Moderna razumijevanje mehanizma regulacije eritropoeze

Struktura i metabolizam osnovnih svojstava eritropoetina

Video: Socijalna psihologija. Gustave Le Bon i psihologija mase

Posebnu ulogu u biološkoj aktivnosti EPO pripada sijalinske kiseline koji je terminalni ostatak u oligosaharida povezane kao prostetsku grupu u polipeptidnog lanca molekule hormona. Uklanjanje sijalinske kiseline sa sijalidazom (neuraminidaze) vodi do stvaranja desializirovannogo EPO. Desializirovanny ili asialo-EPO izgubi biološku aktivnost in vivo, ali ne gubi in vitro. Sijalinske kiseline u molekuli EPO ili transportirati zaštitnu funkciju, sprečavajući inaktivacije ili izlučivanje hormona.

Sintetiziranog u bubrezima (ili izvanbubrežnim) EPO ulazi u krvotok, koristi stanice koje nose na površini EPO-R i podvrgne inaktivacije i uklanjanje plazme.

Katabolizam EPO u jetri, što je mjesto za cijepanje i uklanjanje plazme gliko-proteina sa cirkulaciju. U J. Fisher laboratoriju dobiveno uvjerljiv dokaz enzimske mehanizma inaktivacije EPO, koji je povezan s jetre E-lizosoma. Mehanizam vrijeme EPO iz cirkulacije nije jasno. Očito, da je sličan mehanizam uklanjanja iz krvi i ostalih cirkulirajućeg hormona glikoprotein vezanom desializatsiey. Studije koje koriste izolirani jetre nakon perfuzije rat su pokazala da EPO desializirovanny brzo uklone iz medija za perfuziju, dok nedirnutoj EPO - mnogo sporije.

Normalne koncentracije u serumu EPO je u rasponu od 5 do 30 IU / L, a dovoljna za održavanje razine hemoglobina u rasponu od 120-160 g / l. Titar serumske EPO može doći do 10.000 IU / litra ili više, teške hipoksije.

eritropoetin receptor

Interakcija EPO s eritropoetinchuvstvitelnymi stanica (ECHK) provodi se kroz interakciju sa specifičan receptor na vanjske membrane ECHK - eritropoetinski receptor (EPO-R). Humani EPO-R je kloniran 1990, 15 godina nakon ligandom - EPO. EPO-R pripada veliku obitelj receptora za citokine tipa I: IL-2, IL-7, IL-9, G-CSF, GM-CSF, Većine receptora za hormone, uključujući polipeptidne EPO-R, koji se nalazi na vanjskoj strani stanične membrane. U posljednjih nekoliko godina, ovi receptori su pronađeni u obliku topljivih oblika. EPO-R je jedan protein koji se sastoji od lanca 484 aminokiselina s molekulskom težinom od 56-57 kDa.

Video: Seminar "Moderna psihoanaliza H.Spotnitsa. bioloških pristup", Chuprov MG

EPO-R molekule uključuje izvanstaničnu, transmembransku i citoplazmatske dijelove. Distalni dio 8 obuhvaća funkcionalne tirozin ostatke koji su potrebni za prijenos signala kroz neki kinaze. Interakcija EPO s EPO-R počinje Jak2 - STAT 5-prijenosa signala mehanizam, koji je glavni i određuje proliferacije, diferencijacije i sazrijevanje eritroidnih progenitorskih stanica prema zrelim eritrocitima. Vrijeme potrebno za pretvorbu eritroidne stanice koje tvore kolonije u retikulocita je oko 7 dana, a 4-6 uzastopnih ćelija podjele. Značajan retikulocitoza pojavljuje 3-4 dana nakon porasta serumskog EPO.

Važna uloga EPO-R je prikazano na miševima koji ne izražavaju na taj receptor. Kao rezultat eritropoeze završi korak eritroidnih kolonija jedinicu tvori, i nema formiranje eritrocitima. Ovaj pokus je pokazao potpunu nužnost EPO-R za učinkovito eritropoezom.

eritropoetin mjesto obrazovanje

Glavno mjesto stvaranja EPO su bubrezi. Međutim, embrionalne i ranog postnatalnog života EPO je proizveden uglavnom u jetri. Bubrežna EPO proizvodnja „uključen” u kasnijem razdoblju između 2-4 tjedana. neonatalnog razdoblja i dostiže vrhunac u 5. tjednu. Progresivni povećanje bubrežne EPO proizvodnju hormona onemogućuje formiranje u jetri, što se proizvodi samo 10% odraslih humanog EPO.

istraživanje AD Pavlova izvodi prije i detekciju ekspresije gena EPO i određivanje EPO mRNA u tkivnim homogenatima i in situ hibridizacije histoloških uzoraka, ostavljena da se zaključiti da je formiranje EPO odvija novo sintezu hormona u bubrezima. U tim eksperimentima, dokazano je da je proizvodnja EPO kao odgovor na hipoksije podražaja povezanih s povišenim sintezu RNA klasi, što uključuje i mRNA. Temelju tih činjenica, zaključeno je da se stvaranje EPO u bubregu - sinteza DNA ovisna o hormona polyribosomes sadrže očito derepression mehanizam RNA specifične za EPO biogeneze.

Postoje podaci o sintezi EPO u živčanom, reproduktivnog sustava, kože i drugih organa i tkiva u tijelu. Međutim, uloga izvanbubrežnim mjesta u modulaciji bubrega produkcije EPO trenutno nije dokazano.

Utjecaj različitih čimbenika na proizvodnju eritropoetina

Simpatički živčani sustav jasno je uključen u regulaciju eritropoeze krvotvornog pod stresom. Dakle, sportaši na visokim stres opterećenja fizičkih, aktivacija simpatičkog živčanog sustava može izazvati značajno povećanje razine EPO u plazmi.

Najviše izražen učinak na eritropoeze posjeduju hormona hipofize, štitnjače, nadbubrežne i spolne žlijezde. Mehanizmi djelovanja tih hormona su identificirani, ali su takve efekte koji mijenjaju metabolizam i tkiva treba O₂ ili moduliraju interakciju EPO s ciljnim stanicama. Povećana sekrecija, ili uvođenje nekih hormona može uzrokovati razvoj sekundarnog policitemiji zbog prekomjerne proizvodnje EPO. S druge strane, kada je endokrini insuficijencija i smanjuje lučenje tih hormona razvila anemiju koja može biti uzrokovana smanjenom proizvodnjom EPO. anemija u endokrinoj kvara (osim insuficijencije jajnika) je odgovarajući odgovor na sniženje tjelesne potreba za kisikom.

Uvođenje kortikotropina, tirotropin i hormona rasta hipofizektomiranih štakora uzrokuje značajnu stimulaciju eritropoeze, mjereno ugradnjom 59Fe u eritrocitima. Budući da je anti-EPO seruma potpuno blokira eritropoetskoj učinak hormona hipofize može se zaključiti da je povezan sa stvaranjem EPO.

Mjerenje razine EPO u hypothyroid i hipertireozom pacijenata koji koriste visoko osjetljive ELISA sustava (ELISA), pokazali su da razine EPO seruma su značajno više u hipertireozom pacijenata. Iako stimulirajući učinak hormona štitnjače na eritropoeze kroz djelovanje metabolizma, kalorija-gena ne može isključiti, broj istraživači vjeruju da su hormoni štitnjače povećati proizvodnju EPO i eritropoeza prvenstveno nekalorigennym način.

Adrenalektomije u ispitivanjima na životinjama i na hipofunkcijom kore nadbubrežne žlijezde u bolesnika s Addison bolest se prati, s jedne strane, razvoj umjereno anemije, koji je ispravljene nadomjesnu terapiju kortikosteroidima.

Video: Kultura

Uvođenje glukokortikoida intaktnih životinja je i nadražajni i inhibitorni učinak na eritropoeze, ovisno o odabranom doze i trajanja tečaja, iako je jasna korelacija nije pronađen između doze i učinka. U istraživanjima EF Morschakova et al., Bio izravna korelacija između doze deksametazona davati laboratorijskim životinjama, te povećanje proizvodnje EPO.

Androgena stimuliraju i estrogeni spriječiti eritropoeze. Stimulirajuće djelovanje androgena na eritropoeze jasno vidi kada se koriste velike farmakološke doze. Ovo svojstvo testosterona i njegovih metabolita eritropoetskoj aktivnosti dobro je poznata u kliničkoj praksi, i androgeni terapija se koristi kod bolesti kao što je kronična bolest bubrega u pratnji anemije i aplastične anemije. Nasuprot tome, androgena, estrogena napregnuti inhibitorni učinak na eritropoeze. Uvođenje velikih životinja farmakoloških doza estrogena uzrokuje razvoj umjerene ili teške anemije. Fiziološke doze estrogena estradiola i drugi imaju inhibicijski učinak na eritropoezu kod mužjaka štakora. Estrogeni također smanjiti stimulaciju eritropoeze induciranih egzogenog EPO, a drugi je, pak, smanjuje inhibicije eritropoeze izazvanog estrogenom. Y. Ikeda i sur. (2012.) su pokazali da induciraju estrogeni GPR30 - VMRb ovisne ekspresije hepcidina mRNA u jetrenim stanicama. Ovaj mehanizam ima učinak estrogena na metabolizam željeza, prema autorima, objašnjava nakupljanje željeza u tijelu kad estrogendefitsitnyh države, na primjer, u žena u postmenopauzi.

Pro-upalnih citokina, kao što su TNF i infrastrukture i TRF-, imaju inhibicijski učinak na eritropoezom.

Eritropoetski biološka funkcija eritropoetina

Pod fiziološkim uvjetima, normalna razina proizvodnje EPO podržava formiranje do 2 x 1011 zrelih eritrocita po danu. Tijekom proteklih 10 godina, utvrdio je da je osim svoje primarne funkcije - poticanje eritropoeze - EPO provodi niz važnih fizioloških funkcija koje nisu vezane za eritropoeze. EPO i EPO-R u prvom tromjesečju parenhimalnih stanica u jetri i u intersticijskim stanicama proksimalnim tubulama bubrega, retine i fetalnog kore nadbubrežne žlijezde. Podaci o sintezi EPO u živčanom i reproduktivnom sustavu. U tkiva tih sustava postoje parakrino i / ili autokrino sustav hormona koji ne ovise o endokrinog (bubreg [jetre] - KM) EPO sustava. U središnjem živčanom sustavu, glavni proizvođač EPO su astrociti. EPO produkciji njih veže na EPO-R, koji se nalazi na mozak neurona (parakrini sustava), te ih štiti od oštećenja raznih vrsta. Hipoksija značajno povećava razinu EPO i EPO mRNA u bubrege i mozak. Međutim, razina serumskog EPO i bubrega EPO mRNA brzo smanjen, unatoč tijeku hipoksije.

EPO-R nalazi u stanicama sinovijalne membrane spojeva u bolesnika s reumatoidnim artritisom. Otkrivanje EPO i EPO-R na žljezdane epitelnih stanica u endometrioze ostavljena S. Matsuzaki et al. izvući zaključak o mogućoj ulozi EPO u patofiziologiji bolesti.

EPO-R otkriveni su na površini stanica raka. U budućnosti, ovi podaci čine osnovu za izjavama nekih autora na moguću učinak rhEPO na rast tumora i opravdanosti štetnih učinaka rhEPO terapije dobiveni u nekoliko kliničkih ispitivanja. Međutim, analiza suvremenog književnim dokaza sugerira da EPO-R u stanicama karcinoma koncentracija deset puta manja nego u eritroidnih. Osim toga, oni nisu funkcionalni i vrlo vjerojatno nije specifično za EPO. Uz korištenje procedure iz monoklonskih antitijela, S. Elliot et al. (2011) pronašli EPO-R na površini normalnih i malignih stanica dojke, pluća, debelog crijeva, grkljana, jezika i kože. Meta-analiza J. et al Vansteenkiste. (2012) su pokazali da pripravci rhEpo smanjiti potrebu za transfuziju bez povećanja smrtnosti.