Terapija-perspektive inhibitora protonske pumpe u gastroenterologiju

farmakokinetika

Da derivati ​​benzimidazolnog protonske pumpe blokatori sebi nema inhibitorni deystviyana izlučivanje klorovodične kiseline. Kanaltsahparietalnoy akumulira u sekretornih stanica, su transformirane (preračunato) u sulfenamidnyeproizvodnye koje tvore kovalentne veze s molekulama tsisteinaN +, K + -ATPaze te je stoga inhibiraju aktivnost fermenta.Dlya oporavak sposobnosti da izlučuju parietalnayakletka klorovodične kiseline u takvim slučajevima prisilne inoviranog sintetizirani protein enzima koji traje oko 18 sati.

Nakon kontakta s derivata benzimidazola u kiseloj okolini zheludochnogosoka prijevremeno prevesti u aktivne sulfenamides, koji se slabo apsorbira u crijevima. Iz tih razmatranja blokatoryprotonnogo pumpe koja se koristi u kapsulama otpornim deystviyuzheludochnogo soka, pri čemu se oslobađa tek benzimidazol tanko crijevo.

Bioraspoloživost omeprazola nije stabilan i vozrastaetpri prihvat od 40 do 65%. Bioraspoloživost rabeprazola sostavlyaetposle prvi prijem 51,8% i naknadnog zahtjeva nije izmenyaetsya.Biodostupnost lanzoprazol razlikuje varijabilnost. Periodpoluraspada omeprazol i rabeprazol 60 min, 80-90 min pantoprazola-, lansoprazol - 90-120 min. Svi derivati ​​benzimidazolabystro metabolizira citokrom P-450 u jetri i bubrega vydelyayutsyacherez (omeprazol, pantoprazol, rabeprazol) i jetre (lansoprazol) .Ako jetre i bubrega povećava vrijeme poluraspadaokazyvaetsya beznačajno i nema znatan klinicheskogoznacheniya.

interakcije lijekova

Omeprazol može usporiti vyvedenielekarstvennyh lijekova koji su metabolizirani putem sistemytsitohroma P 450 (diazepam, varfarin, fenitoin). U isto vrijeme, međutim, metabolizam kofeina, teofilina, propranolol, kinidin i drugihpreparatov ne smeta. U primjeni rabeprazola snizhatsyavsasyvanie ketokonazol i može povećati apsorpciju digoksina. Istovremeno rabeprazola puno manjoj mjeri nego omeprazol, interakciju s citokroma P450 i ne utječe na metabolizmdiazepama, teofilin, varfarin i fenitoin. Lanzoprazol povyshaetklirens teofilin, kada se daje oralno.

farmakodinamiku

Visoka terapeutska effektivnostblokatorov protonske pumpe izazvao izgovara antisekretornoyaktivnostyu ovih lijekova, što je 2-10 puta veća od takovuyuu blokatori H₂-histamin receptora. Po primitku doze ovih pripravaka sredneyterapevticheskoy 1 puta dnevno (a doba dana vnezavisimosti - ujutro ili navečer) želučane kislotovydeleniev potisnuti svakog dana na 80-98% (kod primanja H₂-blokatorov- do 55-70%).

Vrijeme početka inhibitora protonske pumpe ovisi jer koliko brzo ti lijekovi prevraschayutsyaiz svoj neaktivni oblik za aktivnu (sulfenamid). Rabeprazol (Pariet) se prevodi u aktivni oblik brže nego omeprazol, lansoprazol i pantoprazol, što objašnjava brže inhibicijski učinak beginningAbout u odnosu na druge blokatoramiprotonnogo pumpe. Studije sekrecije effektapri Pariet prima jednu dozu (20 mg), lanzoprazol (30 mg), pantoprazol (40 mg), omeprazol (20 mg) su pokazali da sredniyuroven pH u želucu tijekom dana kod bolesnika koji su primali Pariet [3,4] bio značajno veći od prijema druge blokatore protonnogonasosa (2,9- 2,2 1,9 odnosno 1,8) [6].

Klinička učinkovitost i indikacije za upotrebu

Nahodyatshirokoe inhibitori protonske pumpe se koriste u liječenju mnogih gastroenterološkoj zabolevaniy.Tak, u skladu s odlukama mirenje sastanak posvyaschennogooptimizatsii liječenju bolesnika s bolesti gastroezofagealnog refluksa (New Haven, 1997), te lijekove katalizatori trenutno se priznaju u trenutku lijek izbora u liječenju različitih oblika refluksoezofagitisa(Kako je teško teče i umjereno izražena). Rezultatymnogochislennyh studije pružile su temelj zaključiti da upotreba inhibitora proton pumpe u liječenju bolesti gastroezofagealnoyreflyuksnoy je značajno učinkovitiji od upotrebe H₂-blokatori, te omogućuje techenie8-12 tjedana liječenja da bi se postiglo potpuno liječenje erozije jednjaka slizistoyobolochki u 80-90% pacijenata. Podrška prijem etihpreparatov pruža nižu frekvenciju retsidivovzabolevaniya.

Međutim, iskustvo tradicionalne blokatorovprotonnogo pumpe (omeprazol, lansoprazol, pantoprazol), su pokazali da je njihova svrha u standardnim dozama u liječenju bolesti gastroezofagealnoyreflyuksnoy nije uvijek dovodi do željenog effektu.Tak, koristeći općenito preporučenom terapeutski dozyomeprazola (20 mg, 2 puta dnevno) gotovo 20% bolesnika sohranyayutsyavyrazhennye intraesophageal promjene pH, kada je njihov nastup<4 (опасные в плане развития заболевания) превышают 50% суточноговремени. Почти у 1/3 пациентов для достижения терапевтическогоэффекта требуется применение доз омепразола (до 80-100 мг в суткии более), значительно превышающих стандартные дозы (40 мг).

U tom smislu, pažnju treba posvetiti velikim rezultatima primeneniyapri liječenje bolesti gastroezofagealnog refluksa bloker protonnogonasosa nove generacije - rabeprazol (Pariet).Kao što je poznato, korištenje droga terapija u dannogozabolevaniya smatra učinkovit ako pozvolyaetumenshit vrijeme refluks tijekom dana (vrijeme kada je jednjak postaje kotoromrN < 4) до 6% и ниже. Результаты проведенногосовместного англо-американского исследования показали, что применениеПариета (в суточной дозе 20 и 40 мг) приводит на 7-й день леченияк уменьшению продолжительности рефлюксного времени с исходных24% до 5,1% (при приеме препарата в дозе 20 мг) и до 2% в сутки(при приеме в дозе 40 мг в день) [7]. Преимуществом примененияПариета в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни по сравнениюс другими блокаторами протонного насоса является и то, что оноказывает клинический эффект при этом заболевании в обычных терапевтическихдозах, а не в удвоенных [2]. Первый российский опыт примененияПариета при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни такжеподтвердил его высокую эффективность [1].

Multicentrično i meta-analize su pokazale boleevysokuyu učinkovitost inhibitora protonske pumpe s peptički ulkus lecheniiobostreny u usporedbi s antagonistamiN₂-histamin receptora. Tako, u kursovogolecheniya pogoršanja peptičkog ulkusa unutar 2 tjedna klinicheskayaremissiya (tj nestanku boli i poremećaja dispeptičkih) postiže tijekom liječenja sa inhibitorima protonske pumpe U72% bolesnika s duodenumu i 66% želučanih čireva bolnyhs. Gotovo 70% bolesnika u istom razdoblju proiskhoditi ožiljke od čira na dvanaesniku. Cherez4 tjedana liječenja, iscjeljenja dvanaesnika traje već u90-100% bolesnika. Učestalost želučani čirevi ožiljaka nakon 4 i 8nedel tretiranje inhibitora protonske pumpe u srednemsootvetstvenno 73% i 91%.

Posebna indikacija za protonnogonasosa blokatori su gastroduodenalnih ulkusa otporan na H2 receptora terapiiantagonistami (Prema različitim izvorima, na primjer u rezistentnostvstrechaetsya 5-15% pacijenata s čirom na želucu, prima N₂-blokatori) .Through 4tjedan Upotreba inhibitora protonske pumpe se može postići u liječenju ukazannyhsluchayah ulkusa kod 87% pacijenata i želučanog ulkusa - bolnyh- 80% nakon 8 tjedana liječenja - sootvetstvennou 98% i 94% bolesnika. U slučajevima trudnorubtsuyuschihsya ulkusa (obično se nalaze u želucu takieyazvy) dobar učinak može dati dva-kratnoeuvelichenie dozu tih lijekova. Učestalost rubtsevaniyayazv želuca nakon 4 tjedna tretmana povećava se na 80%, a liječenje cherez8 tjedna - 96%.

Kod pacijenata s čirom na želucu, nije povezana s Helicobacter pylori (približno 5-15% pacijenata s duodenumu i 20-30% bolnyhs čireva na želucu), blokatori protonske pumpe se koriste u terapiji videpodderzhivayuschey za prevenciju relapsa peptičkog bolezni.Ih dnevni unos na pola doze smanjuje chastoturetsidivov peptički ulkus tijekom godine od 70% do 15%. Pomimoezhednevnogo primanje pripreme koriste se, osim toga, i skhemypreryvistoy terapija „podržava samo” (sami tretman) ili terapije na zahtjev ( „na zahtjev”), na kojima su sami opredelyayutneobhodimost i učestalost uzimanja lijekova, na temelju svoegosamochuvstviya i pacijenti „terapija vikend „(vikend liječenje), kada pacijent ne liječi, od ponedjeljka do četvrtka, a prihvaća blokatori protonske pumpe petak voskresene.Effektivnost intermitentna terapija održavanja lošiji takovoypri dnevni unos pre pastiri, učestalost egzacerbacija yazvennoybolezni pozadine 30-35%. Međutim, ova metoda podderzhivayuscheyterapii spremni prihvatiti pacijente.

blokatori protonske pumpe koriste se u svrhu prevencija i liječenje gastroduodenalnih ulkusa i erozija induciranih primjenom lijekova nesteroidnyhprotivovospalitelnyh (NSAID gastropatija). Soglasnorezultatam međunarodne Multicentrično studije effektivnostprimeneniya inhibitora protonske pumpe u tim slučajevima (osobennopri nemogućnost otkaza NSAR) premašuje da je ispolzovaniiantagonistov H₂-receptora i sintetskih prostaglandina (mizoprostol). Njihov prijem u normalnim dozama tijekom 8 tjedana pozvolyaetdostich zarastanja erozije i ulceroznog lezije na želucu u 83-97% bolesnika koji su primali i NSAID erozivnog i ulcerativni lezija dvenadtsatiperstnoykishki - u 93% pacijenata. U liječenju NSAID-gastritisa blokatoryprotonnogo pumpe koja se koristi u standardnim dozama i na oslozhnennomtechenii bolesti (npr ulcerativni hemoragija) - vudvoennyh. Preventivi protonske pumpe blokatori naznachayutsyabolnym imaju povećan rizik od razvoja NSAID-gastropatijc (litsampozhilogo godina, s poviješću čira želuca, alkohol prizloupotreblenii i dr.).

blokatori protonske pumpe - neizostavna komponenta razlichnyhskhem iskorjenjivanje terapija antigelikobakterna. Njihova vazhnoemesto u ovim programima s obzirom na činjenicu da je, kao prvo, ovi lijekovi povećavaju pH želuca, što samo po sebi sozdaetneblagopriyatnye uvjetima za život mikroorganizama, a kao drugo, to smanjuje volumen želučanog sadržaja, rezultatechego povećava koncentraciju želučanog soka antibakterialnyhpreparatov- treće, u uvjetima povećane pH želučanog soderzhimogoaktivnost antimikrobnih sredstava uglavnom vozrastaet.Blokatory protonske pumpe dodijeljena dvostruko od iskorjenjivanje skhemahv ozah za 7-14 dana.

Prije svrhu terapije iskorjenjivanje antigelikobakterna ispolzovalilish pripreme omeprazola, lansoprazola i pantoprazola.Poslednie rad je pokazao da prilikom primjene i rabeprazol (Pariet) udvostručuju dozama u standardnim 7 dana frekvencije krugova eradikatsiiHelicobacter pylori dosegne 95-100%. Tako sravnitelnyeissledovaniya antigelikobakterna aktivnost omeprazol i rabeprazol provodi u uvjetima in vitro, ostavljena da se zaključiti da je rabeprazol počinje vršiti inhibitorski efekt na koncentracije boleenizkoy od omeprazola, što upućuje na visoku aktivnost egobolee antigelikobakterna [5].

pilot studija provedena je u Njemačkoj, pri čemu izuchalaseffektivnost 4 dana shema iskorjenjivanje terapija vklyuchavsheyrabeprazol (20 mg, 2 puta dnevno) (u amoksicilin doze1,0 g 2 puta dnevno) i klaritromicin (500 mg 2 puta dnevno) dobiveni rezultati su pokazali da je stopa iskorjenjivanje HP priispolzovanii takve krnje kruga je 90%. To delaetprimenenie ovaj plan je vrlo atraktivna, ali trebuetpodtverzhdeniya druge studije s uključivanjem više chislapatsientov [4].

blokatori protonske pumpe se koriste za tretiranje gastroduodenalnyhyazv u bolesnika s sindroma Zollinger-Ellison, Međutim, visoka i podliježe uchityvayaochen - izražen gipergastrinemii- razina sekrecije klorovodične kiseline u tih bolesnika, što ukazuje naznachayutsyav slučajeve u dozama 3-4 puta veći od prosječnog terapeutski.

inhibitori protonske pumpe su učinkovite u liječenju kliničku praksu često vstrechayuschegosyav ulcerativni sindrom (funkcionalni) dispepsii.Primenenie ovih lijekova u bolesnika s neulcerozna dispepsija yazvennopodobnom variantomsindroma značajno minimizirati ozbiljnost probavnih rastrojstv njih.

nuspojave

Nuspojave protonnogonasosa blokatori i njihova klinička značajnost ostati u literaturepredmetom žive rasprave. Stoga je poželjno rassmotretotdelno nuspojave uočene s kratkim tečajevima terapije, i neželjene reakcije javljaju propafenon dannyhpreparatov.

Sigurnosni profil inhibitora protonske pumpe za kratke (do 3 mjeseca) tečajeve terapije je vrlo visoka. Slučaj, kogdabolnaya pritisnuta usvojen istovremeno 560 mg omeprazola (uglavnom mjesečna doza). Tada provedena temeljita obsledovaniebolnoy ne pokazuju nikakve simptome i subjektivni pokazatelji izmeneniylaboratornyh. U većini slučajeva, kada predmeti kratkog terapiivstrechayutsya nuspojave na središnji živčani sustav, kao što su glavobolja (2,3%), umor (2%), vrtoglavica (1%), a iz gastrointestinalnog (proljev 2% bolnyhili konstipacija u 1% pacijenata). U rijetkim slučajevima, postoji allergicheskiereaktsii (osip, bronhospazam fenomen). Kada vnutrivennomvvedenii omeprazol opisan mogućnost narusheniyzreniya i sluha.

Produljeno (posebno tijekom više godina) nepreryvnomprieme skupine inhibitora protonske pumpe omeprazol, pantoprazol lansoprazolai pacijenti imaju hipergastrinemiju, atrofični gastritis progressiruyutyavleniya, a neki pacijenti porast gustoće otmechaetsyaobratimoe endokrine stanice (ECL-stanice) od želučane sluznice, za proizvodnju histamina. Rizik od hiperplazije razvitiyauzelkovoy ECL stanica postaje posebno visoku BTEX kada serum gastrin prelazi uroven500 pg / ml. Treba naglasiti da su te promjene obično vyrazhennymipri produženo davanje visokih doza inhibitora protonske pumpe (najmanje 40 mg omeprazola, 80 mg pantoprazola, 60 mg lansoprazola) .Na praksi potrebno doze dugoročnog održavanja primaju takihvysokih blokatora protonske pumpe nalazi se obično samo ubolnyh s Zollinger -Ellisona te u bolesnika s erozivnog i ulceroznog tyazhelymtecheniem ezofagitis. Sredivrachey zajedničko mišljenje o povećanom riziku od malignih opuholeyna protiv dugotrajne uporabe omeprazola nema znanstvenih dokaza.

Što za rabeprazola (Pariet), a zatim, kao što je prikazano provedennyeissledovaniya kod bolesnika koji su primali lijek za godinu vdoze 10 i 20 mg na dan, je navedeno samo minimalan povyshenieurovnya serum gastrin nije otkriven bilo liborazlichy u sadržaju ECL-stanicama u mukozi ljuska zheludkapered početka liječenja i na kraju studija. [3] To je dalo avtoramosnovanie zaključiti da ne postoji rizik od giperplaziiECL stanica protiv pozadini dugoročne primjene rabeprazola u srednihterapevticheskih dozama.

zaključak

Dakle, kao što je prikazano nakoplennyyv Trenutno kliničko iskustvo, proton blokatori sada nasosayavlyayutsya najmoćniji antisekretornymisredstvami i služe kao lijekovi izbora u liječenju takihzabolevany kao bolesti gastroezofagealnog refluksa, yazvennayabolezn (kao osnovne antisekecijskih sredstva i različite sheme obyazatelnyykomponent iskorjenjivanja terapije), NSAID-gastritisa, sindroma Zollinger-Ellison, yazvennopodobny neyazvennoydispepsii izvedbe. Ovi lijekovi imaju dobar sigurnosni profil odnakopri dugoročno primjene visokih doza s kojom treba računati vozmozhnostyurazvitiya hipergastrinemija i povećati gustoću ECL-stanica u slizistoyobolochke želucu. S obzirom na veću antisekretornu aktivnost je manje očitovanje nuspojava najveći interes vetoy grupa poziva na vrijeme nastoyascheee rabeprazola.

Reference mogu se naći na stranicama https://rmj.ru

rabeprazol -

Pariet (Naziv trgovina)

(Janssen-Cilag)

2. AA Sheptulin Pariet - novi protonske pumpe inhibitori // Rusija. Journal of Gastroenterology, hepatologiju, koloproktologii.- 2000, №3. - S.12-16.

.3. Humphries T.J., Rindi G., R. Fiocca Argyrophil ECL cellhistology u želučanom antrumu corpus i u 243 bolesnika takingrabeprazole 10 mg ili 20 mg ili 20 mg omeprazola na godinu dana // World Congress of Gastroenterology, 1998. Beč. Sažetak 111.

4. Lueth S. četverodnevne trostruka terapija rabeprazola, amoxycilllinand klaritromicin u sprječavanju Helicobacter pylori bolničkih s peptičkog ulkusa - pilot studija // 8. UnitedEuropean Gastroenterology tjedan, Brussels, 2000. - Sažetak P394.

5. Mentis A., T. Rokkas MIC rabeprazola, nedavno developedproton inhibitora pumpe i omeprazola, protiv Helicobacter pylori // Ibid. - Sažetak P409. 6. Pantoflickova D., G. Darta, JornodP., Blum A.L. Antisekretornih actovity IPP // Ibid. - AbstractP54.

7. RobinsonM., Maton P.N., Rodriguez S. et al. Efekti oralnog rabeprazoleon jednjaka i želuca u bolesnika s pH u želucu oesophagealreflux bolesti // hrana. Pharmacol. Ter. - 1997. - Vol.11.- P.973-980.