Terapija presjeka 5. Igrani glavne skupine lijekova koristi se za liječenje CHF

   5.2.4. ukupno harakteristikamochegonnyh
Klasifikacija osnovnih lijekova usilitvyvedenie igrač vode iz tijela, tj one koje možemo otnestik diuretike ili diuretike, tradicionalno građena izračunava na temelju lokalizaciju svojim djelovanjem u nefrona (sl. 31, str. 87). Kakvidno, prvo područje izloženosti može biti bubrega glomerula (uSlika Slika 1), pripravci uvelichivayuschiefiltratsiyu moguće s određenim stupnjem konvencije iz mochegonnym.K Oni uključuju pozitivno inotropne sredstva (na primjer, srčani glikozidi), ksantin derivati ​​(aminofilin) ​​dopamin.Preparaty vrhunskim poboljšati filtriranje, ali za povećanje schetsoglasovannogo obvezuju resorpcija to effektv uvelike neutralizirana. Stoga dodjela prirast mochine doseže više od 10%. Glavna točka korištenja ove klassalekarstv - ojačati djelovanje glavnih klasa diuretika.
značajka dopamin Za razliku od većine polozhitelnyhinotropnyh znači da je ona također utječe napochechny (glomerularne) protoka krvi i proksimalnih reapsorpcije cherezstimulyatsiyu dopaminske receptore. Ovaj efekt nije paralelan polozhitelnomuinotropnomu akciju i CHF može biti neovisan.
Glavna briga diuretik lijekova koji utječu na pronitsaemostkanaltsev za natrija i vode, a mogu blokirati resorpcije procesi. Ovi lijekovi zbog svog vliyaniyana reapsorpcija natrija i kloridnih iona su pod nazivom saluretikov.
Najsuvremeniji diuretici (osim uregita) su derivati ​​sulfonamida, a sulfomoilnoy kiseline (Sl. 33). Slika pokazuje da sulfomoilnoy kiseline ostatak (zaokruženo pravokutnik) prisutne u molekulama ingibitorakarboangidrazy (acetazolamid ili diakarba), tiazidima (gidrohlorotiazidaili hidroklorotiazid), diuretike petlje (furosemid, bumetanidaili bufenoksa). Kao što se može vidjeti, razlikuju u snazi, mehanizam deystviyai lokalizacija u nefrona diuretici nisu printsipialnyhrazlichy u kemijskoj strukturi. Desno na slici 33 pokazanaprintsipialno izvrsnom stanju etakrinska kiselina, petlja diuretik aktivnymkomponentom uregita.
   Razlika u snazi ​​diuretika prije svega ovisi o lokalizatsiiih djelovanje u nefrona i intimnom mehanizma utjecaja na resorpcije.   5.2.4.1. Lijekovi koji djeluju na proksimalnyhkanaltsev
U proksimalnim tubulima (2 zonu u Sl. 31na, str. 87), do 80% se apsorbira filtrira urin, ali općenito taj proces se naziva obligatno (obavezno) resorpcija. Ovaj dio nefrona i propušta vodu i dlyanatriya, pa nakon njegove smrti urina ostaje izotonichnoypo odnosu na plazmu. Ovaj proces ovisi o vzaimootnosheniyagidravlicheskogo i koloidnom osmotske gradijentom između proksimalnymkanaltsem i okolnih kapilara. Ovaj postupak je usko svyazans stupanj filtriranja, tj veća brzina filtracije, gradijent bolshimstanovitsya kretanje tekućine i elektrolita (otopljene ekvivalentna količina) u proksimalnim tubulima u sosudistoeruslo.
U proksimalnim tubulima osmotskog diuretika koji djeluju inhibitori ugljične anhidraze.
   Osmotskih diuretici (manitol) Rijetko ispolzuyutsyadlya liječenje CHF te u mnogim udžbenicima još slavi, kojom su kontraindicirani u teškim dekompenzacije. Dok iskusnih liječnika, osobito u izvanrednim situacijama, zapamtite to nesigurno, ali u nekim slučajevima zadnji mogući način lecheniyakriticheskih bolesnika s CHF.
Osmotski diuretici mogu se podijeliti u tri faze:
1. Kada se ubrizgava u krvotok, što povećava osmotski tlak, tip <губки> втягивают жидкость из тканей в сосуды. Наэтом основано их применение у пациентов с отеком мозга, повышеннымвнутричерепным давлением, глаукомой. Процесс перемещения жидкостииз тканей в русло может быть очень активным (лавинообразным) итрудно поддающимся контролю. При ХСН в этой фазе осмотическиедиуретики могут привести к отеку легких, что является главнымограничением к их использованию у этого контингента больных. Влюбой момент может появиться необходимость в экстренном применениипетлевых диуретиков внутривенно (мы в нашей практике используемвнутривенную инфузию лазикса непосредственно перед или во времявведения осмотических мочегонных). Более того, врач, применяющийманнитол при ХСН, должен быть уверенным, что он сможет достичьбыстрого и эффективного диуреза и контролировать состояние гемодинамикималого круга. Проблема в основном состоит в том, что при хорошейреакции пациента на петлевые диуретики маннитол не используется.Как раз показанием к его назначению служит рефрактерный отечныйсиндром, осмотические диуретики у больного с ХСН - это обычнокрик отчаяния.
2. Kada se povećava volumen krvi javlja cirkulirajućih vtorayafaza aktivnosti povezane s naglog povećanja pochechnyhklubochkah filtracijom i osmotske diuretici slobodno filtriran ulaska primarnog urina.
3. Kada injektira u proksimalnih kanalića manitolu podderzhivaetvysokoe primarnog urina osmolalnost. ovo <связывает>эквивалентное количество растворенных электролитов и блокируетстепень облигатной реабсорбции. В итоге достигается увеличение(иногда весьма значительное) диуреза.
Tamo, u zoni proksimalnim tubulima akt i ingibitorykarboangidrazy, On je dobio svoje ime od unikalnomumehanizmu djelovanja. U ovoj skupini lijekova najčešće koristeacetazolamidom (Diacarbum).
Enzim ugljične anhidraze igra ključnu ulogu u metabolizmu ugolnoykisloty u epitelu proksimalnim tubulima i podržava ravnovesiemezhdu sadržaj ugljične kiseline, s jedne strane, i ionamivodoroda bikarbonat i - s druge strane. Vodikovi ioni kretati prosvetklubochka zamjenom natrijeve ione koji s reabsorbiruyutsyavmeste bikarbonata. Blokada karboanhidraze etotionoobmen zaustavlja, što rezultira nakupljanjem vodikovih iona i postepennomuatsidozu. Kao rezultat toga, slomljena i natrij reapsorpcija neznachitelnopovyshaetsya diureze.
U normalnom stanju kiseline alkalnu (otsutstviialkaloza) postupka aktivnosti je niska, tako diureticheskoedeystvie diakarba vrlo slab. Nadalje, razvitak brze istoscheniebikarbonatnyh iona i iona sa višak acidoze vodorodasilno smanjuje učinkovitost inhibitora karbonik anhidraze, posle3 - 4 dana kontinuiranog tretmana. Situacija je drugačija kada metabolicheskomalkaloze kada postoji višak bikarbonata iona. Inhibitori ugljične anhidraze Diureticheskoedeystvie pojačan i soprovozhdaetsyaaktivatsiey natrij ionska izmjena vodika, blokadu reabsorbtsiinatriya i diurezu. U takvim slučajevima inhibitora karboangidrazystanovyatsya važan alat u dekompensirovannyhbolnyh diureticima terapije, kao što je, nažalost, obično previdi praktikante.
Sl. 40. Himicheskayastruktura srčani glikozidi

Sl. 41. Krivulje rasti (A) sadržaj glikozidaU zasićenje i smanjenja (B) kod poništavanja koncentraciju (% od maksimuma)

   5.2.4.2. Diuretici koji djeluju na uzlaznu petlju Henle
Trenutno, dvije klase mochegonnyhsredstv koristi uglavnom djeluje na uzlaznom dijelu od petlje Henle.
U ovom poglavlju ćemo raspraviti najučinkovitije i populyarnyediureticheskie sredstava, što predstavlja u soznaniibolshinstva koncept praktičari diureticima sama.
To je zbog činjenice da je ovaj dio cijevnog pronitsaemdlya ioni natrija i imennozdes maksimalnog mogućeg učinka na njegovu reapsorpcija. Prichemna preko uzlaznom dijelu Henleove petlje do 30% natrij reapsorbiraju, od kojih je u kortikalne i distalnog segmenta kanaltsahne više od 5-7% (v. Sl. 31, str. 87),. Silazna dio petlje Henle nepropusne za natrijeve ione, ali osmotskog gradijenta zbog natrijevih iona u produžene reabsorbiruyuschimsyauzhe uplink zglobni dio difundira svobodnayavoda (isprekidana linija na Sl. 31). Ovaj proces se naziva<противоточный реабсорбционный градиент> (отмечено кругомна рис. 31). Моча становится гипертоничной по отношению к плазме.Однако после прохождения восходящей части петли Генле, получившейтакже название <разводящий> сегмент нефрона, в которой интенсивнореабсорбируются натрий и другие электролиты, моча становится гипотоничнойпо отношению к плазме (сплошная линия на рис.31).
tiazidni diuretici (Hidroklorotiazid, indapamid od novijih) djeluje na kortikalne segment petlju Henle i u početnom oblastidistalnyh tubulima, blokirajući aktivnost posebne soda-hlornogotransportera. Njihov učinak na natrijevom reapsorpcija i time blage diureze (do + 30% - + 50% početne vrijednosti) promatrana lishpri očuvani bubrežne funkcije (klirens kreatinina na bolshe30 ml / min).
Najmoćniji su diuretici petlje (Furosemid, Uregei, bumetanid), koji blokiraju aktivnost spetsialnogoNa⁺/ 2 Cl^-/ K⁺ transportera u stanicama tubula kroz petlju voskhodyaschegosegmenta Henle. Diuretik djelovanje tih pripravaka naiboleesilnoe (diureza dobitak kada odgovarajuća doza veća od 100% početne) i zadrže čak i sa smanjenom funkcijom bubrega (kreatinin priklirense nije ispod 5 ml / min).
Dodatne svojstva diuretika petlje je sposobnostumerenno smanjiti aktivnost karboanhidraze i potaknuti sintezpochechnyh na širenje krvnih žila prostanoida prvenstveno prostaglandinaE2 (PGE2). Pojačana sinteza PGE2 prati dopolnitelnymusileniem natrij reapsorpcije u uzlaznom dijelu Henleove petlje isnizheniem reapsorpcija slobodne vode u sakupljanje trubochkah.Blagodarya takvih složenih učinke diuretika petlje pravuschitayutsya neophodan u liječenju teške srčane insuficijencije.
Ipak, između petlje i tiazidnih diuretika imeetsyaryad ozbiljne razlike treba imati na umu. Prvo, to je nešto drugačija lokalizacija operacija u nefrona. Kao vidnoiz slici. 31, str. 87, tiazidni diuretici utječe reabsorbtsiyuv kortikalne segment uzlaznom dijelu Henleove petlje i toj zoni<перекрывается> петлевыми мочегонными. Но, кроме того, тиазидныемочегонные влияют и на самую конечную часть петли Генле и начальнуючасть проксимальных канальцев, на которые действие петлевых мочегонныхне распространяется. Во-вторых, точкой приложения действия в эпителиальныхклетках канальцев являются различные электролитные транспортеры.Это говорит об особенностях каждого из рассматриваемых классовмочегонных и противоречит распространенной в России точке зрения,что тиазидные мочегонные вызывают большее число электролитныхрасстройств и являются лишь ослабленной версией петлевых диуретиков.
Redovito korištenje diureticima aktivnog puna elektrolitnymirasstroystvami (gubitak kalija i magnezija) i razvoj metabolicheskogoalkaloza. Aktivacija sinteze neurohormona (prvenstveno Raas) nakon teškog diurezu puna novim zadržavanja tekućine organizme.Kak je prikazano na slici. 16 na str. 53, bez obzira na istovar dostigaemuyupri primjenu diuretika, često se moraju koristiti u više navrata (trajno).
Osim toga, prilikom primjene konstantan učinak tiazidnih i petlevyhpreparatov slabi. To može zahtijevati promjenu inhibitora karboanhidraze preparatovetoy grupe ili dopunski zadatak, eliminira alkalosis.
Sl. 42. Summarnyyitog srčani glikozidi u bolesnika s CHF i fibrilacija atrija

Sl. 43. Ukupni itogdeystviya srčani glikozidi u bolesnika s CHF i sinusni ritam

   5.2.4.3. Diuretici djeluju područje distalnim tubulima
U distalnom kanaliću nastaje aktivnyyionoobmen uglavnom natrij iona kalija koji reguliruetsyaprezhde ukupne aldosterona utjecaj na specifične receptore koji se nalaze u ovom području. Dakle, diuretici koji utječu distalnyekanaltsy uzrok prilično slaba diureza (+ 20% za izvorni) zbog natrij blokadyreabsorbtsii. U to usporava kaliya.Poetomu izlučivanje lijekova koji utječu na bubrežne distalnih tubula poluchilinazvanie diuretici koji štede kalij.
Ova skupina uključuje natjecateljski antagonist ALD aldactone, što ćemo posebno govoriti u poglavlju 5.5. Osim toga, ova grupa uključuje blokatore natrijevih kanala ravno u distalnom bubrega cjevčica apikalnyhkletkah triamteren i amilorida. Etipreparaty rijetko koristi u Rusiji, iako triamteren uključuje vsostav popularni u nedavnoj prošlosti diuretika triampur compositum.
Treba napomenuti da je primjena svih kaliysberegayuschihmochegonnyh pH vrijednosti plazme povećava krvi, to jest oni uzrokuju razvitieatsidoza.
Sljedeće su glavne karakteristične i farmakologicheskiesvoystva najviše koristi diuretici.

   Nekonkurentna antagonist aldosteronatriamteren Se primjenjuje u dnevnoj dozi od 50 - 150 mg, prietom je metabolizira diuretik te je stabilna u metabolita bolsheystepeni kannerenon. Vrijedi cherez2 sati nakon davanja, trajanje. - 12 sati diureze natriemiya vozrastayutv unutar 20%, dok je smanjivanje kalija izolaciju (do 30%). Optimalna kombinacija triamteren je tiazidnymidiuretikami u omjeru 2: 1. Priprava je izvršena na temelju toga,triampur, sadrži u jednoj tableti 12 gipotiazidai 5 mg 25 mg triamteren. Minimalna doza CHF2 tablete optimalnaya- 4, maksimalna - 8 tableta dnevno.
U međuvremenu, treba napomenuti još dvije droge koje ksozhaleniyu, malo poznate u Rusiji, ali vrlo široko primenyayutsyav svjetsku praksu CHF liječenja.
Torasemida (demadeks) - najučinkovitije sovremennyhpetlevyh diuretika. Biodostupnost torasemida 2 puta veća od referentnog furosemida (do 80 - 90%, čak i pri CHF). Pripremna 80% se metabolizira u jetri, bubrega nedostatochnostpochti stoga ne utječe na njegove farmakodinamička svojstva. U sravnitelnyhissledovaniyah s furosemida na 234 pacijenata torasemid snizhalrisk 52% hospitalizacija povezanih s pogoršanje zatajenja srca. Nadalje, studija na 2303 pacijenata sa zatajenjem srca, nasumično omjer 1: 1 pomiješa torasemidu ili furosemid, je smanjenje prodemonstrirovanodostovernoe kardiovaskularnim (53%, p< 0,013)и общей (на 41%, р=0,035) смертности (D. Brater, 2000).
Metolazon (zaroksolin)- kvinazolina derivat kemijske strukture i mehanizmudeystviya član skupine tiazidnim diureticima. Metolazon- masti topivi lijek, lako prodire kortikalnih segmenta epitelialnyekletki uzlazni dio Henleove petlje nesmotryana izražene pojave bubrežne i zatajenje srca. Etopolozhitelno ga razlikuje od ostatka tiazidnih diuretika. Metolazon Drugimpreimuschestvom je njegova dugo (do 24 sata) je izrađen effekt.Vse metolazon kombinaciji s loop diureticima odnoyiz najučinkovitijih kombinacija u liječenju CHF.
   5.2.5. Izbor diuretika za CHF
   U ranim fazama zatajenja srca (IFK je prvi stadij zatajenja srca na ruskom klasifikaciji) diuretici bi trebali primenyatne.
Umjerenim CHF (II, III ponekad FC, IIA faza klassifikatsiiV.H. Vasilenko NDStrazhesko) i očuvani bubrežne funkcije može biti sredstvomvybora tiazidni diuretici. Začudo, Rossiigipotiazid - vrlo rijedak posjetitelj u preporukama liječnika terapevtovdlya bolesnika s CHF. Najpopularnija metoda terapije schitaetsyaispolzovanie diuretika petlje, čak i kada klinicheskayasituatsiya ne.
S povećanjem težina dekompenzacije kprimeneniyu potrebne da prođe snažnije diuretika petlje kombinaciju dvaju ili više lijekova. uvijek korisno Kombinacija tiazidnim diureticima ilipetlevyh s inhibitorima karboanhidraze. Nakon što je tretman 2ned aktivni diuretik razvija metabolizma alkaloz.V te uvjete efikasnosti i diuretika petlje tiazidima pada i diuretička svojstva inhibitora karbonik anhidraze, uvelichivayutsya.Poetomu zadatak diakarba 0,25 g po dozi 3 puta na dan može biti dvostruko 3-4sut korisno:
- izravnim diuretik;
- promjenom pH u kiselom stranu urina i aktivne učinak vosstanovleniyahoroshego diuretici.
Vrlo konkurentan i može biti Kombinacija aktivnih diuretikovs lijekova koji štedi kalij, djelujući na distalnyekanaltsy. Aldactone triamteren ili spriječiti razvoj elektrolitnyhrasstroystv i kao inhibitora karboanhidraze, podkislyayutsredu koji poboljšava učinak aktivnih diuretici.
U najtežim fazama svrhovitog kombinaciju petlji diuretikas tiazidni (najbolje s metolazon) ili dvije petlje mochegonnyhplyus antagonistom plus 1 ALD svaka 2 tjedna za 3 dana inhibitora ugljične anhidraze.
Sl. 44. Krivulje nasyscheniyadigoksinom bolesnika s CHF

Sl. 45. Ovisnost pokazateleysmertnosti dozu digoksina u bolesnika sa zatajenjem srca i sinusnog ritma (istraživanje DIG)

Sl. 46. ​​Klinički, inotropnyei neurohormonskim učinke različitih doza digoksina u CHF

Sl. 47. Mehanizam razvitiyakardiomiopatii preopterećenja u CHF

Sl. Remodelirovaniekardiomiotsitov 48. (1)

Sl. 49. Remodelirovaniekardiomiotsitov (2)

Sl. 50. Remodelirovaniekardiomiotsitov (3)

   5.2.6. taktika lecheniyadiuretikami
Liječenje diuretika u bolesnika s CHF prohoditdve faze - aktivna i podršku.
Predmet aktivne faze liječenja je eliminirati izbytochnonakoplennoy tjelesne tekućine, kao što se očituje u ovoj fazi otekov.V mora stvoriti prisilno diureza prevysheniemvydelyaemoy urina tekućine konzumira tijekom 0,8 - 1 litara sutki.Parallelno tjelesne mase dnevno treba smanjiti do 0,75 - 1 kg dnevno.
Načelo doziranja diuretika - quantum satis ili doza uvelichivaetsyado postizanje željenog učinka. Liječenje počinje malyhdoz diureticima (hidroklorotiazid 50 mg ili 20 mg - 40 furosemid, 50 mg ili 1 mg uregita bufenoksa), koji se potom na neobhodimostimogut se povećati. Ne smije se zaboraviti da je diuretici preparatyvsegda prikladno propisati ACE inhibitora u pozadini. Taj spoj (primjer formulacija kapozid) vrlo djelotvoran sastojak prichemoba pojačavaju i povećati učinak drugog, ibezopasna, budući da on izbjegava mnoge nepovoljne reakcije tipične diuretik terapije.
Istraživanja su pokazala da korištenje kapozida (25 mg kaptoprilai 12,5 mg po tableti) učinkovito i što je najvažnije, bezopasnodazhe u liječenju skupina koje su najviše ugrožene starijih pacijenata, uključujući i one sa simptomatskim zatajenjem srca. Uporaba ovih preparatapri početnim fazama dekompenzacije može biti razuman alternativoypodboru drugi diuretici.
Su važne informacije anamnezu, čime otsenituspeshnost diuretik terapiju u prošlosti. Međutim, da se anamnestički neobhodimopomnit upute o korištenju diuretika petlje (npr, u bolesnika s umjerenom dekompenzacije ne) protivorechattomu koje se smatra slabije tiazidni pripravci mogutokazatsya dovoljno djelotvorno sredstvo degidratatsionnoyterapii. S druge strane, pacijent sa IV FC CHF soobschayuschegoo da prima dnevno 80 mg furosemida bez dostatochnogoeffekta, pokušajte primijeniti 50 mg hidroklorotiazida je besmisleno.
Nakon dehidracije optimalna pacijenta perehodyatk fazi održavanja liječenja. Tijekom tog razdoblja, broj ne smije prelaziti vypitoyzhidkosti izlučivanje urina (optimalnopatsient treba izdvojiti više od 200 ml) i tjelesne težine ostavatsyastabilnoy. Glavna stvar u ovoj fazi liječenja je izabran ezhednevnoeprimenenie diuretici, podderzhivatstabilny diureze i omogućujući pacijenta tjelesne težine. propisivanje prakse "šok"doza diuretik 1 puta manjkav i jako perenositsyabolnymi u nekoliko dana. Bolje pacijent preporučiti 12,5 - 25 mg dnevno gipotiazidav od 40 - 80 mg Lasix 1 svakih 5 dana. U potonjem sluchaepatsient živi u začaranom krugu. Dan diuretici je provoditokolo wc zbog pretjerano obilnog mokrenja. Na 2. dan onpolnostyu slomljena, njegov žedan, on pati od elektrolitnyhpoter (do pojave napadaja). Trećeg dana pacijent nachinaetvosstanavlivatsya. Na 4. je mogao osjetiti snažan, NOZ zadnja 3 dana nakupila tekućina gipergidratatsiyui opet uzrokuje otežano disanje, što bi zahtijevalo ujutro 5. dana od ponavljanja šok diureza.O što kvaliteta života može govoriti s takvim rezhimediureticheskoy terapije?
Sl. 51. VzaimodeystvieSAS i RAAS u CHF

Sl. 52. mehanizmi negativnogovliyaniya kronična hiperaktivacija SAS čimbenika opredelyayuschieneblagopriyatnoe za CHF

  5.2.7. Značajke primeneniyadiuretikov sindromom vatrostalnu Edema
5.2.7.1. Karakteristike vatrostalni na diuretik
Budući da, kao što je gore spomenuto, praktički vsesovremennye diuretici lijekovi su izvedeni sulfomoilnoykisloty, postoje opća načela vatrostalne (stabilnosti) u diureticima terapije i opća načela iz situacije.
Načelno, na diuretik imao svoj učinak, moraju:
1. Da bi se u organizam.
2. apsorbira i ući u krvotok.
 3. Filter i popastv bubrežnih tubula.
4. aktivno utječe na specifične transportera (perenoschikielektrolitov na apikalnoj membrani bubrežnih stanica tubula).
Kada je otpor diuretik narushaetsyaodin droga ili više jedinica u cjelokupnom procesu. Na primjer, u suprotnosti apsorpcije lijeka, možemo onoliko koliko je potrebno povyshatdozu diuretik se primjenjuje oralno, a ne dostignutuspeha i prijenos pacijenta kako bi se osiguralo postizanje parenteralna diureticheskoelechenie adekvatne diuretik odgovor.
Razlozi koji dovode do upornost edem sindromom su:
1. Napredovanje CHF.
2. Izgled i progresiju zatajenja bubrega.
3. hipotenzija.
4. prekomjerne aktivacija neurohormonskim sustava.
5. prisutnost elektrolita neravnoteže i poremećaja kiseline-schelochnogosostoyaniya.
6. ispražnjene i hipoproteinemija.
7. Razvoj tolerancije na diuretskim djelovanjem.
Ovi procesi i poremećaji modulirani u svim fazama od popadaniyadiuretika tijela kako bi se postigla optimalna diureza:
- zbog bubrenja sluznice želuca i crijeva diuretikom plohovsasyvaetsya,
- jer pražnjenja hipoproteinemija i nije svyazyvaetsyas proteini
- jer hipotenzija i oslabljen glomerularne funkcije slabo filtrira,
- zbog produljene višekratnu upotrebu elektrolita diuretikarazvivayutsya, hormonske kiselina-baza poremećaja u kojima djelovanje diuretik slabi.
Posljednji trenutak zbog rizika od refrakternostik diuretik liječenja zbog svoje široke uporabe, gotovo neosveschen u ruskoj književnosti. Dok ubeditelnodokazano da postoji <ранняя> и <поздняя> рефрактерностик лечению мочегонными, связанные с изменениями в нефроне в ответна активный диурез.
<Ранняя> рефрактерность получила название <торможение>и развивается буквально через несколько дней активной диуретическойтерапии. Причиной является резкая активация нейрогормонов (А II,АЛД, катехоламинов, вазопрессина) и реакция на резко развивающуюсягиповолемию (рис. 60 на стр. 176). В этом случае происходит <рикошетная>задержка натрия, направленная на восстановление водного гомеостазаорганизма (Dormans и соавт.,1998- Brater, 1999). Опасность <ранней>рефрактерности тем выше, чем ретивее врач начинает дегидратироватьсвоего пациента. Диурез с превышением количества мочи над выпитойжидкостью 2,5 л и более в сутки гарантирует получение <рикошетной>устойчивости к лечению. Для преодоления ранней рефрактерностинеобходимо сочетать мочегонные с ИАПФ. Причем в ответ на частоесетование врачей, что ИАПФ не всегда можно назначить тяжеломубольному с ХСН из-за низкого уровня давления, имеются серьезныевозражения. Специальные исследования показали, что даже крайнемалые дозы ИАПФ (например, 1,56 мг каптоприла или 1/16 стандартнойтаблетки в 25 мг) позволяют преодолевать рефрактерность к мочегонными постепенно выводить пациентов из критического состояния (Motwaniи соавт.,1992).
<Поздняя> рефрактерность к лечению mochegonnymirazvivaetsya nakon nekoliko mjeseci kontinuiranog liječenja i svyazanas hipertrofije epitelnih stanica kao odgovor na stalno povyshennuyuabsorbtsiyu elektrolita (Kramer i sur., 1999).
Sl. 53. Plotnostalfa₁ -, beta₁ - i beta₂ - retseptorovv lijevu klijetku u bolesnika ovisno o nalichiyaHSN

Sl. 54. Ovisnost snizheniyariska smrti u liječenju bolesnika s blokatori različitih težina CHF, jednogodišnje pokazatelj smrtnosti opredelennoypo

Sl. 55. Svojstva i vyvedenieiz organizam BAB, ovisno o stupnju topivosti u masti (lipofilne)

Sl. 56. Titracija dozirovokbisoprolola u CIBIS-II studije

   5.2.7.2. Prevladavanje refrakternostik diuretici
Kako bi se prevladale otpornija na diuretik liječenja sredstvamineobhodimo koriste niz metoda.
1. Strogo ograničenje soli prijem (ne tekućine!).
2. Imenovanje diuretika samo intravenozno.
3. Upotreba visokih doza diuretici. Postoje izvještaji o preodoleniirefrakternosti na terapiju za izbor u
2000 mg Lasix. U osobito teškim slučajevima preporuča bolyusnoevvedenie Lasix intravenski u dozi od 40-80 mg zatim kapelnymvvedeniem brzinom od 10-40 mg / sat tijekom 48 sati.
4. Stvaranje uvjeta za normalizaciju tlaka:
- odbijanje da se vazodilatatori, najčešće - je nitrat, imenovan bez dokaza, samo zbog KBS dijagnoze;
- Ako je potrebno, korištenje steroidnih hormona (prednizolonvnutrivenno 180 - 240 mg oralno i 30 mg) kordiamina;
- u kritičnim situacijama vrijedi kapelnayainfuziya intravenski dopamin <почечной> скоростью 0,5 - 2,0 мг/кг/мин,длительностью до суток. В таком случае препарат за счет влиянияна допаминергические рецепторы изолированно увеличивает почечнуюфракцию кровотока, клубочковую фильтрацию и несколько уменьшаетпроксимальную реабсорбцию. При увеличении длительности введениядопамина, как и при повышении скорости инфузии, начинают преобладатьдругие эффекты препарата (стимуляция бета 1- и затем альфа 1-рецепторов), сопровождающиеся повышением АД и инотропного действия,которые позволяют поддерживать приемлемый уровень клубочковойфильтрации.
5. Normalizacija neurohormonskim profil (odredišni ACE antagonisti ALD) kao aldactone (veroshpirona). Aldactone (veroshpiron) najbolje se daje ujutro, a maksimalni nivo tsirkadnogopodema ALD, u dozi od 200 - 300 mg / dan. Ne smije se zaboraviti da je droga počne djelovati označena usmeno lishna treći dan, tako da u prvih 2-3 dana aldactone bolje vvoditvnutrivenno.
6. Normalizacija profil proteina - upotreba albumina (200- 400 ml / dan), prema potrebi zajedno s diuretikom koja povećava stopu filtracijom.
7. Kada je dovoljna razina krvnog tlaka eventualno dodatno naznacheniepreparatov, povećanje brzine glomerularne filtracije (polozhitelnyeinotropnye pripravci, aminofilin).
8. Kombinacija više diuretici. Već smo razgovarali otselesoobraznosti kombinaciji s diureticima aktivno ingibitoramikarboangidrazy, čime se izbjegava razvoj alkalosis u usloviyahkotorogo slabljenja učinka tiazidnih i petlje diuretikov.Diakarb, kao prvo, zakiseli urin, i drugo, zbog natrijevog narusheniyareabsorbtsii u proksimalnim tubulima zadržava više vysokuyukontsentratsiyu ion u primarnoj urinu. Zbog toga je petlja Henle voskhodyaschayachast sve "punjenje" ionaminatriya i povećana supstrat za djelovanje petlje i tiazidnyhdiuretikov.
Slično tome, primjena petlje i tiazidnim diureticima usilivaetpostuplenie natrijevih iona u distalnim tubulima, gdje deystvuyutantagonisty aldosterona, i time povećava učinkovitost primeneniyaveroshpirona.
To je važno pravilo: imenovanje bilo diuretik preparataprivodit na činjenicu da je zbog kršenja natrij reapsorpcija je pojačan"punjenje" ovi iona od udaljenijeg kraja nefrona.V potencirati učinke diuretik lijekova, deystvuyuschihna temeljne tubula.
Sl. 57. Mehanizam u CHF negativnogovliyaniya hiperaldosteronizma

Sl. 58. "bijeg"Blokada sinteze aldosterona nakon produženog liječenja bolesnika ACE sHSN

   5.2.8. Kombinirani primenenieaktivnyh diuretici
   Formalno, sva tri najčešće propisane u Rossiipetlevyh diuretik - Lasix, Uregei i Burnetanid - vysokoyi imaju približno istu diuretski aktivnost. Iako vmire je trenutno puno istraživanja rekomenduetk korištenje relativno novi i, prema literaturi, naiboleesilny petlja diuretik - Torasemida dovoljno iskustva u pripremi ispolzovaniyuetogo u Rusiji. Osim toga, u glavama otechestvennyhvrachey terapeuta tri petlje diuretik rangiran kao naiboleesilnye i često se koristi - -furosemid prvi, drugi - uregiti treći, najslabiji - (bumetanid bufenoks). Kao što je već govorilosvyshe, to nije istina. Nedostatak uregitayavlyaetsya ne intravenske oblike. Ali bumetanid imeetdazhe prednosti u odnosu na furosemid u farmakodinamike.
Međutim, u stvarnom životu, otpornost na liječenje mochegonnymiopredelyaetsya liječnika s malo otnositelnovysokih diuretski učinak (do 240 mg intravenski) doza Lasix. Ostavljajući istinu takve storonediskussiyu "upornost" na liječenje, može se reći da je takva klinička situacija trebuetsochetaniya aktivne diuretici.
Na temelju gore navedenih pravila, to je prednost s tiazidnih diuretika sochetaniepetlevyh tom bloku reabsorbtsiyunatriya u različitim dijelovima nefrona. Ova kombinacija je više od opravdana uporabu kombinacije dvije petlje diuretika (npr furosemidas uregitom ili bufenoksom). Naravno, kombinacija dva petlevyhdiuretikov može dopustiti da prevlada toleranciju na dlitelnomuispolzovaniyu jedan od njih, ali tiazidni diuretici deystvuyutna više distalno nefrona i kombinacije Lasix + gipotiazidzona blokadu natrij reapsorpcija u proširenom tubula. Krometogo, ova kombinacija djeluje dvije različite transportne elektrolitovv apikalni tubula stanice.
Najpopularniji na svijetu je kombinacija Lasix s metolazonom.Kak spomenuto, metolazon - najviše lipofilni i dugo-djelujući tiazidni diuretik koji pruža dopolnitelnuyueffektivnost ove kombinacije, osobito u slučaju povrede funktsiipochek. Međutim, kombinacija diuretik (često Lasix) i hidroklorotiazida s vjerojatno s indapamida (na žalost, to nije istražena diuretikpri CHF) može također povećati učinkovitost degidratatsionnoyterapii.
Dakle, optimalna princip ko diureticheskoyterapii u vatrostalni hidropsni sindroma kod pacijenata s kroničnim zatajenjem srca podrazumevaetsochetanie visoke doze davane intravenozno Lasix tiazidnymdiuretikom i veroshpironom i 1 svaka 2 tjedna na terapiji treba 3-4 dana dobavlyatna inhibitora ugljične anhidraze (Diacarbum).
   U zaključku sleduetotmetit da čak i ove mjere ne dozvoljava uvijek preodoletustoychivost do dehidracije terapije. Onda ste pribegatk mehaničko uklanjanje viška tekućine iz šupljine (pleuralni, perikardijalna punkcija i paracentezom) ili vantjelesne metodamdegidratatsii (izolirani ultrafiltracije, hemodijaliza).
Sl. 59. Izmenenieregulyatsii sinteze aldosterona u CHF

Sl. 60. Bočni effektydiuretikov povezane s aktivacijom hormona

Sl. 61. Dynamics vyzhivaemostibolnyh liječenje CHFACEI i njihova kombinacija s blokatorima

Sl. 62. Prosječni pacijenti dlitelnostdozhitiya s CHF, ovisno o vrsti terapije

   5.2.9. Izolirani Postupak ultrafiltratsiyakak dehidracije terapije u CHF
Izolirani ultrafiltracija - ekstrakorporalnyymetod Liječenje se temelji na uklanjanje viška porcija plazmydlya redukciju cirkuliraju volumen krvi (CBV), a zatim otekov.Krov uzeti iz velikog vene u hemodijalizom stroju i prošaopod tlakom kroz fini pora membrane propuskayuschuyuzhidkost ali ne propusni proteini. Kao rezultat toga, prekomjerna kolichestvoplazmy uklonjeni, a <сухой> остаток возвращается через другуювену в кровеносное русло. Поскольку белки не проходят через мембрану,онкотическое давление повышается и жидкость из тканей начинаетидти в сосудистое русло, из которого она продолжает удаляться.
ultrafiltracijske prednosti: - učinkovito u otporni na diuretik;
- To omogućuje odmjeravanje uklanjanje odgovarajuću količinu tekućine;
- protein nije izgubljeno;
- To ne povećava, te u nekim slučajevima opada razina hormona (ALD), koja nije u pratnji <рикошетной> задержкой натрия.
Nedostaci uključuju njegovu ultrafiltracije <резкость>по отношению к нежным пациентам с ХСН. После неадекватного (поколичеству и темпу) удаления жидкости происходит мощная вазоконстрикция,которая затрудняет деятельность сердца и при критическом снижениисократимости может быть непреодолимым барьером. После первых сеансовультрафильтрации отмечаются случаи нарушения микроциркуляции.В итоге положительный эффект ультрафильтрации равняется 58%, алетальность больных в процессе курса терапии составляет 18%.Kontraindikacije na ultrafiltracije su: - hipotenzija,
- stenoza otvaranja ventila
- prisutnost intrakardijalnog tromboze.
To je najbolje držati pravila koliko je to moguće ne pribegatk metode dijalize za uklanjanje viška tekućine u bolesnika s HSN.Esli također prisiljeni koristiti filtraciji, potrebno vypolnyatminimalnoe broj postupaka s minimalnom brzinom udaleniyazhidkosti. Kod vraćanja osjetljivost do dehidracije diuretik nemedlennoperehodit na lijekove.   5.3. Pozitivnim inotropicima (srčani glikozidi)

   5.3.1. dosije
Kao što je gore spomenuto, kada je u pitanju teorije patogenezaHSN u svim razdobljima bez sumnje činilo postulat - slabostserdechnoy mišića i smanjenjem SV (pumpanje funkcija srca) yavlyaetsyaodnoy od vodećih uzroka dekompenzacije i stajaćica yavleniyv tijela. Više od 200 godina povijesti uspješnih primeneniyaserdechnyh glikozidi, kao da potvrdi ovu teoriju: klinicheskayaeffektivnost digitalis droge je nedvosmislen i sredstva oniostavalis < 1 в лечении декомпенсации. Правда, кгруппе положительных инотропных средств гликозиды окончательнобыли причислены лишь в 60-х годах ХХ века. Кроме того, никакихдлительных плацебо-контролируемых исследований с сердечными гликозидамии оценкой их влияния на прогноз и выживаемость больных с ХСН до80-х годов XX века не проводилось. Иными словами, с точки зрения<медицины доказательств> гликозиды не отвечали требованиям,необходимым для их использования в качестве основных средств лечениядекомпенсации.
Međutim, ovi prigovori nisu bili predmet rasprave. U seredine80 a dva Glavni nedostaci svoje srce glikozidovschitalis slab (nedovoljan)pozitivni inotropni učinak i uski terapijski diapazondeystviya koja je često popraćena razvojem opasne pobochnyhreaktsy (glikozida omamljenosti). tj "bič"Nije se činilo dovoljno jak.
Sama hipoteza svrsishodnosti inotropno stimulacija serdtsane sumnje. Činilo potrebno sintetizirati više moschnyeinotropnye sredstava koje ne uzrokuju nuspojave, svoystvennyhserdechnym glikozidi, i problem će biti riješen.
5.3.2. Mehanizam stezanja i opuštanja kardiomiocitima
   Sl. 34 shematski prikaz načina usileniyasokratimosti srčanog mišića. Kao što je poznato, smanjenje snaga zavisitot stupanj interakcije između dva glavna kontrakcije belkov- aktina i miozina. Da niti aktina i miozinski moglisvobodno klizanje uz drugog, i kako bi se smanjio CMC (pokazanozvezdochkoy), potrebno je da se ukloni smetnja u obliku tropomiozina.Vysvobozhdayuschiysya sarkoplazmatskog retikuluma (SR) kalcij (Ca²⁺) Uništava inhibicijski kompleks tropin - tropomyosin vezan na tropin C (TSC), a katalizira redukciju. Posleetogo kalcij je uklonjen u CP, novo-formirane zaključavanje komplekstroponin tropomyosin, aktin niti zaustavlja klizno i ​​miozinai opuštanje događa. Smatra se da su neki od devet izoformproteinkinazy C (PKC) također igraju ulogu u jačanju vzaimodeystviyaaktina i miozin, a time i smanjenje.
Kao što se može vidjeti, ioni kalcija su mobilizirani od CP play osnovnuyurol u redukcijskih procesa. Ovaj univerzalni vnutrikletochnyymessendzher i katalizator za reakciju redukcije. Shematichnoves postupak je prikazano na slici. 35. Dovoljna koncentracija ionovkaltsiya prilikom spajanja kočnog TNZ blokira reakciju mezhdusokratitelnymi proteina. Obrazac stabilne mostove između miozina aktinomi da se zove jaka veza. To sudjelovanje protsesspri macroergic spojevi (ATP), dovodi do smanjenja (sistole).
Nakon ATP molekula, pretvaraju u ADP i davanje svoyuenergiyu uzrok konformacija glave miozinski razbijanje ustoychivostmostikov između kontraktilnih proteina, čak i ako netaknutom kontsentratsiikaltsiya. Ova situacija se zove slaba veza između aktinomi miozina. smanjenje snaga slabi.
Zatim, s obzirom na energiju javljaju u fosforilaciju ATP, kalcij je uklonjen u CP, i njegova koncentracija smanjuje proiskhoditrasslablenie (dijastola). stoga načinsve faze srčanog ciklusa povezana s kretanjem kalcij i trošak energije obespechivayutsyaza obogaćenih spojeva (ATP). Sinteza ATFiz acetil koenzima A se javlja primarno u mitohondrijima (Fig.36). Kao što se može vidjeti, postoje dva osnovna načina sinteze makroergicheskihsoedineny - glukoze (lijevo lanac) i svobodnozhirnokislotnyy- SLC (desno lanac).
Kao što se vidi je energetski povoljnija je preimuschestvennoaerobny glukoza-put, dopuštajući da se sintetiziraju ATP 6,6molekuly po standardnoj jedinici kisika. To ATP sluchaesintez događa zbog glikolize, a zbog okislitelnogodekarboksilirovaniya piruvata. Glavni enzim koji tsepochkiyavlyaetsya piruvat dehidrogenaze (PDH).
FFA uglavnom anaerobni put ekonomski manje povoljno, jer kada se koristi uobičajena jedinica za kisik obrazuetsyana 20% manje ATP (5,6 molekula). Glavni enzim etoytsepochki 3 - ketoatsil- koenzim A reduktaze, osuschestvlyayuschayabeta-oksidacija FFA. Normalno, na dva različita načina obrazovanja ATFnahodyatsya u stanju relativne ravnoteže. Dok su nahodyatsyav antagonistički ovisno - u pojačanja svakog drugog tsepocheksinteza ATP počinje biti potisnut (vidi sliku 36 ..). Kao što se vidi, u CHF i infarkt hipoksija počinje dominirati ekonomicheskimenee prikladan način formiranja energije - SLC i potisnuta glyukozozavisimyy.V se događa sinteza macroergic soedineniyparallelno pad s razvojem acidoze i staničnu kletochnyhmembran nestabilnosti.
U posljednjih nekoliko godina, aktivno istražuju lijekovi pozvolyayuschiepereraspredelit nastanak energije u stanicama iz FFA u glukoza-energeticheskibolee povoljan način. Ova klasa lijekova poluchilnazvanie citoprotektora i aktivno istraživati, uključujući Yiwu bolesnika s ishemijskim kardiomiopatije i simptoma dekompensatsii.Rech je blokator enzima 3-ketoacil koenzima A thiolase trimetazidin (preduktal). Daljnja istraživanja će potvrditi opravdanost naših nada za nastanak novog smjera u mogućem lecheniidekompensatsii - normalizaciju cardiomyocyte metabolizam.
Budući da, kao što je gore spomenuto, ATP igra važnu ulogu u obespecheniikak smanjenje i opuštanje kardiomiocitima, kada HSNstradayut sve faze srčanog ciklusa. Međutim, ne samo umensheniesinteza ATP dovodi do kršenja CMC funkcije u CHF. Narushaetsyai funkcioniranje CP i znatno usporava kretanje ionovkaltsiya, kroz osnovnu smanjenje stimulator kanala SL. U itogenarushaetsya snagu kontrakcije miokarda (sistolički disfunkcije) i stupnja opuštanja (dijastolički disfunkcija). Vnachaleizbytochny struja kalcijevi ioni u stanici koja je povezana s vliyaniemosnovnyh neurohormona na alfa i beta receptori CMC pytaetsyakompensirovat oslabljen kontraktilnost. U isto vrijeme, više narushaetsyadiastolicheskoe opuštanje. Postupno, međutim, gustoća i affinnostretseptornogo CMC stroj je slomljena. U kasnijoj fazi perepolnennyekaltsiem CMC skoro prestati reagirati na vanjske podražaje (kateholamina, A II, endotelina i slično). Ova situacija proillyustrirovanana Sl. 37. Kao što se može vidjeti, kontraktilnost CMC odgovor na dobutamin stimulyatsiyubeta receptore varira znatno zavisimostiot ozbiljnost CHF. U teškim dekompenzacije s EF < 25% положительныйинотропный эффект в ответ на введение добутамина резко ослабляется(левая панель). В то же время введение кальция продолжает вызыватьприрост сократимости вне зависимости от степени поражения миокарда,величины ФВ и степени ХСН. Подобный процесс ослабления действиядериватов катехоламинов у пациентов с тяжелой ХСН получил название<десенситизации>. Это понятие включает в себя и уменьшениеплотности бета-рецепторов и их чувствительности к катехоламинам,и разобщение между стимуляцией рецепторов ifunktsionirovaniem Adenilat ciklaza (AC). Kao rezultat toga, razvoj tipichnyedlya CHF promjena CMC, pod nazivom kardiomiopatija preopterećenje (A.Katz, 1990). Za više informacija o ulozi CAC u hiperaktivacija razvitiikardiotoksichnosti vidjeti. Odjeljak 5.4.1.
   5.3.3. Klasifikacija pozitivnih inotropnih sredstava
Načelo stvaranja pozitivnih inotropnih sredstava, sposobnih pojačava kontrakciju srčanog mišića, pa inachesvyazan ili izloženosti međustaničnog kalcija kao universalnyyvtorichny glasnik.
U 70-90-tih godina što je sintetiziran mnoge kemijske spojeve (neki od njih postali agenti), ojačani vlaknima i prisiliti sokrascheniyamyshechnyh dobila za razliku od srčanog glikozidovnazvanie neglikozidnye inotropno stimulanse.
Pozitivni inotropicima (tab. 6) U principu, danas djeluje pet osnovnyhvozmozhnostey poboljšati kontraktilnost i sukladno sozdanyili stvorio.
Kao što možete vidjeti, u stvarnom kliničkoj praksi za danas dlitelnogolecheniya CHF primenyayutsyalish srčani glikozidi. Stimulanse beta1-receptori (kod, izoproterenol = izadrin, dobutamin i dopamina), koriste se uglavnom u intravenoznim akutnih kliničkim situacijama. Isto vrijedi i za ingibitoramFDE (amrinone i milrinone). kalcij Sensitizator levosimendan proces nahoditsyav istraživanja.
Međutim, budući da pokušaj stvaranja nove inotropno preparatovobyazatelno će se nastaviti, ideja pumpanje stimulacije funktsiiserdtsa i dalje uživaju potporu mnogih praktičaraliječnici, a zbog ove voprosysistematicheski nikad nisu predstavljeni u našoj književnosti, ih reshiliobsudit smo u više detalja.
   5.3.3.1. Povećana kalcij transport preko membranukletki izlaganjem elektrolita pumpe (ionska izmjena)
   Od preparata naiboleepopulyarnymi Prva skupina su, naravno, srčani glikozidi mehanizam deystviyakotoryh oznakom 1, Sl. 34 na stranici 108. Kao što se može vidjeti, glavni učinak srčanih glikozida. - Ovo blokadu aktivnostinatry - kalij ATPaze (NKA). Kao rezultat toga, ona usporava ionoobmenkaliya na natrija. Poremećaji izlučivanja natrija sposobstvuyutusileniyu aktivnost stanica razmjene natrij-kalcij (NKTSO) kako soprovozhdaetsyapovyshennym ulazak kalcija u stanicu. Više kalcijevih i ulazi FARK kao posljedica mehanizma gore opisanom, poboljšane kontraktilnost.
5.3.3.2. Povećana kalcij prijevoz preko membranukletki izlaganjem elektrolita kanala
Teoretski, Slično povećanje kalcija kletkumozhet se postići stimuliranjem funkcioniranja natrievyhkanalov (prikazano na slici 2) ili blokadu kalija izvan stanice (što je prikazano na slici 3). Lijekova koji se koriste u klinici za svoystvamivliyat naročito natrij i kalij kanal za blokiranje (obladalpreparat vesnarinone kvinalona derivata posjeduju svoystvamiingibitora PDE).
Možda izravno pojačanje i ulazak kalcija u stanicu putem aktivatsiikaltsievyh kanala. U eksperimentu, droga BAY K8644, ali u kliničkoj praksi to nije ušla (broj 4 na slici. 34na str. 108).
   5.3.3.3. Povećana kalcij transport preko sarkoplazmaticheskuyumembranu djelovanjem na adenilat ciklaze (AC) mehanizam
To je drugi najpopularniji način da se dobije sokratimosti.Kak vidi na slici. 34, moguća su tri točke primjena akcija preparatovs pozitivan inotropni učinak na ovaj način. Prvi - etostimulyatsiya beta-adrenergični receptori (prikazano na slici 5). O sootnosheniidvuh vrste beta receptora u normalnom miokarda i u CHF sm.podrobnee odjeljku 5.4.1. To aktivira G stanica membranski proteini iproiskhodit prijenos na AC signal. Oblikovan tsiklicheskogoAMF (cAMP), koji stimulira mobilizaciju kalcija iz SL. U itogeproiskhodit smanjenje dobiti. Za lijekove sa sličnim deystviemmozhno uključuju derivate kateholamina. Klasični tvar koja stimulira beta-receptora je izoproterenol (izadrin) .U praksi, najviše se koriste aktivno predshestvenniksinteza prirodne kateholamina, dopamin i dobutamin, sintetički lijek, koji je gotovo dvostruko dopamin molekula.
Značajka ove skupine lijekova je njihov učinak naraznye tipa receptora, kao što je prikazano u tablici. 7.
Pozitivne stranom i kronotropnog djelovanje izvodi zaschet stimulacija beta1 receptor (a djelomično zbog CHF beta2) CMC. A učinak na beta2-receptore i širenje obespechivaetbronhodilatatsiyu periferne vaskularne stimulyatsiyaalfa1 receptore - jake vazokonstrikcije. O ima stimulyatsiidopaminergicheskih receptore kada se primijeni dopamina pozvolyayuschihuluchshat bubrežnog krvotoka i filtriranja spomenute u predyduschemrazdele. Dakle, pozitivni inotropni učinak derivata kateholaminov- je samo jedna od posljedica, što često može biti dopunjena drugim, često komplicira njihovu uporabu u zatajenja srca.
Druge mogućnosti za povećanje kontraktilnosti svyazannymis formiranje cAMP može biti izravna stimulacije AC mehanizma (prikazano brojkom 6 na Sl. 34, p. 108), te povrede raspadatsAMF (prikazano brojkom 7 na slici. 34). Drug stimuliruyuschimaktivnost AC je forskolina, koji, međutim, nikad nije primjenjiv u kliničkoj praksi zbog visoke toksičnosti. Avoth skupina lijekova koji blokiraju enzimske PDE, osobito III izoformu i krši degradaciju cAMP shirokoerasprostranenie primljeni. Osnovni inhibitora PDE III su preparatyamrinon i milrinon. Ovi lijekovi inhibiraju PDE III izoformu, ne samo smanjiti razgradnju cAMP u kardiomiocitima, ali povyshayutobrazovanie ciklički gvanozin monofosfat (cGMP) u gladkomyshechnyhkletkah perifernim krvnim žilama. Za njegova sposobnost za poboljšanje sokratimostmiokarda dok je širi (proširenih) krvne žile, nazivali su ingibitoryFDE <инодилататоры>. Такой механизм действиявыглядит идеальным с позиций патогенеза ХСН, и эти средства вначале 90-х годов считались наиболее перспективными для леченияХСН. Хотя затем их длительное применение при ХСН к успеху не приводило.
   5.3.3.4. Povećana kalcij transport preko sarkoplazmaticheskuyumembranu djelovanjem na mehanizam fosfoinozitolny
Ostalo (osim cAMP) sokratimostikletok unutarstanični sustav za regulaciju tzv fosfoinozitolny put. Kao vidnoiz slici. 34, stimulacija CMC alfa1-receptor (u tijelu etiretseptory jako utječe i II i endotelina A) privoditk cijeli kaskadu interakcija. Prvo, aktivirani fermentfosfolipaza C (FLC), koji djeluje na početnu vezu fosfoinozitolnogokaskada - fosfoinozitolglikan-bifosfat (FIBF). Zatim FIBF raspadaetsyana dva sekundarna veza inozitol trifosfata (ITP) i diacilglicerol (DAG). ITF kroz njegov utjecaj na specifične receptore stimuliruetmobilizatsiyu kalcijevih iona iz CP, koja je, kao što smo raspravljali ranije, usilivaetsokratimost. Lipofilniji stimulacija proizvod fosfoinozitolnogoputi DAG, leži na unutarnjoj površini stanične membrane, aktivira PKC, od kojih jedna funkcija je također uvelichenieinotropizma CMC.
Dakle, aktivacija kaskade fosfoinozitolnogo stimuliruetsokratimost ne samo zbog aktiviranja kalcija prijevoza, chtootlichaetsya tri glavne mehanizme za poboljšanje kontraktilnost gore spomenut. Međutim, specifični lijekovi s napravlennymdeystviem za različite dijelove tog sustava vnutrikletochnyhvtorichnyh glasnici u klinici nema. Mogu se spomenuti od alfa 1-agonista, koji su već navedeni na dopamin i sinteticheskiypreparat mezaton. Međutim, njihov učinak na alfa-1 receptore perifericheskihsosudov izraženije i vazokonstrikcija razvija prije povećanja kontraktibilnosti (brojevima 8 je prikazano na slici 34., Stranica 108). Prema tome, ta sredstva (posebno u i fenilefrirle) primenyayutpri često šokirani i kritički smanjenje krvnog tlaka. Lijekova, spetsificheskiblokiruyuschim inozitoltrifosfat- enzima protein kinaze C i umenshayuschimdegradatsiyu ITP, pomiješa flozekvinan. Ovo je vrlo zanimljivo polozhitelnyyinotropny zastupnik dok vazodilatoma akcijski aktivnoissledovalsya, uključujući u Rusiji (aplikacija točku njegove deystviyapokazana brojkom 9 u Sl. 34). No, unatoč dobroj rezultatykursovogo liječenje bolesnika s KZS, flozekvinan navyzhivaemost negativno utječe na bolesnike s kroničnim zatajenjem srca, te s tim u vezi je uklonjen iz klinicheskoypraktiki. Međutim, ovaj lijek ima pozitivan inotropnoedeystvie zbog stimulacije kalcija transporta kroz sarkoplazmaticheskuyumembranu.
Tako, unatoč različitim mehanizmima djelovanja, vsepreparaty četiri skupine imaju pozitivno inotropno stimulacija effektcherez transport kalcijevih iona preko stanične membrane ilisarkoplazmaticheskuyu.
Nedostatak inotropnih lijekova koji mijenjaju transmembrannyytok elektrolita CMC, je njegova sposobnost modifikacije unutrašnju i vnutrikletochnyybalans kalcij, kalij, natrij, magnezij i vodik da chrevatorazvitiem poremećaja srčanog ritma, acidozu i smrt sokratitelnyhkletok miokarda. To čini se da je mehanizam od najvažnijih izvestnogooslozhneniya terapija inotropnih sredstava - glikozida intoksikacije.