Patogenu ulogu esencijalnih fosfolipida u terapiji alkogolnoybolezni jetre

Oksidacija etanola osuschestvlyaetsyaglavnym u jetri, se metaboliziraju sa 75 do 98% od alkohola uvodi u tijelo.
Bioremedijacija alkohol predstavlyaetsoboy složeni biokemijski proces koji su uključeni cikluse osnovnyemetabolicheskie stanica.

	Sl. 1. Etanol ponajprije faza se prevede u acetil-taldegid s vysvobozhdeniemvodoroda. Ova reakcija se katalizira enzim alkohol dehidrogenaze (ADH), koji je ko-enzim NAD +. Degidrirovanieetanola događa, acetaldehid i formirana dobiven kofermentNADN. U drugoj fazi preko mitohondrialnogofermenta acetaldehid acetal degiddegidrogenazy (ALDG) kofermentomkotoroy služi kao NAD + prevodi se acetata. NAD + prietom kao u prethodnom razdoblju smanjena za NADH. Do 85% etanola se oksidira pomoću ADH. Postoje tri izoenzima od ADH: ADG1, ADH2, ADGZ. Sinteza izazvana viškom ADH ne kolichestvomalkogolya. Genetski polimorfizam ADG2 definira razlichnuyustepen elimanatsii alkohol. Oko 15% etanola metaboliziruetsyapri pomoć mikrosomal kloridna etanolokislyayuschey sustav (MEOS), koji uključuje citokroma P450 2E1. Pod vozdeystviemizbytochnyh količinama alkoholom induciranih MEOS da povyshaetchuvstvitelnost lijeka, gepatotoksichnostkotoryh povezan sa stvaranjem reaktivnih metabolita iusilivaet peroksidacije lipida (LPO). Indukcija kroničnih MEOS alkogolizmeprivodit povećane proizvodnje acetil-taldegida hepatotoksičnosti. Kada alkohol intoksikacija kontsentratsiyaatse-taldegida acetata i porast nekoliko puta, također promijenio omjer sastavljeni i okislennyhform CoA-dehidrogenazu (NADH / NAD +) zbog nakopleniyaNADN. Povećana NADH / NAD + privoditk promjene u redoks omjerima gepatotsita.Etot fenomen igra ključnu ulogu u razvoju primarne stadiyalkogolnoy masne jetre.
	Sl. 2. Povišenje koncentracije NADNsoprovozhdaetsya povećava sintezu jetrenih triglitseridovi masnih kiselina i njihove redukcije (mitohondriyamigepatotsitov 3-oksidacije. Pod utjecajem alkohola suspendira drugieokislitelnye procese uključujući cijepanja zhirnyhkislot. Brzina (b-okisleniyazhirnyh kiseline se smanjuje zbog smanjenja aktivnostikarnitin-palmitil-iltransferazy lokaliziran na vnutrenneymembrane mitohondrijima. Povećana plazmi masne kislotiz hvatanje povećavanjem sinteze transportnogobelka vezanja. Poremećena uključivanje lipoproteinovochen triglicerida niske gustoće, što dovodi do njihovog nakupljanja u jetri.
	Slika 3.Tu su sljedeći izravni i neizravni učinci na jetru vozdeystviyaetanola podlozi alkoholnog porazheniypecheni: • Povreda sintezavazhneyshego strukturni element membrane - fosfolipidovi adaptivne promjene sastava lipida, što dovodi do njihovog povyshennomuokisleniyu uzrokovati smanjenje fluidnosti membrane. • Oštećeni membrane nisu sposobni obespechitsvyazyvanie i ugradnja velikih liganada i transporta melkihligandov. Uz to fosfolipidima aktivno Rolv metaboličkih procesa, aktiviraju povezanu membranoyenzimy - adenilattsik-šaht, fosfatidiletanolaminovuyu metiltransferaze (stanične membrane) i citokrom oksidaze (mitohondrija-rialnayamembrana). Atsetaldsgid je toksičan i reaktivnymmetabolitom. To dovodi do pokretanja LPO, što uzrokuje razrusheniekletochnyh membranu, to se veže na tubula gospodin štetnih mikrotrubochkitsitoskeleta. Spajanja s drugim proteinima i enzima uzrokuje stvaranje acetaldehida i neoantigenov istoscheniezapasov glutation - bazaantioksidans u jetri. Inga-Bir reparativnim procesi u jezgri doprinosi karcinogeneze. Pogonski mehanizam fibrozoobrazovaniya vpecheni u alkoholnom oštećenja - aktivacija stanica (Ito, masne stanice zvjezdaste stanice), koji su sinteza kolagena osnovnymistochnikom. Acetaldehid uzrokuje nekrotično-vospalitelnyeizmeneniya stimulirajući sintezu citokina, uključujući TGFB1 (transformirajući beta faktor rasta!) - jedan od sinteze osnovnyhaktivatorov kolagenskih Ito-stanice. Mehanizmomfibrozoobrazovaniya Drugi je povećanje rezultata ekspresije gena kollagenav početi acetaldehid LPO i kletokKupfera stimulaciju. U patogenezi alkoholne bolesti jetre (ALD) imuni mehanizmi također uključeni.
	Sl. 4. Povreda humoralni immunitetapri ABP manifestira povećanom razinom serumskog imunoglobulina, IgA taloženje uz zid jetrenim sinusoida, obrazovaniemantitel na neoanti-gena alkoholne hijaline, antiyadernyhi antiglad-komyshechnyh antitijela. oštećenje jetre Dobivena narusheniyakletochnogo imuniteta povezanog s osjetljivosti T kletokatsetaldegidom ili alkoholnom hijaline i povećane produktsieytsitotoksicheskih T limfocita. To dovodi do povećane mezhkletochnyhvzaimodeystvy između T-stanice, monociti, endoteliyasinusoidov stanice, Kupfferove stanice (CC) i vysvobozhdeniyubolshogo broj citokina, uključujući proupalnih usmjeren na hepatocita.
	Sl. 5. Moderna klassifikatsiyaABP na temelju morfoloških kriterija. Izdvojiti 4 formyABP. Masna jetra harakterizuetsyadiffuznym patološkog unutarstanični i vanstanični otlozheniemzhirovyh kapljica. Alkoholni hepatitis - akutna ili degenerativna i upalna hronicheskoeprogressiruyuschee povrezhdeniepecheni alkoholna pacijenata. Morfološki oblici proyavleniyamietoy ABP su: hepatocita balon degeneraciju, nekroze s infiltracijom neutrofila-philous, perivaskulyarnyyfibroz, masnom, alkoholne taloženje hijaline u atsinarnoyzone III. U kasnoj fazi bolesti određuje Mo-nonuklearnayainfiltratsiya parenhimu i portalne traktove sastoje izCD4- i CDS-limfociti. U ciroza jetre razvija važnu patogeneticheskimfaktorom uz upalne-nekrotično izmeneniyamiyavlyaetsya percelularnim i Pariz-sinusoidalni fibroze.
	Slika 6. LechenieABP - dug i složen proces. To uključuje kao preduvjet potpune apstinencije priemaalkogolya, zajedno dijeta s dovoljno proteina (1 g po 1 kg tjelesne težine) i visokog sadržaja nenasyschennyhzhirnyh kiselina i elemenata u tragovima. U ranim fazama provedbe tih ABP usloviyi droge terapija može dovesti do gotovo polnomuobratnomu razvoj patoloških promjena na jetri. Vtsentre lijekovima za sve oblike ABP nahodyatsyapreparaty „essetsial-tion” fosfolipida (EPL tvari), koji su visoko pročišćeni ekstrakt iz soje. Standardni režimi uključuju intravenske doze korištenje EPL 500-1000 mg dnevno za prvi 10-14 dana idlitelny prijem - za 2-6 mjeseci na dnevna unutra doze1800 mg (2 kapsule 3 puta na dan). Teške povrezhdeniipecheni u prvih tjedana liječenja intravenskim preparatakombiniruetsya gutanja. glukokortikoidi koriste Samo u liječenju hepatitisa ostrogoalkogolnogo povezana s razvojem pechenochnoynedostatochnosti.
	Slika 7. EPL mehanizam djelovanja na UPS - utjecaj određenim fazama patogeneze. Jedan od glavnih patogenim zvenevpovrezhdeniya jetre u ABP je kletochnyhmembran uništenje. EPL, kao glavnu komponentu kletochnyhmembran vratiti njihov integritet. To vodi knormalizatsii funkcije membrane i poboljšati njihovu snagu, aktivatsiimembrannyh enzima i povećanje sinteze endogenih fosfolipida. Povećanje detoksikacija i ekskretornogopotentsiala hepatocita pod EPL smanjuje razrusheniemembran oksidaptnom pod stresom.
	Sl. 8. Prigušenje ekspresije oksidantnogostressa i antifibrotičko djelovanje polienilfos-fatidilholina (TFC) prikazan je u eksperimentalnom djelu provedenog C.Lieber. Studija je provedena na majmunima. Zhivotnyeezhednevno za duže vremenske doze poluchalivysokie etanola je etanol odnovremennos jedne grupe daje TFC. Promatranje osnovaniidannyh izvedena na biopsije jetre. TFC označena zaštitni učinak: u životinja koje su tretirane samo etanol, fibroza razvila ciroza, u skupini tretiranoj s etanolom i TFC, razvitietsirroza i fibrozom zabilježene. Antifibrotično mehanizam djelovanja priprimenenii EPL je povezana s inhibicijom transformacije kletokIto u stanice koji proizvodi kolagen.
	Sl. 9. Produžena upotrebleniealkogolya dovodi do stimulacije oksidacije alkohola u tsitohromeR450 2E1. To uzrokuje povećan atsetaldegidai stvaranje slobodnih radikala i kao posljedica pokretanja povysheniegepatotoksichnosti LPO i određene lijekove. Pokusi su pokazali smanjenje aktivnostitsitohroma P450 2E1 i sprečavanje oksidacijske stressapri pomoću TFC. Primjena EPL dovodi do suprotnog distrofije razvitiyuzhirovoy jetre. U posljednjih nekoliko godina takzhepokazan zaštitni učinak TFC u razvoju aterosklerozau alkoholičara, koji je povezan s inhibicijom gustoće oksidacija lipoproteidovnizkoy (LDL) pod utjecajem etanola, odnosno EPL mogutnayti njegovu primjenu u kardiologiji, ne samo za lecheniyaporazheniya jetre kod kongestivnog zatajenja srca, ali i kao antiaterogenim lijek.
	Slika 10. Jedan od najvažnijih faza u patogenezi ALD je vyrabotkaneparenhimatoznymi stanice jetre proupalnih citokina, koji djeluju na hepatocita, što dovodi do pokretanja i podderzhaniyuvospaleniya. U jednom nedavnom eksperimentalnyhissledovany pokazala da smanjenje stimuliranih produktsiifaktora nekroze alfa (TNF) I interleukina 1 priprimenenii EPL Iako je mehanizam ovog učinka je otkriven okonchatelnone, očito, može biti važno u lecheniiteh formira ABP, kada je bolest napreduje, nesmotryana odbacivanje alkohola. Dakle, EPL priABP mehanizam djelovanja povezana s utjecajem na osnovnom patogenezi: metabolicheskienarusheniya, lipidne peroksidacije, oštećenja membrane, te lagati-rogenez immunnyenarusheniya.