Farmakologija podnošljivost i sigurnost antimikrobne skupine lijekova ftorhinolonov- rijetke i vrlo rijetke negativne događaje

Procjena sigurnosti tolerancije od strane pacijenata ili skupina lijekova koji određene klase himicheskihveschestv komplicira činjenicom da eksperimentalnyetoksikologicheskie studije u ispitivanjima na životinjama nevsegda može dati potpunu sliku reakcija na lijek vozmozhnyhnezhelatelnyh u klinici, absolyutnotochno identificirati kontraindikacije za njegovu uporabu iliprognozirovat svih mogućih nuspojava. Primnogotsentrovyh klinička ispitivanja i vsegdamozhno utvrditi rijetke nuspojave, osobito ochenredkie povezane s pojedinac netolerancije iliosobennostyami patologije kod pojedinog pacijenta. Tolkoshirokoe primjena u medicinskoj praksi (inogdadostatochno dugo razdoblje) čini puno mereobektivno procjene podnošljivosti i sigurnosti gruppylekarstvennyh sredstava i pojedinih lijekova. Opytklinicheskogo primjena FC vazhnoeznachenie ilustrira dobro vrijeme faktor, rezultate shirokogoprimeneniya droge i studija mehanizmovtoksikologicheskih efekte za procjenu sigurnosti, podnošljivosti, rijetke nuspojave, pitanje stroge kontraindikacije obobosnovannosti primeneniyuetih droge u pedijatriji.
Tablica 2. Glavni preparatygruppy FH *

Sl. 2. Kemijska stroenienovyh PC

Oblastklinicheskogo primjena FC zastupljeni u općem obliku NARIS. 1 i tablice. Slika 1 prikazuje osnovne vazhneyshiesvoystva formulacije koje određuju njihovu vrijednost u liječenju različitih vysokuyueffektivnost bakterialnyhinfektsy i široke indikacije. Do početka 2000. godine. razvio više od 30 lijekova u PC grupi, oko 10 do dovoljno široko koriste u klinicheskoypraktike. U Rusiji su registrirani i uspješno su primijenjene dlitelnoevremya pet lijekova: norfloksacin (prvi od preporučene PC), ciprofloksacin, ofloksacin, pefloksacin i lomefloksatsin.Krome Osim toga, u posljednjih nekoliko godina, ozbiljan vnimanieklinitsistov privukla novo računalo koje harakterizuyutsyabolee visoku aktivnost protiv pneumokoka inekotoryh drugih streptokoka , klamidija, mikoplazma, mikobakterija i anaerobi [1, 2, 6-8]. Te preparatamotnosyatsya levofloksacin, sparfloksacin, moksifloksacin, klinafloksatsin, gatifloksacin, trovafloksacina inekotorye drugi (Tab. 2, Sl. 2).
Međutim, rezultati shirokogoprimeneniya u kliničkoj praksi dva računala s učinkovitosti vysokoyklinicheskoy (!) - temafloksacin igrepafloksatsin - su zabranjene za uporabu naosnovanii otkrio nuspojave, kotoryerastsenivalis kao opasne za život pacijenta, atrovafloksatsin strogo ograničena na korištenje zbog riskanekotoryh ozbiljnih nuspojava, unatoč naochevidnye važan antimikrobno i farmakokineticheskiesvoystva i postaviti visoke klinicheskuyueffektivnost.
Istovremeno akumulirana kliničko iskustvo i izuchenievozmozhnogo mehanizam hondrotoksichnosti PC, obnaruzhennoytolko eksperiment ozbiljno postavlja pitanje operesmotre stroge kontraindikacije za primeneniyuetih lijekova u pedijatriji.
Tablica 3. Hondrotoksichnost6-CNF i nesupstituirani 6- FC [1-3,10, 13, 14, 17-20, 27,29]

C zreniyazavisimosti točke između kemijske strukture i biologicheskimisvoystvami 20 godina studija toksikološke svoystvFH primljene podatke o utjecaju fluorida u ovom polozheniitsikla povećati toksičnost spojeva ilizavisimosti toksikološke harakteristikot Uvođenje fluora u položaju 6 [1, 6, 9]. Fluor vstrukture kinolon čvrsto vezani na molekule i nevysvobozhdaetsya u tijelu tijekom metabolizma ilikakih bilo kemijske transformacije, međutim nelzyaprovodit paralela između tih lijekova i fluoridima (na primjer natrij-fluorid), koji se može i prema tome vysvobozhdatsvobodny fluor pokazuju harakternyedlya iona fluora i pozitivnih i otritsatelnyesvoystva. Svi metaboliti su 6-fluoro FC sadrži kinolonski polozhenii6 th ciklusa i kao i roditeljski lijek, su 6-fluoro derivati ​​4-kinolon-3-karbonovoykisloty (ili njegov analog).
Tablica 5. Većina veroyatnyepobochnye reakcije karakteristične za FC [1-3 11-13, 23-29]

Osobennostitoksikologii FC povezane sa strukturom piridona, a skarboksilnoy skupine na položaju 3 i harakteromzamestiteley na položajima 1, 5, 7 i 8 u molekulehinolona. Od COOH skupine na položaju 3 može proiskhoditobrazovanie takozvane kclata komplekse (vezanja) s di- i trovalentnih kationa metallov.Eto smanjuje antimikrobnu aktivnost i PC priprimenenii pripravaka u - ihvsasyvanie usporava, što smanjuje njihovu terapevticheskuyueffektivnost. Formiranje kompleksa kelata s pervuyuochered magnezij kationi su, čini se, izaziva efekt odnoyiz hondrotoksicheskogo nefluoriranih (CNF) i fluorirane kinolona (PC), budući da imaju opću idrugie supstituent na položaju 3. Utjecaj toksikoloških svojstava zamestiteleypo odredbe 1, 5 7 i 8, u općem obliku predstavljen NARIS. 3. Ovisno o prirodi supstituenata na određenim položajima i ciklus se ihmesta usileniefoto-, genotipova hepatotoksičnih, neurotoksičnost i nekotoryhdrugih klinička reakcija je nepoželjno posebice uvođenje halogena (fluor ili klor) u 8-položaju gotsikla (za razliku od davanja na položaju 6) suschestvennousilivaet fotoosjetljive svojstva NK [1, 2, 6, 9,11-13].
Tablica 6. frekvencija (raspon%) na glavnom računalu pobochnyhreaktsy [11-13, 25-29 vmodifikatsii]

Sl. 4. Mehanizmhondrotoksichnosti PC i kinoloni: obvezujuća kationovMg ++ potrebni za normalan razvoj, hondrociti unepolovozrelyh životinja

Prieksperimentalnom toksikološke studije FC, kromeopredeleniya akutni, subakutni i kronični procjena toksičnosti spojeva preporučeno za klinicheskogoizucheniya, izvedenim na slijedećim slikama: [13]
-hondrotoksichnost;
- neurotoksičnosti;
- phototoxicity;
- nefrotoksičnost;
- kardiotoksičnost;
- oftalmotoksichnost;
- reproduktivnayafunktsiya;
-teratogenost;
-mutagenost;
-karcinogenosti.
Histološka istraživanja su potrebni u razlichnyesroki nakon primjene lijeka.
FC, korištenje rekomendovannyedlya u medicinskoj praksi, a ne proyavlyayutmutagennogo djelovanje na stanicama sisavaca koji ne posjeduju teratogeni i kancerogeni aktivnost i nevliyayut reproduktivnu funkciju. Ti himicheskiesoedineniya - 6-fluorokinolona derivati, kotoryeharakterizuyutsya mutagene učinke protiv kletokmlekopitayuschih unatoč visokoj antimikrobnuyuaktivnost ne može se preporučiti za kliničke kakantimikrobnye kemoterapijskih lijekova. Moguće je da su neki od njih su interes kakprotivoopuholevye sredstvima.
Tablica 11. Novi FHmoksifloksatsin: podnošljivosti i nuspojave [26-29,35, 38, 39, u modifikaciji]

Za otsenkibezopasnosti PC u klinici na prvom vazhnoobsuzhdenie hondrotoksichnosti podataka (tablica. 3). Etotvopros jednako vrijedi i za CNF [1, 2, 13, 14] .Protivopokazanie za uporabu u pedijatriji Ozbiljno FC nedostatak zbog svoje dokazane učinkovitosti i dobre vysokuyuklinicheskuyu perenosimostvzroslymi pacijenata. Ograničenje na upotrebu FC u djece mlade (tj za cijelo razdoblje rasta i razvitiyakostno-zglobnog sustava) je povezana s hondrotoksichnostyuetih pripreme eksperimentalnih životinja. Kao PC i CNF uzrokovati poremećaj razvitiyahryaschevoy tkiva u eksperimentu u nezrelih (!) Životinje na određene dobne diapazone.Termin "hondrotoksichnost" točnije od"artrotoksichnost"Definira ovaj osobennostdeystviya droga kinolonski klase. Hondrotoksichnostne opisano za druge droge klassovhimicheskih tvari. Kinoloni za ovu nekretninu vpervyebylo osnovan je 1977. u pokusima na psima s vopytah CNF i daljnje studije su pokazale i dlyaFH. U eksperimentu, štenci raznih pasmina pasa i upotomstva raznih vrsta glodavaca kada je uveden im NFHili FH razvoj ozbiljnih strukturnih promjena vtkani hrskavicu: razvojni poremećaj hrskavice ihondrotsitov tkiva, formiranje erozije, plikovi, schelevidnyhrasschepleny hrskavice (pukotina), oštećena funktsiiopornyh zglobova, koje su snimljene etiizmeneniya , Učinak toga dozozavisimyy- pokazatelyuotmechena i različite osjetljivosti na različitim vidovzhivotnyh FC CNF [1-3, 10, 13, 14]. Pri polovozrelyhosobey razvojni poremećaji tkiva hrskavice nije opažena, osim eksperimentima s pefloksacin, kogdahondrotoksichnost detektirana je samo posledlitelnogo (12 mjeseci) davanje za odrasle sobakamv vrlo visoke dnevne doze - 140 mg / kg [13,14].
Detalnoizuchaetsya mehanizam hondrotoksichnosti. Ova nekretnina kakby stanja koja su povezana prvenstveno s funktsieyosnovnoy kinolonskc strukture - strukturoypiridona koji definira i antimikrobnyesvoystva. Sada je moguće uz dovoljan stepenyuuverennosti reći da oštećenje hrskavice tkiva ueksperimentalnyh životinja ovisi o pomanjkanja magnezija, koji se stvara u strukture hrskavice u rezultateobrazovaniya kelata kompleksa s ionamimagniya kinolona (Sl. 4). Magnezij je neophodan za DNA normalnogoformirovaniya kondrocitima [1, 2, 10, 13-17]. Tako Kakva Rijeka prvenstveno toksikološki podaci opredelyayutvozmozhnye nuspojave i potencijalni opasnostpreparata uvedene su kontraindikacije za korištenje CFC djece i adolescenata. Međutim, stroga ograničenja dlyaprimeneniya CNF u pedijatriji iz istog razloga pa predusmotreno- pornografija - dobro obyasnimyyparadoks. CNF za prilično dugo vremena, od 1962. godine do 1963. godine, a koristi se u dječjim bezsuschestvennyh ograničenja i bilo klinički razvoj dannyhpo od ozbiljnih bolesti zglobova, ahondrotoksichnost eksperimenta za CNF bylaustanovlena samo u 1977-1978. FH su podvergnutyizucheniyu na hondrotoksichnost prije početka studijskog vklinike i odmah na ovaj pokazatelj su zabranjene kprimeneniyu u pedijatriji. Uvod u računala klinicheskuyupraktiku (rane 80-), a također se podudara s vvedeniemdostatochno strogim uvjetima za sigurnost lijekova, amehanizm hondrotoksichnosti još nije studirao. Odnakozhizn ponekad stvaranje značajne prilagodbe nekotoryepravila. Visoke performanse računala i horoshayaperenosimost odraslih bolesnika dopušteno poslednie10 godina (!) Za korištenje PC-u pedijatrijskoj praksi i upodrostkov u život opasnih infekcija ineeffektivnosti prethodne terapije, odnosno život čitanja, više od 10 000 djece (tomchisle u prvim mjesecima života) i adolescenti [1-3, 10, 17] .U pedijatrijskoj praksi detaljno klinicheskihissledovaniyah različitih autora [1-3, 10-13, 17-20] nepoluchilos podaci potvrđuju hondrotoksichnost FH vklinicheskoy praksa temelji sleduyuschihpokazateley:
-klinički struje i prolazne harakterarazvivavshihsya u nekim slučajevima bol u zglobovima i artropatija,
- rentgenovskihissledovany podaci i nuklearna magnetna rezonanca - NMR (u odnosu na kontrolu obvezujući gruppamidetey i adolescenata koji nisu primili računalo);
- Informacije gistologicheskihissledovany s fatalnim ishodima u bolesnika s aplastične anemije i smukovistsidozom prima dlyalecheniya PC infekcija;
- Prema catamnesis.
Kliničari [18-20] su proučavali pitanja podnošljivost FC razlichnyhvozrastnyh djece skupinama i koristiti u djece i adolescenata smukovistsidozom FC ciprofloksacin, ofloksacin, Pefloxacin za liječenje infekcija donjeg dyhatelnyhputey temelju komparativne klinicheskihissledovany uključuje NMR podataka, histologiju i rezultate analize sinovijalne tekućine i rassmatrivayutartralgii artropatija nastaje tijekom terapije FC, samo kakproyavleniya sinovitisa i oštećenja hrskavice sinoviopaty pratnje, pri čemu upatsient na odgovarajući predispozicija kartropatiyam u anamneze- obratite pozornost na vozmozhnostrazvitiya artropatija prilikom dodjeljivanja FH djece srevmaticheskimi artritis u povijesti. Zanimljivo, chtochastota razvoj artropatija kod djece s FH neprevyshaet terapija, a ponekad i niže od frekvencije tih reakcija uvzroslyh pacijenata.
Najčešće se u djece i adolescenata za zdravlje pokazaniyamprimenyalsya ciprofloksacin [3, 17], i Pefloxacin, ofloksacin, norfloksacin, ali preimuschestvennoeispolzovanie protekle tri lijeka kako bi se utvrdilo pokadostatochno teško. Na temelju akumuliranih obshirnyhklinicheskih i eksperimentalnih podataka u mezhdunarodnyhissledovaniyah, uključujući Rusiju, ozbiljna obsuzhdaetsyavopros o zakonitosti kontraindikacija FHV pedijatrije.
VYaponii ograničenja FH snimio dlyanorfloksatsina- u Engleskoj pod uvjetom vozmozhnostprimeneniya FC teških infekcija predvaritelnymanalizom situacije u smislu koristi / rizika-ipodrostkov u djece s cističnom fibrozom su dva lijeka -tsiprofloksatsin i ofloksacin - već davnovklyucheny među sredstvima za liječenje ili profilaktikiretsidivov infekcije respiratornog trakta (rekomendatsiiTsentra cistična fibroza, Danska) - PC na osnovaniiprotokola "Aplazija-99 Zavod za hematologiju Ruske Federacije"spada među lijekove za liječenje infektsiypri apalasticheskoy anemije u djece [1-3, 10,11, 17-20]. Vmonografiii 1994 do korištenja CNF i FC u pedijatrijskih bolesnika [10], i francuski istraživači G.Milhaud M.Labatpolagayut da eksperimentalni model u pasa ikrysah koji otkriva hondrotoksichnost nije adekvatna rezultati dlyaperenosa po osobi (primerenalidiksovoy kiselina, koja se odlikuje vysokoystepenyu hondrotoksichnosti) ,
Razviti kinolone, koji će se u ovom eksperimentu lišen hondrotoksichnosti- sigurno neželjena svojstva? Zanimljivi analoge FC (ciprofloksacin) soderzhaschievmesto fluor u ciklusu s nitro 6. [21] dužnici spojevi visoke antimikrobnog djelovanja (uključujući u eksperimentalnom bakterialnyhinfektsiyah) u eksperimentima na štakorima vvysokih dnevnih doza (800 mg / kg), da se rabe vtechenie mjeseci nije predviđeno hondrotoksicheskogo deystviyapri ozbiljne lezije na kontrolne životinje tretirane tsiproflo satsin ili oksolinevuyu kiselina (Tablica 4). Izuzetno zanimljiva procjena hondrotoksichnosti etihsoedineny u pokusima na psima.
Dok je u uputama korištenja FHostayutsya kontraindikacije za njihovo korištenje pediatriishirokoe nekontroliranog imenovanja FH djeca trebala bytisklyucheno. Ako je situacija s teškim techenieminfektsii nakon neuspjeha standardnih terapija drugimiantibakterialnymi lijekova, osobito u sluchayahpolirezistentnosti kliničkih sojeva bakterija koje uzrokuju infekcije, odlučiti o vozmozhnostinaznacheniya FH djeca trebaju samo osnovaniikonsiliuma [17]. To je izuzetno važno za PC opredeleniechuvstvitelnosti patogena. PODRUČJE vozmozhnogoprimeneniya FC u pedijatrijskih bolesnika na životu pokazaniyamrassmatrivaetsya niz posebnih publikacija i vobzorah sporednih reakcija na FC [1-3, 10, 11,17-20].
Ta zheprichina, koji ograničava korištenje FC pedijatrijskih bolesnika, prvenstveno tlo dlyaprotivopokazany priberemennosti na korištenje lijekova i dojenja. FC horoshoprohodyat kroz barijeru i prodru u grudnoemoloko. Adekvatna kontrolira klinicheskihissledovany FC kada se primjenjuju pripreme u beremennyhne provedena. U pokusima na životinjama (miševi, štakori, zečevi) računala kada se daje životinjama u dozama višim od ljudske doze u 6-30-50-100 puta izazvala ženski poremećaj kishechnogotrakta gastrointestinalnih (GI) trakta, smanjuje unos hrane, tjelesna snizheniemassy kao i mršavljenja voća, gubitak nakon implantacije. Prema FDA klasifikaciji (Foodand Drug Administration, SAD), naziva računala preparatamgruppy C za koje "Potencijalna korist povezana s korištenjem uberemennyh lijeka može biti opravdano, unatoč vozmozhnyyrisk" [22]. Na primjer, u svrhu ciprofloksacin Vsluchae oblika otpornih na lijekove tifusa [3] .Imeyuschiesya ograničeni kliničkih podataka (o uporabi ciprofloksacina za 100nablyudeny iliofloksatsina u različitim stadijima trudnoće) nepotvrđen negativan utjecaj na fetus FC chelovekapri liječenju teških infekcija kod trudnica [3, 12].
Knastoyaschemu vrijeme temelji se na uporabi računala u sotenmillionov odraslih bolesnika (u biti skoro techenie20 godina, računajući od početka kliničkog izucheniyanorfloksatsina), uključujući starije osobe (preko 65 godina), ovi lijekovi smatraju kakmalotoksichnye obično dobro podnosi [ 1-3, 11, 23-29]. Veliki kliničko iskustvo pokazuje da je droga vklinicheskoy najkorišteniji praksa, ne pokazuju oto-, igepatotoksicheskogo nefrotoksični učinak, što je njihov suschestvennympreimuschestvom usporedbi s aminoglikozidi, tetraciklini, lijekovi grupe ko-trimoksazol.
Bolshinstvonezhelatelnyh reakcije FH blage do umjerene vyrazhenyi obično reverzibilna. Nafha incidencija nuspojava je manja od, te u nekim slučajevima manje nego chastotapobochnyh efekata s druge lijekove grupphimioterapevticheskih.
Ukupan broj nuspojava Nafha, prema različitim istraživačima ot3-10 varira i do 20% ili više. Štoviše, najniži postotak reaktsiyotnositsya do ranog računala: norfloksacina, ciprofloksacin, ofloksacin, levofloksacin i Pefloxacin, na koje su lužnate lijekove sihpor PC skupina. Najčešće reakcije su vsegopobochnye 7-10 og dana liječenja, hotyanelzya potpunosti eliminirati simptome nezhelatelnyhreaktsy u prvim danima nakon imenovanja lijeka. Nevsegda trajanje terapije dovodi do povećanja chastotyili povećavaju neželjeni efekti obično etosvyazano s povećanjem doze lijekova ili netolerantne sindividualnoy FC. Suschestvennyhrazlichy u učestalosti nuspojava ovisno otvozrasta (uključujući i bolesnika u dobi od 60-70 godina), ili rodne neotmecheno. Nema povećanja zabilježena je i kod upotrebe pobochnyhreaktsy frekvencije FH za zdravlje Udet različitih dobnih skupina u usporedbi sovzroslymi pacijenata.
Glavni nuspojavu PC, kao i ostale droge priprimenenii odnose reakcije s storonyZhKT, živčanog sustava, posebno CNS-a, te od storonykozhnyh struktura (Tablica 5).. Učestalost tih reakcija narazlichnye FC predstavljenih u tabeli. 6-9. Većina vsegoregistriruyutsya nuspojave iz probavnog trakta. Etokasaetsya sve PC. Procjena odgovor od središnjeg živčanog sustava, treba obratiti pozornost na ofloksacin u smislu zreniyavozmozhnyh rijetkih konvulzivnih reakcije ili narusheniypsihiki. Reakcije CNS terapija s tim lijekovima FC obyasnyayutsvoystvom sretseptorami natječe se vežu GABA. U eksperimentu koji je prikazan na vsehFH, stupanj ove aktivnosti varira za raznyhFH. U tom smislu, može se predvidjeti usileniereaktsy CNS u kombinaciji korištenje računala inesteroidnyh protuupalni lijekovi (NSAR), ali klinička opažanja nisu potvrdili etipredpolozheniya (osobito kada se koristi računalo i NSAR ubolnyh reumatizam).
Kožne reakcije se FC razdelitna kožni i alergijski fototoksicheskie.Fototoksichnost FC i time razvitiefotodermatoza povezan s računalom fotodegradaciju molekula pod djelovanjem ultraljubičastog zračenja na kožu posleduyuschimobrazovaniem toksičnih slobodnih radikala koji oštećuju strukturu kože [1, 2, 30, 31]. Vnaimenshey stupanj phototoxicity karakteristika novyhFH - levofloksacin, moksifloksacin itrovafloksatsina (< 0,01 - < 1%), затем длянорфлоксацина, пефлоксацина, ципрофлоксацина иофлоксацина (0,04-2%)- достаточно высокий уровеньфототоксичности отмечается у ломефлоксацина,спарфлоксацина и флероксацина (от 2 до 10%)- наиболеевысокая фототоксичность отмечена у клинафлоксацина– до 14% [25-31].
Posebna pažnja zasluzhivayutochen rijetke nuspojave koje registriruyutsyapri FC da terapija 0.01-0.001% slučajeva, a ponekad i manje (Tablica. 10). U pravilu, oni su identificirani samo poitogam široku dugoročno korištenje računala u meditsinskoypraktike. Moguće, ali vrlo redkimpobochnym reakcije treba uključivati ​​i vozniknovenietendinitov tendovaginitis, onikolizu, intersticijski nefritis i crystalluria reakcije sostorony kardiovaskularnog sustava, kompleks kompleksgematologichekih reakcijama u kombinaciji s (uropatija opisanytolko za PC), ozbiljne hepatitis (opisano na drugom računalu), pseudomembranski kolitisa anafilakticheskiereaktsii (anafilaktički šok) [1-4, 11-13, 25-29].
Upalni reaktsiiso rukom tetiva - tendinitis i tendovaginitah, često Ahilove tetive, tetive manje plechevogosustava identificiran u procesu ima široku primjenu FH.Oni uključivati ​​prekršaj peptidoglikanskog sinteza vstrukture tetiva, istaknuo je češće u bolesnika pozhilogovozrasta, a na pozadini hormonske terapije, ali mogutnablyudatsya i dovoljno mlađi pacijenti. Pervyesoobscheniya o tendovaginitah primeneniyapefloksatsina odnosne slučajeva (opažanja opisano 100) [11]. U boleepozdnih publikacija označenih tendovaginitis lecheniitsiprofloksatsinom (62), u opažanja jednom sluchayah- za norfloksacin i ofloksacin [32]. U razvoju ryadenablyudeny tendovaginitis napomenuti razryvysuhozhily koji zahtijeva kiruršku vmeshatelstva.V stoga preporučuje oprez primenyatFH u starijih bolesnika prolazi gormonalnoyterapii, i izgled tendinitis otkazati računalo. Takzhene treba imenovati FH sportaša tijekom trenirovok.Rekomenduetsya (posebice tijekom dugotrajnog liječenja) prati stanje tetiva (pogotovo obrazomahillova i plećki).
Listanja ostaje među edinichnyhnablyudeny, a teško je analizirati uzroke etoypatologii.
Intersticijski nefritis i crystalluria može proyavlyatsyav dobije dovoljno rijetke prolazne reakcije.
Među dobro ochenredkih ali mogućih reakcija treba uključivati ​​mogućnost upotrebe ili, obrnuto, hiperglikemija u dijabetičara.
Nakon uvođenja vshirokuyu kliničkoj praksi neke nove FH staloochevidna je potrebno obratiti pažnju na stanje ubolnyh krvotvornog sustava, zgrušavanje krvi, reakcije iz srčane aktivnosti u chastnostina produljenje intervala QT, kao i na stanje funktsiipecheni.
Slozhnyykompleks reakcije povezane s oštećenjem sindromom svertyvaemostikrovi uremična i razvoj je upotreba visoko prichinoyzapreta FC temafloksatsina.V tijekom široku primjenu u 95 pacijenata s ozbiljnim poremećajima byliobnaruzheny krovetvornoysistemy strane, hemoliza, teškim insuficijencije bubrega sletalnymi ishoda [1, 2, 11-13 25-27]. To se zove kompleksreaktsy "sindromtemafloksatsina", Uzroci nisu jasni, mehanizam njegovog pojavljivanja je povezana sa strukturom vozmozhnyminarusheniyami lijeka i osobennostyamihimicheskogo s imunološkim reakcijama. Kada primeneniidrugih FH temafloksacin sindrom nije uočen svakom slučaju vode.
Pripravak trovafloksacina - jedna poslednihvysokoaktivnyh PC, uključujući visoku aktivnost votnoshenii anaerobe i dobro prodiranje u CSF [1, 2, 6]. Trenutno je droga je ograničena kprimeneniyu u SAD-u, ne primjenjuje se u Europi. Izuchaetsyavozmozhnoe negativan utjecaj sinter trovafloksacina u vezi s registrirana u 140 bolesnika (0.005%) u fazi hepatitisa shirokogomeditsinskogo lijeka, te smrtonosnu neskolkihnablyudeniyah [33]. Iako nije u vsehsluchayah moguće izvući izravnu vezu s primeneniemtrovafloksatsina, budući da se radi o bolesnicima s tyazheloysoputstvuyuschey patologije (uključujući bolesnike snarusheniyami funkcija jetre), no preparatostavlen samo za uporabu u posebnim pokazaniyamv bolnicu, u bolesnika s netaknutom funktsieypecheni. S obzirom na uzroke hepatitisa priprimenenii trovafloksacina ne isključuje vozmozhnuyusvyaz uz istovremenu primjenu drugih pripravaka. Pochastote razvoj hepatitisa trovafloksacina je sopostavims amoksicilin / klavulanatnih i flukloksacilin [28] .Given iskustvo trovafloksacina sleduetobratit pozornost na činjenicu da je dobro poznato osobno računalo priprimenenii oko 2-3% bolnyhotmechaetsya prolazno povećanje transaminaza 1,5-3raza u odnosu na norme bez kliničkih simptomatiki.Uroven transaminaza normalizirani nakon prekrascheniyakursa liječenja. U chisleredotah u preglednih radova, uključujući rijetke nuspojave otmechayutvozmozhnost razvoja holeletiaza [11-13, 26-29].
Među novim FC dolje djelovanjem protiv gram-pozitivnih koka (posebno, pneumokoka), mikoplazme, klamidija bylpreparat grepafloksatsin koji uspješno proshelmnogotsentrovye klinička ispitivanja horoshimklinicheskim učinak uglavnom kad vnebolnichnyhinfektsiyah donji respiratorni trakt, uključujući priklinicheskom studija u Rusiji [1 2, 6, 34]. Godine 1999., međutim, grepafloksatsin je ukinut i ne preporuča, za uporabu kao u shirokogoispolzovaniya lijeka u nekih bolesnika bylizaregistrirovany odgovor od srčanog sosudistoysistemy kao QT intervala produljenje (uključujući priterapii grepafloksatsinom primijetio 7 slučajeva neozhidannyhletalnyh ishoda), uključujući i nekoliko sluchaevzheludochkovoy tip aritmija Torsade de pointe koji sotritsatelnym emergentno moguće upravo zbog grepafloksatsina [26-28,35].
Sgrepafloksatsinom stanje odmah podigao interesissledovateley za analizu moguće nezhelatelnyhserdechno-vaskularni odgovor za vrijeme terapije FH. Ako vmonografiyah i mišljenja do 1998. i tolerancije ipobochnym reakcije kada se koristi računalo voprosukardiotoksichnosti primio malo pozornosti u recenzije rabotahi 1999-2000. već se smatra u detalje, i uglavnom sa stajališta udlineniyaintervala QT vrijednostima u kliničkoj praksi [26-28, 35] U skladu s tim vozniknoveniyazheludochkovyh procijenjen rizik od tahikardije i aritmije i Torsade depointe posebno u slučajevima značajnog produljenje QT intervala (500 ms). Torsade de pointe odnosi opasnymformam aritmije (vrtoglavica, tuče, nesvjesticu, srčani arest), [36, 37]. Poznato je da se produljenje QT intervala može biti nasljedna, atakzhe razvijaju kao rezultat ryadalekarstvennyh pripravaka za koronarnu bolest serdtsai miokarditis.
Pretklinički studije u mačaka i sobakahpokazali, koje mogu uzrokovati FH snizheniekrovyanogo pritiska ili tahikardiju, označen vozmozhnostvozniknoveniya kože eritem, tremor i slabost mišića [2, 12, 13]. Kada se studiranje kardiotoksičnih učinaka FHV eksperimenti na zečeve i pse s ispolzovaniemelektrokardiograficheskih metodama utvrđeno je chtoprakticheski sve FC različitim stupnjevima može vyzyvat životinje produživanje QT intervala [13]. Dozozavisimyyeffekt i njegov stupanj težine povezane s strukturoyFH. Najmanje pervyhvvedennyh to je tipično za praksu FC i prikazana u pokusu vochen visoke doze (na ciprofloksacin ilomefloksatsina abnormalni srčani ritam zhivotnyhotmechali samo u dozi od 300 mg / kg). Među više pozdnihFH eksperimenta najizraženiji efekt u QT udlineniyaintervala diftorhinolona parfloksacina, zatim umonoftorhinolonov - grepafloksatsina igatifloksatsina [26-29, 35]. Sparfloksacin je pervympreparatom ta skupina, za koju je produžetak intervalaQT je prvi put opisana u vezi s klinicheskoysimptomatikoy. Istezanje QT intervala i na terapiji vozniknoveniearitmy računalo je moguće, ali to effektotnositsya vrlo rijetke nuspojave, odnosno onima koji su registrirani u 0.01-0.001% slučajeva i manje. Prilechenii ciprofloksacin 250 milijuna američkih Medicare poremećaja ritmaotmechalis u bolesnika s 1: 1 milijun u promatranjima lecheniilevofloksatsinom (aktivni izomer ofloksacin) - 11sluchaev do 3 milijuna američkih Medicare. U primjeni sparfloksatsinaetot učinak bio je u 14,5 do milijun slučajeva bolnyh- priprimenenii sparfloksacin na 750 tisuća. Sereznyekardiovaskulyarnye pacijenata nepravilnosti uočene u 7 bolesnika, a sve od tih bolesnika imalo na odredište FC mestota ili druge srčane patologije. U terapiji FHtrovafloksatsinom nije navedeno bilo klinicheskihsimptomom srčane aritmije [26-29, 35].
Mišljenje prema [26-28, 35], primjena visoko moksifloksacin -New FC - u studijama shirokihmnogotsentrovyh provjereno podaci potvrđuju pojave kliničkih simptoma povezanih sa srčanim aritmijama, nisu označene. Vnablyudeniyah 1500 pacijenata produživanje QT intervala ochenneznachitelnoe (prosjek + 6 26 ms) došlo u 9,5% bolesnika liječenih moksifloksacin, i od 9,2% vkontrolnyh skupine bolesnika prima drugi antimikrobnyepreparaty- tako se podrazumijeva da se nachalalecheniya u 6,5% bolesnika smo već istaknuli produljenje intervalaQT. Pri analizi rezultata od 2650 pacijenata etipokazateli za moksifloksacin iznosila je 2,7%, dlyaklaritromitsina - 3,7% za drugu antimikrobnyhpreparatov - 2,2%. Poboljšana nadzor na 6000bolnyh nije pokazala povećanje učestalosti nezhelatelnyhreaktsy na moksifloksacin, uključujući u smislu zreniyaudlineniya QT intervala. Istovremeno treba napomenuti da ozbiljni aritmije su promatrane u 1 83let pacijenta, nalazi se u jedinici intenzivnog liječenja, koja je pretrpjela teške koronarne insuficijencije, hipoglikemija i istovremeno s moksifloksacin poluchalalechenie digoksin [35]. Moksifloksacin g.zaregistrirovan 2000. godine i odobren je za uporabu u Rossii.Preparat karakterizira horosheyperenosimostyu dovoljno frekvencija za nezhelatelnyhreaktsy na moksifloksacin terapije je u tablici 11.
FHgrepafloksatsin u širokom meditsinskogoispolzovaniya se primjenjuje u više od 30 zemalja (u Europi, Kanadi, Srednjoj Americi, Australija) gotovo 3 milijuna pacijenata s mješovitim stanovništvom, i krivo broj starijih bolesnika sserdechno-vaskularne patologije. Kada se analizira rezultatovu 2.650.000 američki Medicare registrirano 7 letalnogoiskhoda slučajeve u kojima je bilo nemoguće u potpunosti isklyuchitprichinno-posljedičnu vezu s ovim FH.Razvitie Torsade de Pointe promatrana u 2 slučaja sletalnym ishod te u 1 slučaju, bez ozbiljnih posljedica je učestalost Torsade de Pointe u primjeni FHvozmozhna to očito, manje od 0,001% sluchaev.Sleduet napomenuti da se na temelju eksperimentalnyhdannyh da snimljenih QT udlinenieintervala izražena na životinjama u dovoljno malim dozama (30 mg / kg), lijek je kontraindicirana u bolesnika sserdechnoy patologiji. U Rusiji grepafloksatsin prohodilklinicheskoe studija u 273 bolesnika s vnebolnichnoypnevmoniey prilikom primjene lijeka i 600 mg 1 puta dnevno [34]. U istoj publikaciji prikazani su sumarni rezultatidrugihklinicheskih studija u kojoj je aktivnost grepafloksatsinapri liječenje infekcija dišnih putova stječu zajednici puteysravnivali aktivnost amoksicilin, amoksicilin / klavulanat, klaritromicin, ofloksacin, ciprofloksacin (ukupno 2979 pacijenata) - nablyudeniyapokazali visoke terapeutske effektivnostgrepafloksatsina (7 publikacije analizirani za1996-1999 g). grepafloksatsina prednost je vsuschestvenno u dnevnoj dozi od 1 i imenovanju puta vsutki. O učinkovitosti lijeka bila je usporediva skontrolnymi antimikrobne tvari. Po itogamklinicheskogo studija pokazalo dostatochnohoroshaya podnošljivosti s prevlast reakcija s storonyZhKT (11-15%), CNS (4-5%), osip (12%), fototoksičke učinak (1-2%), - reakcija s storonyserdechno- vaskularni sustav nije označen.
Ovi podaci klinicheskoyeffektivnosti grepafloksatsina pitanje prekrascheniivypuska ovaj lijek zbog potentsialnoyvozmozhnostyu u vrlo rijetkim slučajevima izazvati sereznyenarusheniya otkucaja srca pokazuje koliko je važno kada se daje u kliničkoj praksi kazhdogonovogo PC potrošnje stalno praćenje egoperenosimostyu i sigurnosti, kao i rijetka iosobenno vrlo rijetke nuspojave identificirati tolkopri zapažanja o stotinama tisuća pacijenata, i još mnogo toga. Posuschestvu se odnosi svaki novi lekarstvennogosredstva.
Udlinenieintervala QT karakteristika PC-u, ali klinički mozhetproyavlyatsya zaista vrlo rijetko, što ne isključuje, nego zahtijeva liječničku pažnju kada naznacheniipreparatov ovu skupinu bolesnika s kardiovaskularnim sosudistymizabolevaniyami, osobito kod težih oboljenja i takzhepri kombinirane terapije s drugim lijekovima koji mogu također izazvati ovaj učinak. Kada naznacheniiantimikrobnyh sredstva treba imati na umu da etosvoystvo svojstvene nekih makrolida (kao što je eritromicin i klaritromicin), lijekovi gruppynitroimidazolov (metronidazol), skupina antimalyariynyhsredstv produženje QT intervala uočeni u pripravcima koji imaju neke strukturne sličnosti s FC (hinolinovyytsikl u molekuli). Budući FC je dovoljno širok primenyayutv kliničkoj praksi i eventualno njihova naznacheniesovmestno s antihistaminika i, ako je potrebno biti na raspolaganju tyazhelyhinfektsiyah primeneniyaantiaritmicheskih nekotoryhantidepressantov i pripreme treba uzeti u obzir i sposobnostudlinyat QT intervala i odnosno kontrolu EKGpri kombinirano korištenje s računalom. Pitanje CNF s etoytochki gledišta nije ispitan, ali s obzirom na kinolonski strukturu zajedničkog s onima i drugih spojeva ne može se isključiti mogućnost da CNF effektdlya. Pri primjeni formulacije sposobnyhudlinyat QT intervala, kako bi se smanjila istezanja riskaznachitelnogo intervala i, prema tome, rizik Torsade de POInterekomenduetsya moguće izbjegavati etihpreparatov bolesnika s bolesti srca (ishemicheskayabolezn, miokarditis) s podacima za kombinirovannomunaznacheniyu takvi pripravci ih koristiti u minimalnyheffektivnyh dozama, u slučaju visokog riskavozniknoveniya aritmija lijek podrijetla prestali pratiti omogući smanjenje ispod normalnog sadržaja kalija, kalcija i magnezija u serumu, i gdje je EKG praćenje QT intervala izduženja veći od 500 ms ili epizoda ventrikularne tahikardije pripoyavlenii otmenyatsootvetstvu vodi droge
Oftalmotoksichnost da otmechenav rijetkim slučajevima neke