Apoptoza u vratnoj patologije povezana s humanim papiloma virusom

Video: bolesti povezanih HPV-om

uvod

Video: Sprječavanje HPV povezan rakom vrata maternice. Upravljanje pacijenata nakon liječenja CINRSHM

Apoptozu ili smrt programmirovannayakletochnaya, je univerzalna fiziološki proces, koji u kombinaciji s staničnom diferencijacijom i homeostazi proliferatsieypodderzhivaet na tkiva i somatske razini. Morfologicheskiapoptoz naznačen kondenzacijom kromatina, invaginacije kletochnoymembrany, dilatacije endoplazmitskog retikuluma, smorschivaniemtsitoplazmaticheskih peleta i samih stanica, fragmentacija jezgre sobrazovaniem apoptoze tijela pada na vnekletochnoeprostranstvo. Nakon toga se događa dovoljno brzouklanjanje apoptičnih stanica po fagociti njegovih fragmenata.
Apoptoza je proces kontroliran i fino reguliruemymmnogochislennymi faktora. To uključuje signalnih molekula koje pokreću apoptozu (FAS, TNF, neki citokini) retseptoryetih molekule (FasR, TNFR1, TCR-CD3) intracelularni signal messendzherypoluchennogo (FADD, TRADD, RIP), takozvani supresor (p53, p21, pRB), protein-kinaza, protein-tirozin-kinaze, fosfataze, serinovyeproteazy (ICE obitelji i MCH), stimulatori apoptoze (Bax, bcl-xs, Bad, Bak), inhibitore apoptoze (bcl-2, bcl-XL i drugi), endonukleazu [1].
Važan korak u programiranom smrti stanica yavlyaetsyaharakternoe DNA fragmenta cijepanja u oligonucleosomic [2,3]. Jedan od najbolje istraženih enzima uključenih u DNA mezhnukleosomnoyfragmentatsii je obitelj Ca²⁺/ Mg²⁺-zavisne endonukleaze (MEA) [4-6] promijeniti aktivnostikotoryh identificirani u raznim fiziološkim i patologicheskihprotsessah [7] tijela, a prema tome stupanj razgradnje DNKdo oligonucleosomic fragmente nose MEA schitaetsyaodnim intenzitet bioloških biljega apoptoze.
Inače, apoptoza, uz sudjelovanje u organogenezu, morfogeneza održavanje konstantnog sastava stanične služi udaleniyakletok su kroz neoplastične transformacije ili imeyuschihgeneticheskie ili druge povrede koje bi mogle dovesti do razvitiyuraka. Međutim, postoje i patoloških stanja u koja je blokirana smrt stanica mehanizmprogrammirovannoy, što dovodi do nasilnog proliferaciju stanica raka bez sderzhivaemoykonkuriruyuschim apoptotičkog postupka [8, 9]. Konkretno, to otnositsyak razvoja prekanceroznih procesa i raka vrata maternice, a što se dokazuje u posljednjih nekoliko godina, vodeću ulogu papillomavirusnayainfektsiya [10, 11]. Detektiranje prisutnosti HPV u polovyhputyah posljednjih godina je postalo moguće uvođenjem sovremennyhtehnology molekularne biologije kao što je DNA hibridizacija, lančanom reakcijom polimeraze (PCR), i drugi. Aktivno provodi u praktikuvysokochuvstvitelny postupak Hybrid Capture koji je razrabotanfirmoy "Digene", Sastoji se u DNA hibridizacija rastvores naknadno sorpciju na polisterolovoy ploče [12]. Blagodaryatakim metode praktičar imao priliku opredelyatnalichie tipova visokog rizika od humanog papiloma virusa (HPV) infekcije u genitalnom traktu žena, koji pomaže da se napravi pravi taktikulecheniya i pratiti svaki pacijent s maternice patologieysheyki i izbjeći često nepotrebno traumatskog manipulacije.

Apoptoze u dijagnoza karcinoma cerviksa predrakovyhi

Prema mnogochislennyhpublikatsy, jedan od ključnih transformacije kletochnogorosta je interakcija proteina tipova visokog rizika HPV (prvenstveno E6) oncosupressor sa p53, što dovodi do ingibirovaniyuposlednego. Tako, L. J. i Chen Rapp promatrana degradacija p53 vezanjem na njih nastupayuschuyuv E6 protein [13]. Smatra se da je zaštitni E6podavlyaet aktivnost proteina p53, stimuliranje njegovog degradatsiyuputem proteolizu, koji je uključen u povezan s E6 belokE6AR [14]. Zanimljivo je da je ova funkcija bila E6AR harakternatolko uzoraka raka vrata maternice, ali ne i za normalnogoepiteliya.
Sličan dannyepredstavleny u M. Thomas et al. [15], koji su ispitivali E6 proteina osobennostivzaimodeystviya s ciljnim molekulama detektirati u obraztsahtservikalnoy karcinoma. Pokazano je da za razliku od mnogih drugihopuholey u stanicama grlića maternice karcinoma izrazio „divlje” (bez mutacije) tipa p53 i deaktivira ulogu od proteina E6 sopostavimas mutacija p53. U isto vrijeme, mi znamo da u stanicama chelovekasuschestvuyut molekule sposobne vezati E6, smanjujući svoju anti-apoptotički potencijal Dakle bolesti i štiti stanice epiteliyaot proliferacija. Dakle, jedan od najvažnijih kandidati Narol bloker E6 je identificiran D. PIM i L. Banks. Bylovyyavleno da protein E6-I (inhibitor protein E6) vzaimodeystvuyas nativnog E6 HPV tip 18, neka razgradnja p53 posredovane E6 i blokirane proliferatsiyulinii stanice raka grlića maternice. U isto vrijeme ingibirovaniebelkom E6-I korrelirovalos transformirane staničnog rasta njegove sposobnosti da pobudi apoptoze p53 ovisan način [16].
Drugi osnovnoyonkoprotein HPV - E7, E6 naryadus biti faktor u razvoju raka vrata maternice, ima effektposredstvom oncosupressor vezanje na protein retinoblastoma (Rb) i njegove inaktivacije. S.Seavey et al. su pokazali da takayaspetsializatsiya E7 opažena u prisutnosti E6, p53 inaktivacije [17]. Međutim, u sustavu umjetnog stanica u kotoroyE6 nije, E7 kontakt p53 ga stabilizirajući sohranyaloego koji funkcioniraju kao induktor i aktivira transkripciju prodolzhitelnoekletochnoe podjelu i gubitak osjetljivosti stanica na ultraljubičasto zračenje induktsiiapoptoza. Nasuprot tome, podaci Iglesiasi M. et al. povećanje proizvodnje interleukina 1 tservikalnymikeratinotsitami normalnog apoptoze i korelacija između razine ekspresije gena IL-1 i HPV16 E7-og i 18-og vrste pokazuju da E7 protein povyshaetchuvstvitelnost keratinocita apoptoze [18]. Sličan effektnablyudali G. Kilic et al. u proučavanju regulacijskih putova apoptozav kulture stanica grlića maternice (rak stanična linija S33a) mutant p53 i retinoblastom gena koji, inficirane i infitsirovannyhonkoproteinami E6 i E7 [19]. Pokazalo se da različite induktoryapoptoza (mitomicin, staurosporina, gama zračenje) uzrokuju apoptozvo sve test slučajeva. Prisutnost u stanicama S33a onkoproteinaE7 korelira s povećanjem razine apoptoze u odgovoru na vozdeystvieinduktorov. Ovi podaci ukazuju na prisutnost p53 i retinoblastom nezavisimogoot regulaciji apoptoze. U korist etogovyvoda izraženi kao N.Prabhu et al., Nađeno chtoanalog oncosupressor p53 p73-beta nije predmet degradacije vkulture stanica karcinoma cerviksa s visokom produktsiiE6 i ne gubi zaštitnu funkciju, za razliku od p53 [20].
Uz proučavanje mehanizama onkogena stanica vozdeystviyana cervikalni epitel HPV protein je studirao opsežno rolsobstvennyh stanične faktore domaćina organizma, ingibiruyuschihapoptoz i njihova složena interakcija s induktori apoptoza.Ponimanie ti mehanizmi mogu stvoriti maternicu epiteliyasheyki sustava zaštite od razvoja malignu proliferaciju.
Dakle, u eksperimentimain vitro To pokazuje da ekspressiyaprotoonkogena bcl-2 može blokirati apoptoze oposredovannyyp53 u stanice adenokarcinoma uzoraka i vaginalni tservikalnogokanala. C, kako bi se potvrdili ovu promatranja sustava in situ istraživanja byloprovedeno S.Waggoner et al. [21]. U svim uzorcima, koji je prethodno prikazano nalichiegena p53 imunohistokemija bcl-2 proteina je otkriven, prichemv 18 od 21 slučajeva je količina različitim od umjerenog dovysokogo. Usprkos prisutnosti divljeg tipa p53, samo 4obraztsah bila obilježena DNA fragmentacije, ukazuje obapoptoze. Prema autorima, unatoč činjenici da je DNK rezultatepovrezhdeniya u transformaciji normalne raka vrata maternice kletokv promatranom Unosom gena p53 i njegove onkoprotektivnyyeffekt u većini slučajeva blokiran istovremeno ekspressieybcl-2. Dakle, očito je da je vaginalni karcinom isheyki maternica postoji mehanizam sposoban za sprečavanje štete razvitiyuapoptoza bez mutacije gena p53. Ranije Liangi X. i sur. Pokazalo se da niti jedan od staničnih linija s aktivnim tservikalnoykartsinomy ekspresije bcl-2 (za razliku normalnyhkeratinotsitov) definiran funkcionalno aktivni protein p53, mutant ili dostavljen tip ili inaktivirani putemsvyazyvaniya HPV proteina E6 [22]. Simultano povećanje urovnyaekspressii bcl-2 i smanjenje razine proizvodnje ili aktivnosti r53na protiv HPV infekcije može biti važan predposylkoyrazvitiya prekancerozne procesi i rak vrata maternice. Uto isto vrijeme, povećana ekspresija bcl-2 može igraetrol ne u svim vrstama raka vrata maternice. Na primjer, u K. Kokawai poslovnim kolegama. imunohistokemijski u uzorcima invazivnog ploskokletochnoykartsinomy (IPCC) i invazivni karcinom endocervikalni (IEK) bcl-2 protein nije otkriven [23]. Blagi genaBax proizvodi su induktori apoptoze, zabilježen votdelnyh kliničkih uzoraka od strane IPCC, dok je u vsehsluchayah invazivna endocervikalni razina ekspressiietogo karcinom gen je bio visok, često u kombinaciji s aktivnim apoptozom.Korrelyatsionny analize podataka dopušteno autori sdelatvyvod da apoptoza razvija u kancerogenih stanica vrata maternice invazivnoyadenokartsinomy u slučaju visoke ekspressiigena Bax, što potvrđuju i rezultati drugih studija teley [12].
Prikazani rezultati ukazuju raznoobraziiputey posredovana apoptoza blokiranju proliferacije transformirovannyhkletok cervikalni epitel. U isto vrijeme, učestalost tservikalnogoraka je prilično visoka, a normalan rast stanica u raka prijelaz neoplasticheskiyi je često nepredvidiv. U tom smislu, veliki znacheniepriobretayut statistička istraživanja, koja uključuju rabotaC. Isacson et al., Namjenski za evaluaciju korelacija zavisimostimezhdu intenzitet aktivnosti proliferativni procesi apoptozai onkogeni HPV u uzorcima cerviksa neoplastičnih [24]. Bylopokazano da se aktivnost povećava proliferaciju merepovysheniya stupanj cin istovremeno uvelichivaetsyai broj stanica koje podliježu apoptozi. Apoptoticheskiekletki otkriven u nekoliko slučajeva u uzorcima CIN I bio odsutan u normalnom epitelu. Statistički znachimoyzavisimosti stupanj proliferacije i apoptoze stupnja onkogennostiVPCh pokazalo da nije. Na povećanje indeksa apoptotski CIN mereprogressii niska da pokazuju visok stupanj takzhedannye Y. Shoji et al., Koje također ne pokazuje apoptoze korrelyatsiimezhdu razinu i prisutnost infekcije HPV-om [25] K. .Pozdnee u Kokawa et al. zavisimostmezhdu razina apoptoze je istraživana i histološki tip stanica na invazivnoytservikalnoy karcinoma [23]. Tkiva su dobiveni iz 19 patsientoks IPCC, 9 bolesnika s invazivnom endocervikalni karcinom (IEK) i 15 pacijenata s miom maternice. Pokazano je da se u obraztsahnormalnogo cervikalnom epitelu i IPCC DNA je uglavnom razrushaetsya.Intensivnaya razgradnja specifične DNA otkrivena tolkopri PAVK. Međutim, u uzorcima poput IPCC, istu razinu propadanja IAC bila je značajno viša nego u normalnomtservikalnom epitela. U terenskih pokusa autori su pokazali da su stanice izložene apoptoze prevladavao među neoplasticheskihkletok na IAC. Međutim, u uzorcima IPCC "apoptoze" kletokne je pronađena, osim jednog primjerka, lokalizovannyhv aktivne proliferacije stanica raka centara. Vjerojatno etidannye može predložiti razlike u ishodu inogoklinicheskogo slučajevima, ovisno o morfološkoj i apoptotičkog prinadlezhnostiopuholi razini. Možda je procjena uloge tih faktorovpomogla predvidjeti put progresije bolesti, poskolkuizvestno da se u 60-62% slučajeva CIN III stupanj povukao bezlecheniya samo ne više od 10% slučajeva napredak u karcinom.

Upotreba apoptoze u terapiipredrakovyh i cervikalnih karcinoma

Trenutno vremyaprakticheski, nema sumnje da bi mogao biti pod uvjetom da je terapijski učinak napredrakovye procesi i rak vrata maternice kako bi se spriječilo širenje transformiranih stanica i indutsiruyaili aktivirajući apoptoze. U Y.Tsao et al. bylaotsenena mogućnošću korištenja na gensku terapiju tservikalnogoraka p21 proteina faktora koji može blokirati stanica rostputem inhibira o ciklinu ovisnom kinazom [26]. U kletochnyelinii raka vrata maternice, inficirane i neinficirane HPV uveden rekombinantni adenovirus koji je klonirovananukleotidnaya cDNA sekvenca je R21- naznačen time pokazanopodavlenie rast stanica od programirane smrti rakovyhkletok procjenjuje razini DNA fragmentacije.
U V. Giandomenico et al. održano otsenkaantiproliferativnogo efektu na dvije stanice karcinoma cerviksa liniiploskokletochnoy - ME180 i SiHa na tri načina: 1) s rekombinantnim interferonom (IFN) b- 2) IFNb u kombinaciji s retinoičnom kiselinom (RA) - IFNa konjugata [27]. Rezultati issledovaniyapokazali da IFNbOna ima izraženiji utjecaj na obje stanične linije nego IFNa2b. U ovoj primjeni RK djeluje sinergistički učinak s IFN oboimitipami kada je izložen ME180. Pokazalo chtoantiproliferativny djelovanje korelira s indukcijom apoptoze. Avtorypolagayut da IFN djelovanja na stanicama raka posredovanih IFN-reguliruyuschimfaktorom-1 i inhibitora ciklin ovisnih kinaza p21 faktora koji su uključeni u inhibiciji rasta stanica i indukcije apoptoze.
Uz opisannymipodhodami terapijom karcinoma cerviksa i prevenciju budućem razvoju i pozadinu CIN i drugih bolesti uzrokovanih papillomavirusnoyinfektsiey pomoću p21, IFN, IFNb i RK popusta druge metode (često gubiti modeli tolkona stanica) temelji se na uporabi kao lekarstvennogosredstva lijekova koji mijenjaju apoptozu: myshyakaAs oksid₂O₃[28] N- (4-hidroksifenil) -retinamida [29] atraktilozida [30], 5-fluorouracil [31], TGFb1. [32], ciklinski ovisna kinaza inhibitor AG 1478. godine, a AG 555 [33], i drugih čimbenika. U isto vrijeme, unatoč razlikama u oba prirodyukazannyh lijekova i mehanizme njihovog djelovanja, oni okazyvayutterapevtichesky efekt pomoću poticanja apoptoze keratinocita transformirovannyhVPCh, maligne i kancerogenih stanica.
Očigledno urovenapoptoza dovoljno za održavanje ravnoteže između proliferatsieyi stanica u uklanjanju normalnog tkiva značajno snizhaetsyapri zloćudni transformaciju, što dovodi do razvoja opuholi.Ochevidno da učinkovitost terapijskog učinka zavisitot pravovremeno utvrditi kršenje programmirovannoykletochnoy mehanizme smrću koje prethode formiranje tservikalnoykartsinomy. Uz morfološke studije procjene etinarusheniya moguće, bilo određivanjem višestruke regulyatornyhfaktorov apoptozu (rezultat analize često poddaetsyainterpretatsii) ili određivanja aktivnosti efektorskih stanica osuschestvlyayuschihdegradatsiyu molekule koje izravno korelira intenzitet apoptoze. Potonji su endonukleaze enzimsku aktivnost koja se povećava s povećanjem apoptoze koji dovode do degradacije DNA internucleosomal. Jedan naiboleeinformativnyh moderne metode procjene degradacije DNA yavlyaetsyapredlozhenny prvi put 1992. godine, Y. Gavrieli et al. TUNEL metodom (od engleskog. "terminal deoxynubiotin-dUTP Nick kraju označavanje cleotidyltransferase posredovana") Su kotorogozaklyuchaetsya vizualizaciju svjetlosnim mikroskopom spetsificheskoyokraski jezgara u stanicama s fragmentiranom kromatina [34].
U sažetku predstavljen u ovoj publikaciji informacije, treba napomenuti da, unatoč složenosti protsessovproliferatsii regulacije i stanične smrti, kao i postojeći na segodnyashniyden neizvjesnosti ishoda povezanog s HPV patologicheskihprotsessov u cerviksu, ponudile su pouzdane metode opredeleniyai moguće liječenje na temelju procjene i protsessaapoptoza indukcija, razvoj i uporaba koja je u bliskoj buduschempozvolyat značajno smanjiti negativan iskhodovCIN i raka vrata maternice i.

reference:
1. Yarilin AA Apoptoza. Priroda fenomena i njegova uloga u cijelom organizmu .// Patol.fiziol.eksp. terapija. 1998- 2: 38-48.
2. Wyllie A.H. Glukokortikoidima uzrokovana thymocyteapoptosis je povezana s endogenim endonukleazom activation.// prirode 1980- 284: 555-6.
3. Wyllie A.H., Morris R. G. Smith A. L., DunlopD. Cijepanje kromatina apoptoze: vezivanje condensedchromatin morfologije i ovisnosti o makromolekularni synthesis.// J. Pathol 142: 1984- 67-77.
4. Khodarev N.N. i Ashwell J. D. Induciblelymphocyte nuklearna Ca / Mg-ovisnih endonukleaze povezan withapoptosis.// J Immunol 1996- 156: 922-31.
5. Krueger E., I. Sokolova, Kamradt M., KhodarevN.N., Vaughan A.T. Višestruki oblici inducirane apoptoze endonukleaze aktivnost linkedwith zračenja u C4-1 cervikalni karcinom cells.// Anticancer Res 1998- 18 (2A): 983-8.
6. Woo K.R., Shu W.P., Kong L. Liu pr.K. Tumornecrosis faktor posreduje apoptoze putem Ca ++ / Mg ++ ovisne protein kinaze C endonucleasewith kao mogući mehanizam za citokin resistancein humanog karcinoma tenal cells.// J Urol 1996- 155 (5): 1779-83.
7. Basnak`ian A.G., L.Z. Topol`, Kirsanova I.D., Votrin LI, Kiselev F.L. Aktivnost topoizomeraze I i endonucleasesin transfektirane sa ras onkogena. // Mol.Biol (Mosk) 1989-1923 (3). 750-7.
8. Cuende E., piva-Martinez JE, Ding L., Gonzales-GarciaM, Martinez AC, Nunez G. programirana smrt stanica pomoću bcl-2 dependentand nezavisnih mehanizama u B limfoma cells.// EMBO J. 1555 1993-1912 :. -60.
9. Hale A. J. Smith C. A Sutherland L.C., StonemanV.E.A., Longthorne V.L., Culhane A.C., Williams G. T. Apoptoza: molekularna regulacija stanične smrti. // Eur J Biochem 1996- 236 (1): -26.
10. Pillai MR, Halabi S., A. McKalip, JayaprakashP.G., Rajalekshmi TN, Nair MK Herman B. Prisutnost humanpapillomavirus-16 / -18 E6, p53 i bcl-2 proteina u bolesnika s cervicovaginalsmears invazivni rak vrata maternice. // CancerEpidemiol Biomarkeri Prethodna 1996. 5 (5): 329-35.
11. Tablice e.e., Yeh J. Uloga apoptosisin ginekoloških malignih. // Ann Med 1997 29 (2): 121-6.
12. Nair P., K.M. Nair, Jayaprakash P.G., PillaiM.R. Smanjena programiranu smrt stanica u vrata maternice associatedwith visokog rizika ljudskog papiloma virusa infekcije. // Pathol OncolRes 1999- 5 (2): 95-103.
13. Rapp L., Chen J. J. Papiloma virusa E6proteins. // Biophys Acta 1998- 1 378 (1): 1-19.
14. Romero Beer P., staklo S., M. Rolfe Antisensetargeting od E6AP uzdiže p53 u stanicama HPV-om, ali se ne innormal stanica. // Oncogene 1997, 14 (5): 595-602.
15. Thomas M., D. Pima, Banks L uloga interakcije ofthe E6-p53 u molekularnoj patogenezi virusa. // Oncogene 1999- 18 (53): 7690-700.
16. Pima D., Banks L HPV-18 E6 * I protein modulatesthe E6 usmjerenom degradaciju p53 vezanjem na pune dužine HPV-18E6. // Oncogene 1999- 18 (52): 7403-8.
17. Seavey S.E., Holubar M., Saucedo L.J., PerryM.E. Onkoprotein E7 humanog papiloma virusa tipa 16 stabilizesp53 preko mehanizma koji je nezavisan od P19 (ARF). // J Virol 1999-1973 (9): 7590-8.
18. Vrsta Humani papiloma 16 E7 proteinsensitizes keratinocite cerviksa za apoptozu i oslobađanje ofinterleukin-1a. / Iglesias M., Yen K., Gaiotti D., HildesheimA., Stoler M.H., Woodworth C.D. // Oncogene 1998- 17 (10): 1195-205.
19. Kilic G., M. NajveÊu slavu u Cardillovu, Ozdemirli M., ArunB. Humani papiloma 18 onkoproteina E7 E6 i poboljšati zračenje-a kemoterapijsko sredstvo inducirana apoptoza u p53 i Rb mutatedcervical staničnim linijama raka. // Eur J Oncol Gynaecol 1999- 20 (3): 167-71.
20. Prabhu N.S., Somasundaram K., SatyamoorthyK., Herlyn M. El-Deiry W.S. p73beta, za razliku od p53, potiskuje growthand inducira apoptozu u ljudskim papiloma virusom eksprimiraju E6-cancercells. // Int J Oncol 1998- 13 (1): 5-9.
21. prijevozilac S.E., Baunoch D.A., Anderson S.A., Leigh F., Zagaja V.G. Bcl-2 protein ekspresija povezana withresistance na apoptozu u stanicama jasnim adenokarcinoma vaginaand maternice koje eksprimiraju p53 divljeg tipa. // Ann Surg Oncol 1998- 5 (6): 544-7.
22. Liang X.H., Mungal S., A. Ayscue, MeissnerJ.D., P. Wodnicki, Hockenbery D. S. Lockett Herman B. Bcl-2protooncogene ekspresija u staničnih linija karcinoma cerviksa containinginactive p53. // J Cell Biochem 1995- 57 (3): 509-21.
23. Kokawa K., Shikone T., Otani T., NakanoR. Apoptoze i ekspresija Bax i bcl-2 kod pločastih cellcarcinoma i adenokarcinoma vrata maternice. // Cancer 1999-1985 (8): 1799-809.
24. Isacson C Kessis T.D., Hedrick L., ChoK.R. Oba stanica i apoptoze povećati s lesiongrade u vratnoj neoplazije, ali ne korelira s ljudskom papillomavirustype. // Cancer Res 1996. 56 (4): 669-74.
25. Shoji Y., Saegusa M., Takano Y., Ohbu M. I. Okayasu Korelacija s apoptoze tumorskih stanica, diferencijacije napredovanja i HPV infekcije karcinoma cerviksa. // J ClinPathol 1996. 49 (2): 134-8.
26. Tsao Y.P. Huang S J. Chang J. L., HsiehJ.T., Pong R. C. Chen S. L. Adenovirus posredovana p21 ((WAF1 / SDII / CIP1)) Prijenos gena potiče apoptozu ljudskih staničnih linija raka iz grlića maternice. // J Virol 1999- 73 (6): 4983-90.
27. Giandomenico V. Vaccari G., G. Fiorucci, Percario Z., Vannuchi S., Matarrese P. W. Malorni Romeo G., G. R. Affabris Apoptoze i inhibiciju rasta skvamoznih carcinomacells tretiranih s interferonom-alfa, beta-IFN-a koja je povezana s retinoičnom acidare indukcije kinaze ovisne o ciklinu inhibitorp21. // Eur Cytokine NETW 1998- 9 (4): 619-31.
28. Zheng J., Deng Y.P., Lin C., M. Fu, XiaoP.G., Wu M. arsen trioksid inducira apoptozu HPV16 DNA immortalizedhuman cervikalnim epitelnim stanicama i selektivno inhibira viralgene ekspresiju. // Int J Cancer 1999- 82 (2): 286-92.
29. Oridate N., Suzuki S., M. Higuchi, MitchellM.F., Hong W. K., R. Lotan Uključenost reaktivnog kisika speciesin N- (4-hidroksifenil) -retinamide inducirane apoptoze u stanicama cervicalcarcinoma. // J Natl Cancer Inst 1997, 89 (16): 1191-8.
30. Brown J., H. Higo, McKalip A. Herman B.Human papilomavirus (HPV) 16 E6 senzibiliziraju stanice na atractyloside-inducedapoptosis: ulogu p53, ICE proteaza i mitochondrialpermeability prijelaz. // J Cell Biochem 1997 66 (2): 245-55.
31. Ueda M., Kumagai K., Ueki K, Inoki C Orino I., inhibicija rasta Ueki M. i apoptoze stanična smrt inuterine stanicama cervikalnog karcinoma inducirao 5-fluorouracila. // Int J Cancer 1997 71 (4): 668-74.
32. Rorke E.A., Jacobberger J.W. Transforminggrowth faktor-beta 1 (TGF beta 1) poboljšava apoptozu u humanpapillomavirus tipa 16-imortaliziranih humanih ectocervical epithelialcells. // Exp Cell Res 1995- 216 (1): 65-72.
33. Ben-Bassat H., Rosenbaum-Mitrani S., HartzstarkZ., Z. Shlomai, Kleinberger-Doron N., Gazit A., G. Plowman, LevitzkiR., Tsvieli R., A. Levitzki Inhibitors of factorreceptor epidermalnog rasta kinaze i ciklin-ovisne kinaze 2 aktivacije inducegrowth zastoja, diferencijaciju i apoptozu ljudskih papiloma 16-imortaliziranih humanih keratinocita. // 1997-1957 Cancer Res (17): 3741-50.
34. Gavrieli Y., Sherman Y., Ben-Sasson S.A.Identification od programirane smrti stanica in situ putem specifične nuklearne labelingof fragmentacije DNA. // J Cell Biol 1992- 119 (3): 493-501.