Uz terapiju neurohormona i citokina u zatajenja srca: nova teorija stare bolesti?

rezime
Stvarna praksa u liječenju pacijenata sa zatajenjem srca pokazuje da ingibitoryAPF umjesto očekivanog 100% može postići prosječno smanjenje rizika smrti od samo 23%. Jedan od razloga "nizak" effektivnostiIAPF može biti činjenica da osim neurohormona tsentralnuyurol u patogenezi bolesti odigrati proupalnih citokina: TNF-a, IL-1 i IL-6. deystviyatsitokinov mehanizam CHF razvija iz negativnog djelovanja inotropno, srčane pregradnja, poremećaje endotelu ovisne pojačanja dilatatsiiarteriol i apoptoze kardiomiocita. Istochnikomizbytka citokina u zatajenja srca mogu biti "prenapete"kardiomonocitne stanice ili perifernom muskulatury- estdannye nego što citokin izazvati endotoksina prodiranja CHF pacijenta tijelo kroz stijenku crijeva edematoznim. "citokina"Model patogenezi uključuje korištenje na bolnyhHSN lijekova koji blokiraju sintezu TNF ili inhibiciju aktivnostFNO-.Među njima je najviše obećava enterasept - lijek, koji je fragment topljivog receptora na TNF, prvo iskustvo CHF kotorogopri dala ohrabrujuće rezultate. Moguće je da je jedan izmehanizmov pozitivan učinak ACE inhibitora u bolesnika HSNtakzhe je njihova sposobnost da utječu na sintezu citokina.

Neurohormona i citokina u zatajenja srca: novi theoryfor stare bolesti?

Belenkov Yu.N., Ageyev F.T., Mareyev V.Yu.rezime
Stvarni praksa upravljanja patientswith kroničnog zatajenja srca (CHF) pokazuje da ACE inhibitori providea znači smanjenje rizika za smrt samo 23% umjesto of100% očekivanog. Jedan od razloga za takav "nizak" Učinkovitost ACE inhibitorsmay biti činjenica da, uz neurohormona proinflammatorycytokines, TNF-a, IL-1 i IL-6 ima ključnu ulogu u patogenezi bolesti ofthe. Mehanizam citokina djelovanja u CHF involvesa negativno inotropno effect- srcu remodeling- umanjena endotela dependentdilation od arterioles- i poboljšana apoptozu cardiomyocytes.The višak citokina može potjecati iz "prenapete" cardiomyocytesor stanice periferne mišića. Međutim, postoje dokazi da cytokineproduction može biti izazvana od strane endotoksina prodiru intothe tijelo bolesnika s CHF kroz edematoznim crijevne wall.The "citokina" patomehanizam model sugerira mogućnost treatingCHF bolesnika s tvarima koje blokiraju TNFSinteza ili inhibiraju TNF activity.Of potonje, enteracept topivog TNFreceptor, fragment je najviše obećava. Rano iskustvo ofwith droge u CHF je dao ohrabrujuće rezultate. U capabilityof ACE inhibitori za utjecanje sintezu citokina je od possibleone mehanizme blagotvorni učinak u pacijenata s thesedrugs CHF.

VvedenieNesmotrya cijela vjerodostojnost teorije sovremennoyneyrogumoralnoy da je glavni razlog razvitiyasindroma kronično zatajenje srca (CHF) yavlyaetsyagiperaktivatsiya renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) i simpatoadrenalovoysistem, u posljednjih nekoliko godina postoji rastući klinički dokazi koji se ne može objasniti samo povećane aktivnosti neyrogormonov.Tak ako glavni razlog i pokretačka snaga CHF - izbytkaneyrogormonov ovaj efekt, blokada svoje postupke (primjerice, pomoću inhibicijska svojstva iotenzinprevraschayuschego enzima (ACE), teoretski bi trebali privoditk 100% pozitivni klinički ishod. u pravi zhizniIAPF omogućuju da se smanji rizik od smrti kod pacijenata s CHF srednemlish 23%. [1] U još jednom primjeru, kao što je poznato iz SOLVD rezultatovissledovaniya [2], konstantna 4- štedi primjenu enalaprilau bolesnika s disfunkcijom lijeve klijetke (LV) i kliničkog priznakamiserdechnoy neuspjeh rezultirao je smanjenjem rizika od smrti za 16% vsrednem. Međutim, kao što se može vidjeti na slici, značajan vliyaniepreparata očituje se samo u prvih 18 mjeseci liječenja, nakon 30 mjeseci chegoostavshiesya krivulja preživljavanja kod pacijenata i placebo skupina su aktivnogolecheniya apsolutno paralelno. Ove činjenice - otsutstvie100% Klinički učinak Neurohormonskih modulatora i postepennoeischeznovenie učinka ACE inhibitora nakon nekoliko mjeseci terapije - mogutimet nekoliko objašnjenja. Najpopularniji od njih obychnosvyazyvayut sljedeći [3]:
Kao prvo, nitko od postojećih neurohormonskimpolnogoblokiruyuschego modulatori nema nikakav utjecaj na hormonalni sustav, vozniknoveniyui uključen u progresiju zatajenja srca;
Drugo, modulatori teryayutsvoy neurohumoralnim učinak uz manje ili više dugotrajne uporabe (Tzv bijeg fenomen sinteza aldosteronapri primjenu i razvoj ACEI "ovisnost" primjena beta-blokatori).
Ostalo pravog objašnjenja te činjenice mozhetyavitsya da uz središnju ulogu neurohormona u patogenezezabolevaniya igri još neki drugi (osobito imunoloških) mehanizama čiji je angažman u CHF i uzrocima "nepolnuyukompetentnost" neurohormonskim teorija.

Slika. Istraživanje SOLVD.
Smrtnost krivulje placebo vgruppe enalaprila.S i 18. mjesec krivulja liječenja "potez"paralelno.

Imunološki sustav i imunološki sustav HSNPrichastnost patogenezuHSN samo na prvi pogled se može činiti čudno: poznato je da je imunitet tijela "požari" ne samo u infektsionnyhagressiyah, ali i reagira na bilo kakav utjecaj stresa, uključujući i ishemije, hemodinamski preopterećenja, intoksikatsiyui itd, tj na one utjecaje koji su uzrok budućem razvoju i zatajenja srca. Postoji nekoliko vzaimosvyazannyhkomponentov imunološki sustav, koji može biti patogeneze angažman CHF, a one glavne - proupalni citokini, adhezijske molekule, autoantitijela, dušikov oksid i endotelin-1. Vsebolshee pažnju u imunološkim studija u srcuneuspjeh nedavno vremyaudelyaetsya kemokina (proteini vmiokarde induciranja migracije monocita), kao i drugih molekularnih entiteta (neopterin, šok proteini komponente oksidativnog stresa), proces formiranja ulogu kotoryhv CHF sindrom još nisu konačno definirano.
proupalni citokini Su proučavali naiboleevazhnym i dobro razred biološki aktivnih tvari koje imaju imunološku i / ili upalni učinak i koji otnosheniek zatajenja srca. Detaljan opis i detalnoeopisanie funkcije tih tvari zastupljene u istraživanju, ovaj vetom časopisa. To može biti opozvan samo da je glavni provospalitelnymtsitokinam uključuju čimbenik nekroze tumora (TNF), Interleukin 1 (IL-1) i IL-6. najviše "važna" razvitiyaHSN za citokin - faktor nekroze tumora TNF-a To je otvoren u serumu bolnyhso malignih tumora već 1975. Carswell isoavt. [4] niske molekulske mase proteinski supstance obuslovlivayuscheeraspad tumora. Deset godina kasnije je dokazano etogomediatora sudjelovati u molekularnim mehanizmima kaheksije, uključujući i one s bolestima srca. Međutim, izravna veza TNFsa sindromom zatajenja srca je osnovana prije samo 10 godina: 1990, Levine i sur. [5] prvi pokazao chtouroven TNF u serumu bolesnika s insuficijencijom tyazheloyserdechnoy (III-IV funkcionalnih klasa NYHA) je mnogo veći nego u zdravih pojedinaca: 115 + 25 U / ml u odnosu na 9 + 3 U / mlsootvetstvenno. Nadalje, povećanje aktivnosti TNFBilo je izraženija (> 39 U / ml) u bolesnika s više tyazhelymiklinicheskimi manifestacijama dekompenzacije, veći stupanj kaheksija (tjelesne težine 82% od ideala) i povećana aktivnost RAAS.V kasnije studije potvrdile puta bliske korrelyatsionnayasvyaz razine TNF, IL-1b i IL-6 s ozbiljnosti klinicheskihproyavleny [6-8] i neurohumoralni pozadina bolnyhHSN aktivnost [9, 10].
Mehanizam ostvarivanja hemodinamskih i klinicheskogovliyaniya proupalnih citokina u srcu nedostatochnostiyavlyaetsya temu posebne istrage. U ovom denochevidno da je ovaj učinak sastoji se od najmanje chetyrehklyuchevyh komponente [11]: 1) negativno inotropno djelovanje 2) srčani pregradnja (ireverzibilni dilatacija šupljine gipertrofiyakardiomiotsitov (CMC) - 3), poremećaji u endotelu ovisne dilatatsiiarteriol- 4) postupak pojačavanje CMC apoptoza i stanična perifericheskoymuskulatury.
Logično je pretpostaviti da su negativni inotropnoedeystvie citokini mogu biti temelj takve karakteristične gemodinamicheskihpriznakov CHF kao niske srca i visokog vnutriserdechnoedavlenie, te u kombinaciji s poremećajem ton perifericheskiharteriol - biti uzrok hipotenzije, stadiyamserdechnoy obilježje kasnog neuspjeha. Gubitak važan mehanizam kompenzacije kako je endotelu ovisna relaksacija arteriola [12] vperifericheskoy muskulatura, može uzrokovati pojavu simptoma CHF takihklinicheskih što su smanjenje tolerancije fizicheskimnagruzkam a smanjenje snage i izdržljivosti skeletnih muskulatury.No, možda najvažniji za formiranje sindrom zatajivanja srca su"Dugotrajno" Učinci proupalnih citokina proyavlyayuschiesyapostepennym uništavanje ekstracelularnog matriksa kolagen miokarda, ventrikularnu hipertrofiju dilataciju i CMC. Kao što je pokazano vjerojatno podaci istraživanja mijenja temeljne srčane fenomenaremodelirovaniya, nepovratni [13] i naryadus citokina inducirana poboljšanje apoptoze kardiomiociti sposobstvuyutvozniknoveniyu i progresiju zatajenja srca i pogoršanja etihbolnyh prognozu. Postoje dokazi da vysokayakontsentratsiya topljivi oblik TNF receptora (pFNO--P) je najviše nezavisni prediktor neblagopriyatnogoprognoza bolesnika s CHF, superiorni u točnost i spetsifichnostivse druge prognostički biljezi, čak i one priznate, kakfraktsiya objaviti, funkcionalnu klasu CHF i potrošnje maksimalnu kislorodana opterećenja (VO₂max) [14].

Zatajenje srca i immunnyyotvet: da je primarna činjenica patomehanizam odnos serdechnoynedostatochnosti te povećana ekspresija citokina u nastoyascheevremya nemaju nikoga u sumnji ?. Glavna rasprava vedetsyavokrug pitanje uzročne prirode vezi.
Jačanje stagnacije i povećanje hipoksije miokarda i perifericheskihtkaney inherentne zatajenja srca, može biti i uzrok aktivacije imunološkog sustava do povećanja TNF-iprivodit i drugi pro-upalnih citokina. ovo "sekvenca"Događaji neizravno potvrdio direktno proporcionalni zavisimostyuurovnya TNF ozbiljnost zatajenja srca: viši funkcionalni razred CHF tembolee izražen odgovor imunološkog sustava i viša razina tsitokinov.I suprotno, smanjenje u stupnju hipoksije smanjuje aktivnost immunnogootveta [15].
Međutim, većina istraživača dodijeliti ekspressiiprovospalitelnyh citokine nije podređena uloga, i stavi ga vjerojatno su uzroci razvoja i progresije zatajenja srca. Neizravni teorije podtverzhdeniemetoy su prednosti korištenja lijekova sposobnih za smanjenjem sinteze citokina i na taj način poboljšati klinicheskoetechenie CHF. Izravan dokaz od vodećih uloga vpatogeneze CHF citokina koje proizvode u klasičnom eksperimentalnog raboteBozkurt et al., U kojoj je kontinuirana infuzija TNFDovodi ne samo do smanjenja miokarda stezanja, ali i za ventrikularne neobratimoydilatatsii štakora [13]. Osim toga, postoje dokazi da je umjerene ekspresiju TNFkod miševa i ljudskog miokarda, u kombinaciji s klasičnim morfološka svojstva klinicheskimii dekompenzacije kardiomiopatija (DCM), a zatim minimalnim upalnih izmeneniyamiserdechnoy mišića [16, 17]. Posljednja naglašava neovisni (upala), ulogu citokina u patogenezi zatajenja srca, ali je njihov izvor voprosob u bolesnika s krvožilni neuspjeh.

Kako i zašto bolesnici s CHF povyshaetsyauroven proupalnih citokina? Glavni uzrok imunološki aktivacije ubolnyh CHF u odsutnosti upale ostaje nejasno. Suschestvuyuttri hipoteze da objasni mehanizam povećanja i uzrokuje urovnyatsitokinov (i TNFkao vodeći jedan) u zatajenja srca.
Najpopularnija je hipoteza miokardialnoyproduktsii citokini. Poznato je da je zdrav srce nije "proizvodi"citokini. Međutim, eksperimentalni studije pokazuju chtoKMTs stanju proizvesti TNF, a broj "izrađen"Citokin je direktno ovisan o stupnju miokardijalne napryazheniyastenki ("dijastolički stres") I veći chemvyshe krajnji dijastolički tlak razina u lijevu klijetku [18]. To pravilo vrijedi i za druge biološki aktivnyhveschestv poput faktora rasta ili šok proteina. Hipoteza miokardialnoyproduktsii citokina objašnjava terapeutsku učinkovitost lijekova koji mogu smanjiti dijastolički tlak na bolnyhHSN miokarda: srčani glikozidi, diuretici, vazodilatatori, IAPF.Odnako ova hipoteza ne objašnjava djelotvornost sredstava kotoryes uspješno primjenjuju u CHF, ali nemaju u vlasništvu ustranyatdiastolichesky stresa, na primjer, beta adrenoblokatorov. Krometogo, teško je zamisliti da je broj sam "infarkt"citokini će biti dovoljno da se promjene sustava u mišićima i perifericheskihtkanyah (mršavljenje, mršavljenje) karakteristična dlyapozdnih CHF faze. Stoga, u skladu s drugom hipoteze vazhneyshiyistochnik proupalnih citokina u srce nedostatochnosti- perifernih tkiva i skeletni mišić.
Ekstramiokardialnaya proizvodi hipoksija tsitokinovstimuliruetsya tkiva i višak slobodnih radikala se javljaju nakon ozljede miokarda i pada serdechnogovybrosa [19, 20]. Suvišak citokina, s druge strane, daje mehanizmendotely ovisnu relaksaciju perifernim krvnim žilama [11] i poboljšava vesche uglavnom hipoksije tkiva inarusheniyu oksidativne procese tako zatvara jednom "pakostan"Zaokružite patogenezu zatajenja srca. Prema trećoj hipotezi uzrok povysheniyaurovnya citokina u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca su bakterijskih endotoksina,od kojih je u tijelo preko crijeva otechnuyustenku penetracija. Venski zastoj u crijevima, miokarda i pripovrezhdenii neizbježno smanjenje srčanog izlaz, sposobstvuetpovysheniyu zid propusnost bakterija i / ili njihovih toksina koje prodiru u krvotok i interakciji s CD14-stanica aktiviraju retseptoromimmunokompetentnyh sintezu TNFi drugi citokini [21, 22]. Ova originalna hipoteza vpervyevyskazannaya Anker et al. [21], je mnogo dobro dokazatelstv.Tak primjer, pokazano je da monociti u bolesnika s CHF (!) Kakpravilo, pokazuju poboljšanu osjetljivost na lipopolisaharid, koja je dio stanične membrane bakterije [23]. Pri koncentraciji bolnyhHSN endotoksina u plazmi veća više vyrazhenotek crijevni zid [22], te upotreba diuretika snizhaeturoven oba endotoksin i TNF [22]. "debelog" podrijetla endotoksina pacijenata HSNpodtverzhdaetsya činjenica da je njegova koncentracija u jetre venahdostoverno veća nego u lijevu klijetku i plućne vene [24] .Meðutim okviru ove hipoteze nije endotoksin ukladyvaetsyatot time da je povećana razina citokina bolnyhHSN promatrane u ranim fazama bolest kada nepokretan yavleniyana obod (u crijevima) još nisu izraženi u [7]. Povyshenieurovnya proupalni citokini gotovo su odsutne u bolnyhs zatajenje srca, plućna hipertenzija razvijena na tlu, ograničavajuće perikarditis ili dijastoličkom disfunkcijom [25].
Dakle, nitko od hipoteza je otvechaetpolnostyu o svim pitanjima vezanim za uzrok i mehanizam povysheniyaurovnya citokina u zatajenja srca. Vjerojatno chtopovrezhdenie miokarda s naknadnim dilatacije srca šupljinama i rostomnapryazheniya zidova u kombinaciji s hipoksijom perifericheskihtkaney neizbježne, a time i stagnacije crijevima dovesti do glavnih izvora citokina aktivatsiivseh - CMC skeletni muskulaturyi imunokompetentnih stanica. Rezultat je kriticheskoepovyshenie nivo cirkulirajućih citokina, negativnih srčane sosudistyeeffekty koje pridonose daljnjim oštećenjem zatvara patološko miokarda.Tak "citokina" Krug patogeneza serdechnoynedostatochnosti.

terapija"citokina" Model patogeneza CHF predusmatrivaetvozmozhnost djelotvoran učinak na bolesti uz pomoć nove klase lijekova - inhibitori sintezaFNO-(Vesnarinone, pentoksifilin) ​​ili inhibitora TNF aktivnosti (Enterasept), prvi klinicheskieispytaniya što dala ohrabrujuće rezultate. Djelomično obzoretih istraživanja prikazan je u članku objavljenom u časopisu etomnomere.
Ipak, važno je naglasiti da klassicheskiesredstva i liječenje CHF, što se prvenstveno obuhvaćaju ACE inhibitore, njihov uspjeh je u velikoj mjeri sposobnostipolozhitelno može tražiti da djeluju na imunološki sustav. Do chestinashego institucije, treba napomenuti da je njegovo osoblje M.Yu.Samsonov, E.L.Nasonov bili su među prvima u svijetu, koji je u 1993 nakulture monocita stanicama pokazali IAPFkaptoprila imunomodulacijskoq djelovanja [26]. Ovo je iznimno važan zaključak da pozvolyaetutverzhdat da ACE inhibitori mogu smanjiti razinu TNF ne samo zbog hemodinamske istovara miokardai smanjenje dijastoličkog stresa, ali i zbog sinteza podavleniyapreparatom proupalnih citokina u CMC-u, isto negdje drugdje. Potvrda se dobiva u ryadeklinicheskih istraživanja. Dakle, Liu i sur. otkriva razine dostovernoesnizhenie TNF-a u CHF pacijenta na pozadini terapiichetyrmya različite ACE inhibitori, perindopril - benasepril, fosinopril enalaprilomi [27]. Slični podaci su dobiveni s drugim ACE inhibitorima [28], što pokazuje da djelovanje sustava haraktereantitsitokinovogo ove klase lijekova. Antitsitokinovyyeffekt ACEI vjerojatno posredovana smanjena sinteza AII - neurohormonsku stimulira proizvodnju TNF [29]. Tako vysokayaeffektivnost ACE inhibitora u pacijenata s CHF ne može nastati tolkomoduliruyuschim neurohumoralnim već djelomično protivovospalitelnymvliyaniem.
Mogućnost neposrednog utjecaja na immunnuyusistemu kroz učinke na neurohumoralnim mehanizama angiotenzinII i, osobito, uz potporu rezultatima studija s preparatamiklassa blokera AT1 receptora. U Tsutamoto i soavt.primenenie kandesartan u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca dovelo do dostovernomusnizheniyu razine citokina TNF, IL-6 i topljivi molekuladgezii ICAM-1 i VCAM-1 [30]. Među mogućim mehanizmima etogoeffekta raspravljali ne samo blokadu AT1 receptora, ali kompensatornayastimulyatsiya CMC AT2 receptor, što može biti otvetstvennyza ekspresija citokina.
Jasna veza s neurohormona mediatoramivospaleniya također zabilježena primjerom kateholamina: suschestvuetdokazatelstvo pojačanje ekspresije TNFpovećanjem razine noradrenalina [29]. Ta činjenica mozhetsluzhit još objašnjenje za učinkovito korištenje beta-adrenoblokatorovv liječenje pacijenata s kroničnim zatajenjem srca: uklanjanju suviška simpatičke vliyaniyai suzbijanje negativnim djelovanjem citokina.
Treba dodati da bi se djelomično prisutan također u anticitokin effekthotya srčanih glikozida [31], [diuretici22] antagonistovCa²⁺ [32] i čak i neke antiaritmici amiodaron, posebno u [33], tj sve sredstva CHF terapijom.

ZaklyuchenieTakim način "citokina" Model patogenezane suprotno neurohormonskim teorija i nadopunjuje naše predstavleniyao mehanizme CHF. Sudjelovanje upalnih medijatora u skhemezabolevaniya širi "terapijski okvir intervencija" iotkryvaet nove perspektive za učinkovitost lecheniyadekompensirovannyh pacijenata. Čak i sada ozbiljno raspravljati putivozdeystviya na citokina veza sa srčanim otsterilizatsii crijeva koriste antibiotike blokade sintezatsitokinov ili receptora za TNF. I to je moguće da će lijekovi vskoreantitsitokinovye iste konvencionalne načine lecheniyabolnyh CHF kao srčani glikozidi ili ACE inhibitora.

reference:
1. Carg R., S. Yusuf Pregled randomizedtrials inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima na mortalityand smrtnosti kod bolesnika sa zatajenjem srca. JAMA 1995- 273: 1450-6.
2. SOLVD istražiteljima. Utjecaj opstanak enalaprilon u bolesnika s smanjenom ejectionfraction lijeve klijetke i kongestivnog zatajenja srca. N Engl J Med 1991- 325: 293-302.
3. A.A.Skvortsov, S.M.Chelmakina, N.I.Pozharskaya, V.Yu.Mareev. Modulacija aktivnost neyrogumoralnoyregulyatsii sustava kroničnog zatajenja srca. Ing. med.zhurn. 2000.-8 (2): 87-93.
4. Carswell E. A. Stari L. J., Kassel R.L. i al.An faktor serumskog endotoksinom koji uzrokuje nekrozu indused od tumor.Proc Acad Sci USA 1975- 72: 3666-70.
5. B. Levine, Kalman J., Mayer L. et al. Elevatedcirculating razine faktora nekroze tumora u teškim chronicheart neuspjeh. N Engl J Med 1990- 323: 236-41.
6. Teasta M., Yeh M., Lee S. i sur. Circulatinglevels citokina i njihovih endogenih modulatora u patientswith blage do teške kongestivnog zatajenja srca zbog koronarne arterydisease ili hipertenzija. J Am Coll Cardiol 1996. 28: 964-71.
7. Torre-Amione G. S. Kapadia, Benedict C.et al. Proupalnc razine citokina u bolesnika s depressedleft klijetke izbacivanje frakcije: izvješću od SOLVD. JAM Coll Cardiol 1996. 27: 1201-6.
8. Ferrari R., T. Bachetti, Confortini R. et al. faktor nekroze tumora topivi receptori u bolesnika s variousdegrees kongestivnog zatajenja srca. Naklada 1995- 92: 1479-86.
9. MacGowan G. Mann D.L., Kormos R.L. et al.Circulating interleukin-6 u teškim kongestivnog srčanog failure.Am J. Cardiol 1997 79: 1128-31.
10. Rauchhaus M. V. Koloczek Florea V.et al. Odnos faktora nekroze tumora-a i natriureticpeptides u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca. Eur J Heart Failure1999- 1 (Suppl): 203.
11. E.L.Nasonov, M.Yu.Samsonov, Yu.N.Belenkov, D.Fuks. Immunopathologv od kongestivnog zatajenja srca: roltsitokinov. Kardiologiju 1999- 3: 66-73.
12. Vanderheyden M., E. Kersschot Paulus W.Pro-upalnim citokinima i endotelu ovisne vasodilatationin podlaktice. Eur J Heart 1998- 19: 747-52.
13. Bozkurt B., Kribbs S.B.,Clubb F. J. et al. Patofiziološki faktor relevantan concentrationsof nekroze tumora promicanje progresivne lijevoj ventriculardysfunction i remodeliranje u štakora. Naklada 1998- 97: 1382-91.
14. Rauchhaus M., W. Dohner, Koloczek V. et al. Sistemski mjereno citokini su neovisno predictivefor smrtnost povećala i u bolesnika s kroničnom srca failure.J Am Coll Cardiol 2000. do 35 (Suppl): A. 1183.
15. Hasper D., Hummel L., Kleber F.X. upala i al.Systemic u bolesnika sa zatajenjem srca. Eur HeartJ 1998- 19: 761-5.
16. Habib F.M., Springall D. R. Davies G.J.et sur. faktor tumorske nekroze i inducibilna dušik monoksid synthasein dilatacijska kardiomiopatija. Lancet 1996- 347: 1151-5.
17. Torre-Amione G. S. Kapadia, Lee J. al.Expression i funkcionalni značaj nekroze tumora factorreceptors u humanom miokardiju. Naklada 1995- 92: 1487-93.
18. Kapadia S.R., Oral H. Lee J. et al. Hemodynamicregulation faktora nekroze tumora-gena i proteina expressionin odraslih mačji miokarda. Circ Res 1997 81: 187-95.
19. V. Adams, H. Jiang, Yu, J. et al. Apoptosisin skeletnim mišićnim stanicama bolesnika s kroničnim zatajenjem srca isassociated s vježbe netolerancije. J Am Coll Cardiol 1999-1933: 959-65.
20. Keith M., Geranmayegan A., M. i Sole al.Increased oksidativni stres u bolesnika s kongestivnog srčanog failure.J Am Coll Cardiol 1998- 31: 1352-6.
21. Anker S.D., Egerer K., Volk H-D. i al.Elevated rastvorljivog CD14 receptore i citokine promijenjene u chronicheart neuspjeh. Am J Cardiol 1997 79: 1426-1430.
22. Neibauer J. Volk H-D., Kemp M. et al. Endotoxinand imunološki aktivacija u zatajenju srca: Grupna study.Lancet 1999- 353: 1838-42.
23. Moore K., O`Garra A., de zid Malefyt R.et al. Interleukin-10. Ann Rev Immunol 1993- 11: 165-71.
24. Peschel T., Anker S.D., et al Ziegenbalg K.. Endotoksemije kod kongestivnog zatajenja srca: najviše razine inhepatic vene upućuju na crijevne bakterijske i / ili endotoxintranslocation. Eur J Heart zatajenje 2000.-2 (Suppl 2): ​​P22 / 10452.
25. Gurlek A., Kilikcap M. R. i Dandachi al.Tumor faktora alfa nekroze dijastoličkog zatajenja srca. Eur JHeart zatajenje 2000.-2 (Suppl 2): ​​P28 / 10.381.
26. Samsonov M., E. Nassonov Werner-FelmayerG. et al. Kaptopril i učinak na gama interferona monocytes.Arch Intern Med 1993- 153: 1138-42.
27. Liu L., Zhao S-P. Promjene circulatingtumor razina faktora nekroze u bolesnika s kongestivnim zatajenje srca utječe terapije. Intern J Cardiol 1999- 69: 77-82.
28. Fukuzawa M., J. Satoh, M. et Sagara al.Angiotensin Inhibitori enzima koji pretvara suprimira produkciju oftumor faktora-alfa nekroze in vitro i in vivo. Immunopharmacology1997- 36 (1): 49-66.
29. Koller-Strametz J. Pacher R., B. et al Fery. Cirkulirajuće razine faktora tumorske nekroze u kroničnoj zatajenje srca: odnos svojim topljivi receptor II, interleukin-6 andneurohumoral varijabli. Srce Pluća J transplantata 1998- 17: 356-62.
30. Tsutamoto T., A. Wada, Maeda K. et al. AngiotensinII antagonist receptora tipa smanjuje razinu u plazmi tumora necrosisfactor alfa, interleukin-6, i topive adhezijske molekule bolničkih s kroničnim zatajenjem srca. J Am Coll Cardiol 2000. do 35: 714-21.
31. Matsumori A., K. Ono, nishio R. et al. Modulationof produkciju citokina i zaštita od smrtonosne endotoxemiaby srčani glikozid oubaine. Cirkulacije 1997. 96: 1501-6.
32. Mohler E.R.i, Sorensen L.C., Ghall J. K. et al. Uloga citokina u mehanizmu djelovanja amlodipina: neuspjeh pokušaja POHVALA srca. J Am Coll Cardiol 1997 30: 35-41.
33. Matsumori A., K. Ono, nishio R. et al. Amiodaroneinhibits proizvodnju faktora nekroze tumora alfa u ljudskim mononuclearcells. Cirkulacije 1997. 96: 1386-9.