Onkologiya-

HR Parovichnikova

Hematologija Research Center, Moskva

izvor RosOncoWeb.Ru

1. Program 7 + 3 (citarabin 100 mg / m2, 2 puta dnevno za 7 dana, daunorubitsin45 mg / m2 dnevno 3) više ne može smatrati zlato standartinduktsionnoy kemoterapije AML, pogotovo bez intenzivne konsolidacije.

Studije evaluacije standardna 7 + 3	Učestalost remisije dostizheniyaPolnoy
CALGB (K. Rai), 19.981 [19]	59% *
CALGB (R. J. Mayer) 1994 [17]	64% *
Mnogotsentrovoe USA (P. Wiernick), 1992 [26]	59% *
SECSG (W. Vogler), 1992 [28]	58% *
MSKCC (E. Berman), 1991 [2]	58%
SWOG (Weick), 1996 [25]	58%
Rusija (Savchenko), 1995 [21]	58%

* - studije koja je obuhvatila bolesnike starije od 60 godina

Mnoge velike randomizirane studije (tablica. 1) demonstriruyutsravnitelno nizak postotak potpune remisije priprimenenii programa 7 + 3, unatoč činjenici da moderni rad bolshinstvesvoem opisuju razinu postignuća remisije od oko 70-75%.

Postoji samo jedan randomizirano istraživanje provedennoev Rusiji i usporedbom djelotvornost daunorubicin u dozi od 45 mg / m2 i 60 mg / m2 u programu 7 + 3 AML bolesnika u dobi od 60 let.Postremissionnaya terapije kod pacijenata u obje skupine bila je 61,8 odinakovoy.Protsent remisija % (45 mg / m2) i 64.6% (60 mg / m2) je identična, ukupna 5-godišnje preživljavanje je 24% (45 mg / m2) i 14% (60 mg / m2) (p>0,5).

2. visoke doze kitarabin u indukciji remisije ne dopušta stolkouvelichit postotak remisije, koliko da se poveća bezretsidivnuyuvyzhivaemost bolesnika (Tablica 2.).

studija	dizajn	OL	radar	OB	DFS
Sjedinjene Države, SWOG, 1996 <50, 665 б-ных, [25]	7 + 3 + 3 vs HDAC, a zatim 7 + 3 i + N2 HDAC 3 N1	58% 55%	5% 14%	22% 32%	21% 33%
Australija, ALSG, 1996 < 60, 301 б-ной, [3]	7 + 7 + 3 + 3 vs HDAC + 7 zatim 5-2-5 N2, 2 godine PT	74% 71%	11% 18%	25% 31%	31% 42%
Njemačka, AMLCG, 1999 <60, 725 б-ных [6]	TAD / TAD odnosu TAD / HAM TAD a zatim 3 godine PT	65% 71%	18% 14%	30% 32%	29% 35%

Napomena: u daljnjem PT - terapija održavanja, PR - polnayaremissiya, RL- ranije smrtnosti, OB - preživljavanje (5 godina), PFS - preživljavanje bez progresije (5 godina) - podebljano vydelenystatisticheski različitih parametara (p<0,05)

Treba naglasiti da je jedan broj autora pokazuju veću toksichnostprogrammy visoke doze citarabina iako radikalnyhizmeneny ukupno preživljenje pacijenata primljena. Nailuchshierezultaty dobiti upotrebom, osim citarabin visoke doze, dodatni lijek (Vepeside) ili dvostruko princip indukcija u kombinaciji s produljenim terapije održavanja.

3. Trenutno istraživanje u AML, uključujući kemoterapiju mnogokomponentnyeprogrammy opovrgnuti prethodno dobivene prednosti dokazatelstvao idarubicin (tablica, 3) i mitoksantron (tab. 4) prije daunorubicin u standardne doze (45 mg / m2).

	E. Berman [2]	<60 лет	V. Vogler [28]	<>60 лет	P. Wiernick [26]	<>60 лет
	Ida n = 60	Dow n = 60	Ida n = 105	Dow n = 113	Ida n = 97	Dow n = 111
OL	80% *	58% *	71% *	58% *	67%	58%
PPR	9.5 mjeseci.	8,5 mjeseci.	14 mjeseci.	11 mjeseci.	12.9 mjeseci. *	8.7 mjeseci. *
RV OB	19,7 mjeseci * 3 g. - 35%	13,3 g 3 mjeseca. * - 15%	Mes.3 9.6 g - 18%	Mes.3 8.9 g - 10%	13 mjeseci * 5 l. - 20%	9 mjeseci x 5 l. - 10%

* Razlike su statistički značajne

centar	studija dizajna	potpuna remisija	RV	PPR
LEDERLE SG (Z. Arlin) [1]	Mito 12 mg / m2 x 3 Ara-C 100 mg / m2 x 7 (CI) + 5 + 2? 2	63% (62/98)	10,5 mjeseci.	8 mjeseci.
200 pacijenata, 16-80 godina	Dau 45 mg / m2 x 3 Ara-C 100 mg / m2 x 7 (CI) + 5 + 2? 2	53% (54/102)	7,9 mjeseci.	6.5 mjeseci.

Glavni kritika argumenta prikazana istraživanja bylanesopostavimost usporedivim dozama antibiotika antraciklinski daunorubicin tj doza 45 mg / m2 nije ekvivalentna 12 mg / m2 i idambicm novantrone.

Kao što je već navedeno, nedavne studije prezentirani mnogokomponentnoyhimioterapiey (osim citarabina i antraciklina u vklyuchalsyaetopozid programa, mnogi pacijenti podvrgnuti autologne ili allogennayatransplantatsiya koštane srži (transplantacija koštane srži). U tom kontekstu, polja kukuruza jedan od većih studija nije uspio dobiti dokazatelstvbolshey učinkovitost idarubicin ili mitoksantron. Sve avtorylish naglašava myelotoxicity od mitoksantron i idarubicin, što otežava daljnje protokol (transplantacije iikostnogo mozak, na primjer) (Tablica 5)..

[29]	EORTC-GIMEMA (AML-10), n = 1961, 15-60 godina ARA-C 100 mg / m2 ci 1-10- VP-16 100 mg / m2 1-5 +
	Dow (50 mg / m2)	Mito (12 mg / m2)	Ide (10 mg / m2)
OL	72.4%	74,2%	70,3%
+klada	61% *	50,7% *	52,6% *
% Auto-BMT	54,6% *	42,7% *	44,4% *
Vrijeme je za alo-BMT	2,5 mjeseci. *	3.1 mjeseci. *	3 mjeseca. *
BRV, 3 g	34%	43%	39%
OM, 3 g	34,6%	37,3%	36,9%

Napomena: * Zvjezdica označava značajnu razliku + zagotovka- postotak pacijenata koji su imali uspješnu pripremka formirana autologichnyhstvolovyh hematopoetskih stanica ili koštane mozga- vremena prije alo TKM- vremenskom intervalu od završetka intenzivne konsolidacije.

Slični rezultati dobiveni su u studiji VelikobritaniiMRC 12, gdje se uspoređuju djelotvornost daunorubicin u dozi od 50 mg / m2 i mitoksantron 12 mg / m2: nije detektirana nikakva razlika na dostizheniyuremissii, niti općenito i bez bolesti preživljavanja [7].

4. Potreba za korištenje u standardnim tečajevima himioterapiivepezida očito nije dokazano. U studiji provedenoj na Australian bylipolucheny statistički značajna razlika u preživljavanju bez bolesti, na istoj frekvenciji od potpune remisije i toksičnosti (tab. 6). Međutim, autori ističu da bolesnici molozhe55 godina i povratak bez (18% vs. 41%) i ukupno preživljenje (16% vs. 24%) su statistički značajno razlikuju u ispolzovaniivepezida [4].

centar	studija dizajna	OL	OB	DFS, 5 l
ALSG (J. Bishop)	Dau 50 mg / m2 x 3 Ara-C 100 mg / m2 x 7 (CI) VP-16 75 mg / m2 x 7 ,zatim 5 + 2? 2 i 2 godine PT	59%	19%	36%
264 pacijenata 16-70 godina	Dau 50 mg / m2 x 3 Ara-C 100 mg / m2 x 7 (CI) - Zatim 5 + 2 2 2 godine i PT	56%	16%	15% p = 0,02

Za razliku od australske studije, istraživači iz Velikobritaniine razlika se vidi u bilo koji od pokazatelja (postignuće polnoyremissii, preživljavanje) u usporedbi stope DAT (daunombicina, kitarabin, tiogvanin) i ADE (daunombicina, kitarabin, etopozid). [13]

centar	studija dizajna	OL	OB	DFS, 6 l
MRC (I.m. Hann)	Dau 50 mg / m2 x 3 Ara-C 100 mg / m2 ponuda x 10	81%	40%	42%
	6-TG 100 mg / m2 ponuda x 10 zatim DAT-8, orašca, Midac + OEI
1857, 15-55 godina bolesnika - 85%	Ara-C 100 mg / m2 ponuda x 10 Dau 50 mg / m2 x 3 VP-16 100 mg / m2 x 5; zatim ADE-8, orašca, Midac + OEI	83%	39%	43%

Studija ruski Grupa za proučavanje leukemije, pokazano je da primjena Vepeside (5 dana do 120 mg / m2), kao i drugi, naravno, izvodi u 10 dana pauze nakon programa 7 + 3, ne izmenilochastoty postići remisiju, već je značajno povećala prodolzhitelnostpolnoy remisija (tablica. 7) [21].

	studija dizajna	OL	OM, 8 l	DFS	PPR
Ruski Grupa (Savchenko)	Downey 45 mg / m2 x 3 Ara-C 100 mg / m2 RVD 2 x 7; Tada 7 + 3? 3, 3 godine PT	58%	% 13	24%	27% *
187 pacijenata 16-60 godina	Downey 45 mg / m2 x 3 Ara-C 100 mg / m2 2 x 7 RVD VP-16 120 mg / m2 5 x (17-21 d) zatim 7 + 3 + VP? 3, 3 godine PT	65%	26%	36%	50% *

* Statistički značajno -razlichiya

Valja napomenuti da su razlike u preživljavanju bez bolesti nebyli postići samo zbog visoke smrtnosti za vrijeme remissiiu bolesnika kojima je primijenjen Vepeside: 22% vs 12%.

5. nedvosmislen čimbenik određivanja prognoze za AML je adekvatnayahimioterapiya. Intenziviranje liječenja, kao i akumulacije pacijenata opytapo njegu tijekom myelotoxic agranulotsitozasuschestvennym izmjena cjelokupne rezultate terapiju (tablica 8).

A. Burnett, MRC, godine [7]	7 godina preživljavanja pacijenata
1970-1974	4%
1975-1979	12%
1980-1984	19%
1985-1989	26%
1990-1995	33%
1995-1999	46% (5 godina)

Adekvatnost AML kemoterapije nije samo njegova intenziviranje (korištenje citarabina visoke doze, primjena novih antibiotika analogovantratsiklinovyh, provodi inicijalni (bračni indukcija) i provedbu autologne ili alogeneičnog transplantacije gemopoeticheskihkletok), ali iu korištenju "etiološki", Neka ostvarenja Spetsifichnyhdlya AML lijekove (npr ATRA a APL).

6. Univerzalni neovisan prognostički čimbenik u AML pacijenta yavlyaetsyavozrast. Rezultatyterapii osobito u bolesnika mlađih od 60 godina, a nakon toga, a printsipialnyhizmeneny u smislu bolje preživljavanje za pacijente starije posledniegody dobila (tab. 9) znatno razlikuju.

A. Burnett, MRC, godine [7]	7 godina preživljavanja pacijenata
1970-1974	0%
1975-1979	3%
1980-1984	5%
1985-1989	8%
1990-1995	10%
1995-1999	14% (5 godina)

Želim naglasiti da je velika većina (60-70%) nije pozhilyhbolnyh uključeni u kliničkim studijama, to jest, niti jedan od kakihrezultatah liječenja oni ne moraju [7] razgovarati. Dazhev okvir već ide proučava postotak pacijenata registriranih, ali ne randomizirano je ~ 30% [23]. Stoga odnoznachnyhrekomendatsy kako liječiti bolesnici, br. Posebni problemi nastaju kada pacijenata tijekom 80 godina. U tim slučajevima, i dalje postoji potreba obsuzhdatsyavopros kemoterapije u općoj (tablica. 10).

centar	studija dizajna	OL	radar	OB	BRV, 5 l
AMLCG, 1997 [5.14]	TAD30 (30 mg / m2) N2, a zatim 3 godine PT	45% *	31%	24%	17% (5% >65 *)
(Th. Buchner) 340 b-tion	TAD60 (60 mg / m2) N2 i zatim 3 godine PT	52% *	20%	25%	22% (14% >65 *)
Frantsiya1990, [24]	Male doze Ara-c 21 d, N2, a zatim 14 g, 18 mjeseci.	32%	10%	10%	5% #
H. Tilly, 87 b-tion	7 + 4 (zorubicin 100 mg / m2), a zatim PT 18 mjeseci	52%	31%	11%	18% #
Frantsiya1996, [18]	7 + 3 (Dow 50 mg / m2) N1-2, zatim 5 + 3 N1, FET 1-2 g	61%	15%	10%	8%
(J. Reiffers) 220 b-tion	7 + 5 (Ida 8 mg / m2) N1-2, zatim 5 + 3 N1, FET 1-2 g	68%	19%	11%	12%
NOVON1998, [16]	7 + 3 (Dow 30 mg / m2) N2, zatim + niske doze Ara-C ^	38%	15%	6%	8%
(B. Lowenberg), 242 b-tion	7 + 3 (Mito- 30 mg / m2) N2, zatim + niske doze Ara-C ^	47%	21%	9%	8%

Napomena: # - podaci nisu bolesti bez preživljavanje i trajanje potpune remisije unutar tri godine-zorubicin -Dose 100 mg što odgovara 50 mg daunorubitsina- ^ - pacijenata kotorymprovodilas održavanje terapije u malim dozama citarabin (14days 6 tečajevi), preživljavanje bez simptoma bolesti značajno je viša (14% u odnosu na 5%) - * - razlike su statistički značajne.

5. prediktori, najjasnije karakterizira biologicheskiesvoystva leukemije je citogenetička karakterizacija opuholevyhkletok. U velikoj chisloissledovany provedena tijekom posljednjih 20 godina, dokazuje temeljnu ulogu kromosomske aberratsiy.Byli identificirati tri grupe "citogenetskog" Prognoza: povoljni, prosječno loša (Tablica 11.).

studija	povoljan pogled	loša prognoza	Medijan prognoza
UK, MRC n = 1612 (D. Grimwade) [12]	t (8-21), Inv 16 t (15-17) kada je L<10 т	Kompleksom -5- 5q-- -7- 3q-- t (10-11)	N kariotip- +8 ++ 22 do 21-7q--11q23 osim t (10-11) - ostatak
Njemačka, AMLCGn = 335 (W. Hiddemann) [15]	t (8-21), Inv 16 t (15-17)	Kompleksom -5- 5q-- -7- 7q-- +8 t (9-11) - t (6-9)	N kariotip drugo
Njemačka, SHG, AML 96, n = 698, (G. Ehninger) [20]	t (8-21) + X, Yt (15-17)	-5- 5q --- 7- inv3q 12p- bilo monosomiya- + 11 + 13 + 21 + 22- t (6-9), t (9-22), t (3-3), kompleks *	N kariotip 7q-- + 8- inv 16- 11q- ostatak
Njemačka, AML HDSG, n = 251 (H. Dohner) [10]	t (8-21) t (15-17)	-5- 5q --- 7- 7q-- 3q- 17P 12p	N kariotip, inv16, t (11q23), preostali
US ^, SWOG, n = 609, (M Slovačka) [22]	ABN 16- t (8-21) t (15-17)	-5- 5q --- 7- 7q-- 3q- 11q- 17P 20q- 21q- t (6-9) - t (9-22) - kompleksa	N kariotip 12p + 6 + 8, Y

Napomena: bold kromosomske abnormalnosti u raznim raznomuotsenivaemye issledovaniyah- * - u jednom od svojih djela avtoryukazyvayut da pacijenti sa složenim kromosomske aberratsiyamivyzhivaemost usporediva je s onima koji imaju genotip anomalije byliotneseny na prosječnu prognozu grupe [20] ^ - autori izolira esche4 th skupine - s nepoznatom kariotipa.

Jasno je da je do sada u raznim studijama razlichnyeopredeleniya skupine citogenetskog prognoze. Naravno, to mozhetbyt povezana s razlikama u programima liječenja (iako je u vsehetih studije bilo je vrlo intenzivno), i nebolshimchislom pacijenti s bilo kojeg anomalije. Međutim, unatoč razlikama, dugoročni rezultati u bolesnika sootvetstvuyuschihtsitogeneticheskih skupina su vrlo slične (tablica. 12). I etotozhe s obzirom na činjenicu da je vrlo mali broj bolesnika s toyili kromosomske aberacije, analizira u drugoygruppe citogenetskog prognozu, ne može utjecati na printsipialnyeobschie rezultate.

pogled	dobro		prosječan		loše
studija	MRC [12]	AMLCG [15]	MRC [12]	AMLCG [15]	MRC [12]	AMLCG [15]
OL	91%	76%	86%	69%	63%	53%
radar	8%	% 13	6%	8%	14%	14%
otpornost	1%	6%	8%	23%	23%	33%
rizik recidiva	35%		51%		76%
RH, 5 godina	65%		41%		14%

Napomena: neke razlike u učestalosti postizanja remisije i letalnostimogut se odnose na činjenicu da je u studiji iz Velike Britanije vklyuchenydeti.

Američki znanstvenici iz MD Anderson CRC analiza se provodi pod terapijom s nekoliko drugih skupina citogenetička [11] .Ne a u ovom slučaju je određena jake povezanosti tsitogeneticheskoyanomaliey i preživljavanja pacijenata (tablica 13)..

anomalije	Udio svih pacijenata	Stopa preživljavanja 2 godine
Inv 16 t (8-21), t (15-17)	17%	35%
N kariotip, bez mitoza	45%	17%
Abnormalnosti 5 i 7	% 13	4%
drugo	24%	11%

Napomena: Podaci se razlikuju od evropeyskihissledovany podataka opstanak, očito zbog uključivanja rannihissledovany više rezultata uz manje intenzivne terapije (1980-1992) [11].

Zanimljivo opažanje ovih autora je da tsitogeneticheskiepolomki gube prediktivnu vrijednost u slučaju da esliprodolzhitelnost prvi potpunu remisiju i 9 postaje boleemesyatsev.

Znanstvenici s druge velike American istraživanja gruppyCALGB [9] podijeljena pacijenata prema dostupnim unih citogenetička abnormalnostima i različiti razliku evropeyskihissledovany: 1) da SBF anomalijama - inv16, t (16-16), del16, t (8-21 ) - 2) normalna kariotip- 3) druge abnormalnosti (Tablica 14) ..

	preživljenja bez znakova bolesti bez 5 godina
doza citarabin	CBF skupina	N kariotip	drugo
3 g / m2	78% *	40% *	17%
400 mg / m2	57% *	37% *	20%
100 mg / m2	16% *	20% *	18%

Napomena: CALGB izučavanja je da se svi bolnymprovoditsya jednom / dva puta: 7 + 3 (45 mg / m2), a zatim pacijenata randomiziruyutsyana tri varijante nakon remisije terapije - 4 brzina doze citarabin vraznyh od 3 g / m2, 400 mg / m2, 100 mg / m2, i zatim - 4 slijeda podderzhivayuschegolecheniya 5 + 2 * - statistički značajnu razliku.

Zanimljivo otkriće ove studije bila je činjenica printsipialnomuluchshenii dugoročne rezultate u bolesnika s predviđanje grupe tsitogeneticheskiblagopriyatnogo (CBF-grupe, N kariotip) protiv primeneniyavysokih doze citarabina. Nadalje CALGB Daljnja istraživanja su pokazala da 5-godišnje preživljenje bez znakova bolesti 29 bolesnika s t (8-21) posleispolzovaniya tri ili četiri predmeta visoke doze citarabin suschestvennovyshe od 21 bolesnika nakon jednog naravno: 71% vs. 37% [8] .tak način autori su zaključili da visoke doze kitarabin, koristi se u razdoblju remisije konsolidacije, ne mijenjaju prognozu bolesnika s nepovoljnim kariotipa. Nekoliko znanstvenici iz vyvodydelayut AML CG studije [15], pri čemu se koriste visoke dozytsitarabina tijekom sophomore dvostrukog indukcije, naprotiv, poboljšane rezultate u precizno ugroženih skupina (tablica 14).

pogled	Terapija bez citarabin visoke doze (TAD / TAD)	Liječenje citarabin visoke doze (TAD / HAM)
dobro	73%	78%
prosječan	66%	72%
loše	36% *	70% *

* - statistički značajne razlike

Sve naveo sukoba na tumačenje prognozu u raznim bolnyhs citogenetičke abnormalnosti mogu biti povezane, kao što je već navedeno, prije svega, s različitim terapijskim strategiyamiv studija, a kao drugo - s malim brojem pacijenata s opredelennymihromosomnymi aberacije.

Na primjer, u MRC istraživanju u Velikoj Britaniji [12] Inv 16 bylavyyavlena u 57 pacijenata (ukupno preživljenje - 63%, 34% retsidivov- frekvencije) u AMLCG [15] iz Njemačke - 20 (bolesti bez 5-letnyayavyzhivaemost ~ 55%), u AML-HDSG [22] iz Njemačke - y 24 (x-bezretsidivnaya2 ljetni 40%). Te AML-HDSG [22] Studije na patsientovs inverzijom kromosoma 16 (grupa prosječnim) sovpadayuts rezultati drugoj studiji njemačkog - AML SHG [20] .U prisutan, oba ova ispitivanja se odnose na Inv 16 gruppesrednego prognozu i pacijenata s ovim anomalija kariotipsku provoditsyainaya objavili otpust terapiju.

Jednako mali broj pacijenata, na primjer, trisomije 8 naosnovanii tretman koji zalužena i protivorechivyezaklyucheniya analizirani u velikim i poznatim issledovaniyah.V CALGB [9] je analiza 42 bolesnika s terapijom u MRC - 48 pacijenata [12]. Istraživači iz Amerike zaključio da je trisomija 8 yavlyaetsyaprognosticheski nepovoljan faktor, a znanstvenici iz Velikobritaniischitayut trisomija 8 prosječne prognostički faktor (tablica. 15).

studija	CALGB	MRC
OL	59%	83%
PPR, 3 godine	16%	58% #
RH, 3 godine	-	42%

Napomena: # - pokazatelj trajanja potpune remisije poluchenkak preokrenuti relapsa rizik - 42%.

6. Kariotipspetsificheskaya terapija i raslojavanje pacijenata u skladu s kariotipa EU je još uvijek nezreli terapijski strategiyu.Vse prezentirani podaci ukazuju na to da je svaki tsitogeneticheskayaanomaliya može smatrati određenom prognosticheskogopriznaka potpuno drugačije. Sve ovisi o liječenju io chislabolnyh uključene u analizu. Tu je i više novoyinformatsii molekularna biologija akutne leukemije, koje mozhetv temelja promijenio skupina citogenetičku prognozu. Na primjer, je identifikacija duplikacija mLL-gena smatra znak neblagopriyatnogoprognoza neovisno detektirati kromosomskih aberacija ilipri normalni kariotip [23]. U svijetu u sadašnjosti održanoj ogromnoekolichestvo zadruga randomiziranih pokusa kotoryeznachitelno razlikuju jedna od druge i na indukcije i postremissionnoytaktike na principu slučajnog odabira (prije liječenja, nakon indukcije), koji određuje odabir pacijenata. To znači samo jedno: nevozmozhnostsravnivat rezultata liječenja i izvući opće zaključke karakteristike kasayuschiesyabiologicheskoy akutne mijeloične leukemije, i neuspješnost skupa terapijske intervencije navedenih u određenom istraživanju.

7. U vezi s tim, kako bi se izbjegla odabir pacijenata poluchitobektivnye podataka o učinkovitosti liječenja pacijenata svih kategoriyriska odlučeno je da se pokrene međunarodna studija osnovnymprintsipom koji je randomizaciju bolesnika prije početka liječenja uniformi za sve sudionike kemoterapije verziji. Pretpostavlja se da je samo 10% pacijenata uključenih u ovaj ili onaj studija budutrandomizirovatsya na jednu granu. Svi ostali pacijenti provoditsyaterapiya o nacionalnim protokolima.

Međunarodna studija planira edinuyuvetku sljedeće norme:

indukcija:
Dva tečajevi 7 + 3, drži dvostruke indukcije (vtoroykurs počinje 22. dana od početka prvog, odnosno 15 denpereryva).
Citarabin 100 mg / m2 dnevno, kao kontinuirane infuzije, dana 1-7
Daunorubicin 60 mg / m2 dan 3,4,5 naravno

konsolidacija:
Tri sloja citarabin visoke doze (3 g / m2 dnevno, 2 puta dnevno) 1,3,5

reference:

1. Z. Arlin DC Case, J. Moore et al. Leukemija 1990 v 4N 177-83.

2. E. Berman, G. Heller, J. et al Santorsa Blood v 77 N 8 pp.1666-1674.

3. J. F. Biskup, J. P. Matthews G.A. Young i sur Blood 1996 vol.87 N5 pp1710-17.

4. J. F. Biskup, P.M. Lowental, D.Joshua sur Blood 1990 v 75pp. 27-32.

5. T. Buchner, W. Hiddemann, B. et al Wormann Blood 1997 10 Suppl 1 v 90N abstr2596.

6. T. Buchner, W. Hiddemann. B. Wormann et al. Krv 1999 vol.93 N 12, pp 4116-24.

7. A.K. Burnett Obrazovni knjiga Petog kongresa EHA, lipanj 25-28, 2000, Birmingham, Velika Britanija, pp51-58.

8. J.C. Byrd RK Dodge, A. et al Carrol J. Clin. Oncol. 1999vol. 17 N 12, PP 3767-3775.

9. J. C. Byrd, A. Carroll, MA Caligiuri sur Akutna LeukemiasVIII, 2001 Springer-Verlag, Berlin Heidelberg str. 449-56.

10. H. Dohner u "Die gelbe Reihe. Band V. Studienuberblickbei der AML. Aktuelle randomisierte Faza III-Studien. 1.Auflage.Stand listopada 2000. Shugai-Pharma str. 15-16.

11. E. Estey, P. Thall, S. et al Kornblau akutne leukemije, VI, 1997 Springer-Verlag, Berlin Heidelberg str. 766-768.

12. D. Grimwade, H. Walker, F. Oliver i sur 1998 Blood 92 v N7 str. 2322-33.

13. .m Hann, RF Stevens, AH Goldstone sur Blood 1997 v 89N 7 pp. 2311-18.

14. W. Hiddeman, A. Heinecke, Th. Buchner. Akutne leukemije, VI, 1997 Springer-Verlag, Berlin Heidelberg str. 769-773.

15. W. Hiddemann, Th. Buchner akutne leukemije, VIII, 2001 Springer-Verlag, Berlin Heidelberg str. 457-460.

16. B. Lowenberg i ostali, 1998 J. Clin. Oncol v 16 str. 872-81.

17. J. Mayer, RB Davis, CA Schiffer et al N. Engl. Med 1994v 331 str. 896-903.

18. J. Reiffers, F. Huguet, A-M. Stoppa sur leukemija, 1996, vol 10, 389-395.

19. K. Rai, J.F. Holland, O.J. Glidewell sur Blood 1981 v 58N 6 pp. 1203-1212.

20. U. Schaekel, M. Schaich, B. Mohr et al 2000 Blood 96 V N11 suppl 1a Abstr 4569.

21. V. Savchenko, E. Parovitchnikova, V. et al Isaev Blood 1998v 92 3935 Abstr.

22. R. F. Schlenk, K. Dohner, S. et al Frohling Blood 1998 10 V 2800 92N dodatak Abstr.

23. M. Slovačka, K.J. Kopecký, P. et al Cassileth Blood 2000 v96 N 13, pp 4075-83.

24. H. Tilly, S. Castaigne, D. et al Bordessoule J. Clin. Oncol.1990 v 8 N 2 pp. 272-279.

25. J. K. Weick, K.J. Kopecký, F.R. Appelbaum sur Krv 1996vol. 88 N8 pp2841-51.

26. P. Wiernick, PLC Banke, DC Slučaj dr. Krv 1992 v 79 pp.313-319.

27. T. de Witte, S. Suciu, R. et al Zittoun Blood 2000 96 V N11 suppl 1a Abstr 2167.

28. W. Vogler, E. Velez-Garcia, Pric Weiner et al / Blood 1992v 10 N 7, str. 1103-1111.

29. R. Zittoun, S. Suciu, T. et al De Witte Blood 1999 94 V N10 Supp 1a, 2923.