Psihologija i psihoterapija klinički i genetski prediktori odgovor na iglutamatergicheskuyu kolinergičke terapija za Alzheimerovu bolest

U posljednjem desetljeću suschestvennorasshirilis moguće liječenje Alzheimerove bolesti (AD), kotoryeosnovany na razne načine supstitucije (kolinergičke, glutamatergičke i dr.) I deficite izloženost lijeku korekcija napravlenyna neurotransmiter u pojedinim sustavima.
Predviđanje mogući terapijski otvetana neki oblik utjecaja droga odnosi se na chislunaibolee hitnih problema kliničke medicine. Kada lecheniiBA predviđanje učinka terapije lijekovima osobitovažno s obzirom na činjenicu da je pozitivan odgovor na liječenje, kakpravilo, dolazi tek nakon dosta dugo (i skupe segodnyavesma!) terapija, čak i ako je odgovarajuća vyboravrachom.
Korekcija kolinergički nedostatak yavlyaetsyaspetsificheskim terapeutski pristup za liječenje AD poskolkuustanovleno da ova bolest je oštar snizhenieproduktsii acetilkolin i kolin acetiltransferaze - enzim neophodan za sintezu acetilkolina. Primjena Amiridin, predstavlyayuschegosoboy reverzibilni inhibitor acetilkolinesteraze - enzimskog razrushayuschegoatsetilholin, čime potonji da se deficit.
Korekcija glutamatergnih nedostatochnostipri BA predstavlja nespecifičnu zamestitelnoyterapii metoda. Akatinol memantin - glutamatergnih System modulator stimulira sinaptičke transmisije, potiče otpuštanje biogenih amina iz presinapticheskihpuzyrkov inhibira ponovnu pohranu tako uvelichivayakolichestvo neurotransmitera u sinaptičkom procjepu.
Svrha ove studije sostoyalav proučiti mogućnost predviđanja odgovora na razlichnyevidy nadomjesne terapije - i kolinergičke glutamatergicheskuyu- astmatičara na temelju analize nekih kliničkih parametara, genotipa apolipoproteina E (ApoE), podaci o dostupnosti određenih socijalnih soputstvuyuscheypatologii i karakteristikama pacijenta.
Kao mogući prediktori terapevticheskogootveta proučavao nakon kliničkih pokazatelja: klinicheskayaforma BA, odnosno, senilne demencije Alzheimerovog tipa (predao) i presenilnu BA (PBA), korak demencija (blagi i umjereno demencija), dobi pacijenta tijekom liječenja, dob pojave AD, vozrastpoyavleniya početnih simptoma i tvore korkovyhochagovyh poremećaja, trajanje bolesti prije liječenja, trajanje početno faza i vrsta, prisutnost bolnogosoputstvuyuschih poremećaja (cerebralni vaskularni patologije, arterialnayagipertenziya, srčane patologije) i u prisutnosti simptomovdepressii Deme strukture tion.
Klinički i genetske karakteristike izuchavshiesyakak moguće prediktori terapijskog odgovora uključuju izuchenieAroE genotip (prisutnost ili odsutnost AroE4 alel) i da prinadlezhnostzabolevaniya obiteljsku oblika AD ili sporadično.
Osim toga, analizirali smo značajke kotoryeotsenivayutsya sada kao faktora rizika za razvoj astme, traumatske ozljede mozga povijesti, pušenje, seks i urovenobrazovaniya.
Stanje kognitivnih funkcija procijenjena prije nachalai nakon terapije skala MMSE (Mini-mentalnom državnom testotsenki). Nakon završetka terapijskog učinka otsenivaliobschy CGI skale (klinicheskogovpechatleniya ukupno skala). Ovisno o kvaliteti odgovora bolesnika na terapiyuvydelili odgovorom i neresponderov. Do odgovorom provodi bolnyhs poboljšala procjena MMSE skala je 3 ili više i lopta s otsenkoyeffekta terapije na skali od vrlo dobar kao CGI izrazio iumerenno izražena. Preostali pacijenti su dodijeljeni neresponderam.
statistička obrada provodilis podaci koriste Pearson c2 test. Razlike koje se smatraju dostovernymipri p < 0,05.
Skupina bolesnika s astmom tretira Amiridin, vklyuchala120 ljudi. Uz korištenje glutamatergičke terapije akatinolommemantinom 106 ljudi su bili tretirani.
Tablica 1. Raspodjela pacijenata liječenih Amiridin (1 yagruppa) i akatinol memantin (skupina 2), o težini, demencije kliničkih oblika astme i ovisno o frekvenciji detekcije priznakovtserebralno-vaskularne bolesti i prisutnosti faktora duhana

Tablica 2. Klinički znakovi korelira s pozitivnim odgovorom na liječenje Amiridin (1) i yagruppa akatinol memantin (skupina 2)

Obje su skupine nerazlichalis statistički raspodjela bolnyhv ovisno o težini demencije, klinički oblik astme ili istovremenim chastotevyyavleniya cerebrovaskularne bolesti (tablica 1).
Statistička analiza je pokazala da je terapiiamiridinom s pozitivnim odgovorom (tj broj aktivni pogled responderovna terapiju) značajno korelira klinicheskieparametry sljedeće: blagi stupanj demencije tijekom terapije, da predaju vozrastnachala bolesti od 65 godina, početna trajanje od 5 godina etapamenee nedostaje faktor duhana (Tablica 2.).
Tablica 3. terapijski odgovor u amiridin zavisimostiot ApoE genotipom

Tablica 4. terapijski odgovor, ovisno o memantin akatinol ApoE genotipom

U terapiji akatinolommemantinom kao u liječenju Amiridin s polozhitelnymotvetom značajno korelira faza blage demencije i predaju. Krometogo, uz pozitivan odgovor je značajno korelira više pozhiloyvozrast za vrijeme terapije (preko 70 godina). Trajanje initsialnogoetapa manje od 5 godina i čimbenik pušenje u kontrastu otterapii Amiridin s pozitivnim odgovorom na liječenje akatinolommemantinom nije u korelaciji.
Amnestički vrsta početnoj fazi, harakterizuyuschiysyapreobladaniem amnezije korelira s luchshimotvetom akatinol na terapiju s memantin odnosu ochagovymtipom početnoj fazi, a razlika između navedenog parametramiokazalis nepouzdani (p < 0,1).
Statistički značajne korelacije između ostalnymiissledovannymi parametara i kvalitete odgovor na terapiju s memantin amiridinomi akatinol nije otkrila.
Posebno analizirati korrelyatsiyumezhdu moguće ApoE genotip i odgovor na terapijske kvalitete lechenieamiridinom akatinom i memantin.
Utvrđeno je da ApoE gen znachimymfaktorom rizik za obiteljskim i sporadičnih slučajeva AD i takzhedlya ranog i kasnog oblika bolesti. Kod pacijenata s astmom AroE4-allelvstrechaetsya s frekvencijom od 35-45%. Međutim, za razliku od (presinilina PSN-1 i PSN-2) i amiloidnog prekursorskog proteina (APP), prisutnost patoloških AroE4 alela ne određuje razvoj ula sve njegove nosača. Prevalencije astme u AroE4 alel vzrosloyneboleyuschey populacije u različitim podacima, od 8% do20.
Smatra se da je patološko uloga AroE4-allelyav patogenezi astme zbog stimulirajući učinak na obrazovanieamiloidnyh fibrila i taloženje beta-amiloidnih plakova u protsessgiperfosforilirovaniya proteina tau, što dovodi do degeneracije neurona, kao i njegov inhibitorni učinak na rast neurita.
Nadalje, pokazano je da povećava broj kopiyAroE4 alel u astmi korelira sa smanjenjem hipokampusu aktivnostiholinatsetiltransferazy uključeni u sintezi acetilkolina. Takzheustanovleno da pacijenti s astmom u prisutnosti genotipa AroE4 / 4 unlikefrom bolesnika koji nisu alel AroE4, smanjio broj holinergicheskihneyronov u Broca u području i u jezgri basalis Meynert.
Kako bi se utvrdilo da li postoji assotsiatsiyamezhdu prijevoz AroE4 alel i odgovor na izloženost drogama, broj onih koji daju odgovor u skupini bolesnika liječenih Amiridin iakatinolom memantin u usporedbi s brojem kod pacijenata sootvetstvuyuschihgruppah imaju e4 alela, i pacijenata u kojima e genotip4 alel je odsutan.
Mogući utjecaj na grupe terapevticheskiyotvet genotipske heterogenosti istraživanim skupinama bolnyhudalos obrisan jer je skupina bolesnika liječi amiridinomi akatinol memantin nije se značajno razlikuju u frekvencija zavisimostiot e4 alel. Među pacijentima lechennyhamiridinom, broj pacijenata s e4 alel i bez njega bio je 76 i 44, a u skupini bolesnika koji su liječeni memantin akatinol - 63 i43 respektivno.
Pokazano je da se u skupini pacijenata poluchavshihamiridin negativni terapijski odgovor (broj neresponderov) je statistički značajno koreliraju s prisutnosti e4 alela (Tablica, 3).
Nasuprot tome, u terapiji akatinol memantinomdostoverno značajnog povezanost AroE4 kvalitete alel terapevticheskogootveta nije pronađen (Tablica 4.).
Kao što je prikazano analizom, između klinicheskihparametrov korelaciji sa značajno većim frekvencije polozhitelnogootveta na terapiju droge, komplementarne neyromediatornyydefitsit (bez obzira na vrstu liječenja) (blaga demencija) uključuju rani stadiyarazvitiya cerebralne neurodegenerativnih procesa i bolesti koje spadaju u manje maligna formeBA - predaju. Osim toga, visoka učestalost pozitivnog terapevticheskogootveta je povezana s kasnije dobi harakteristikamitecheniya bolesti (dob napad od AD i dobi terapije), kao i progresivna vrsta otnositelnomenee početna faza - amnesticheskim.Posledny znak, kao i kasnije doba harakteristikibolnyh su među parametrima koji karakteriziraju pozdnyuyuformu BA (tj predaju).
Instaliran faktoratabakokureniya negativan utjecaj na učestalost pozitivne terapeutske otvetana amiridin vjerojatno povezana s kroničnim giperstimulyatsieynikotinovyh receptora izazvane nikotinska ovisnost, što je očito ograničava mogućnost utjecanja Amiridin realizatsiyutsentralnoy holinomimetičkog aktivnost.
Instalirani u studiji dostovernomenshaya frekvencije pozitivne terapijskom odgovoru bolesnika Amiridin imaju AroE4 alel može biti posljedica sustava bolsheydefitsitarnostyu kolinergičke u takvih bolesnika koje comparisonwith pacijenata koji e4-allelotsutstvuet.
Činjenica da je pozitivan terapijski effektakatinola memantin nije povezan s ApoE genotipom može obyasnitotsutstviem selektivno djelovanje ove droge na holinergicheskuyuneyromediatornuyu sustava, funkcionalna aktivnost koja opredelyaetsyav različite stupnjeve ApoE genotipom.
Dakle, ovaj issledovaniidannye omogućuju poboljšane prognoze terapijski effektivnostirazlichnyh vrsta nadomjesna terapija u bolesnika s AD, imeyuschihrazlichnye kliničke i genetske karakteristike, te savjetovati pacijenta etihpozitsy vidterapii najprikladnija za njega. Na primjer, pacijenti pate od predaje i na etapemyagkoy demencije, čija je bolest počela u dobi posle65 godina, nepušači, duže pokazuje Amiridin terapije, onda kakbolnym pušenje - akatinol memantin. Pod istim uvjetima bolnyms prisutnosti AroE4 alel manje amiridin prikazan, a kada je namijenjen za otsutstviipokazaniya Amiridin akatinol memantin ili jednaka.
Literatura usput Selezneva
1. Goedert M, Strittmatter WJ i ruže AD Nature 1994. do 372: 45-6.
2. Corbo RM Scacchhi R Ann Hum Genet 1999- 63: 301-10.
3 Namba Y, TomonagaM, Kawasaki H et al. Mozak Res 1994-541: 163-4.
4. mA J, YecA, Brewer HJr et al. Priroda 1994- 372: 92-4.
5. Schtrittmatter WJ, Weisgrabber KH, Goedert M et al. Exp Neurol1994- 125: 163-71.
6. Nathan BP et al. Znanost 1994- 264: 850-2.
7. Poirier J, Aubert I, Quirion R. et al. Proc.Natl.Acad.Sci 1995-1992: 11.264 - 2260.
8. Poirier i J Sevigny P. J Neural Transm 1998- Suppl.53: 199-207.