružiti racionalan sheme liječenja pomoću poznatih antireumatski lijekovi, a posebno agresivno ponašanje kombiniranu terapiju "osnovni" lijekovi u ranim fazama bolesti (P. Emery, 1995).

Dakle, na kraju 20. stoljeća u liječenju reumatskih bolesti postignut očigledan napredak, te mogućnost farmakoterapije je stalno širi. To daje razloga za nadu da će početak 21. stoljeća bit će obilježena odlučnim napredak u liječenju tih zajedničkih teških kroničnih upalnih bolesti kod ljudi.

EL Nasonov

Dijelite na društvenim mrežama:

Povezan