Terapija, srčani zastoj i postići Genetika

rezime

Napredak u ljudskom izucheniigenoma bi više smisla procjenu različitih geneticheskihaspektov na određene vrste patologije. U članku (u obliku pregleda osnovnomv) su tri aspekta neuspjeh genetski issledovaniypri srce: 1. Uloga genetskih čimbenika povezanih sa patogenezi zatajenja srca prije vsegos kršenje mišićne kontrakcije, neuro-endokrini sdvigami.2. Mjesto genetskih poremećaja u razvoju dilatacijske kardiomiopatije, posebno obitelji. 3. Značaj polimorfizam gena razlichnyhfaktorov (ACE, angiotenzinogen, angiotenzin receptore, beta-adrenoretseptoryi al.) U razvoju i prognozu određenih manifestacije zatajenja srca.

Zatajenje srca i dostignuća genetike
V.S.Moiseev
rezime

Postignuća u proučavanju ljudskog genoma makeincreasingly značajnu evaluaciju raznih genetski aspectsin određenih vrsta patologije. U članku se (za themost dio kao pregled) tri aspekta genetička istraživanja u zatajenje srca: 1) uloga genetskih čimbenika vezanih za neuspjeh pathogenesisof srca, prije svega poremećaja mišićnog contractilityand neuroendokrini changes- 2) mjesto genetskih poremećaja inthe razvoj dilatirajuće kardiomiopatije, prije svega familialone- i 3) u značenju polimorfizma gena i različitih čimbenika (ACE, angiotenzinogen, angiotenzin receptore, beta-adrenoceptora i slično) u razvoj nekih manifestacija i zatajenja srca prognosisof.

zastoj srca (HF) je usko povezana s infarktom metabolizam poremećaja perifernog vnutriserdechnymii hemodinamičkim promjenama, strukturne srca perestroykoyv - pregradnja (dilatacija i hipertrofija) neyroendokrinnyminarusheniyami koji su u početku prilagodljiv-kompensatornoeznachenie. Sve ove promjene su često progresivna u prirodi, koja se ogleda u dinamici zatajenja srca vrednovati prije vsegoklinicheski. U međunarodnoj praksi, pogotovo kada provedeniiinternatsionalnyh ispitivanja novih lijekova, stadiiSN ocjenjuje prema klasifikaciji New York Udruga kardiologov.Imenno kliničkom dijagnozom pozornici i dinamike, kao i opstanak bolesnika s očekivanog trajanja života sve više smatra naiboleevazhnymi kriterija za procjenu važnosti različitih čimbenika imao san ( uključujući i terapijske patomehanizam), koji, međutim, ne isključuje određenu vrijednost tzv surrogatnyhfaktorov (npr fra Ktsia izdanje).

Tablica 1. kompenzacijski mehanizam pokreću minutnog [7]

Genom studije i perspektivyizucheniya SNVesnoy 2000 bili su više od dvije samostoyatelnyhissledovaniya ljudskog genoma, dati podatke o strukturi DNA sekvence u ljudi. U ovom slučaju, to je široko ispolzovanysovremennye metodološke mogućnosti molekularne biologije i genetike, a posebno lančanom reakcijom polimeraze (PCR).
Ovaj pojam odnosi se na skupinu tehnika kotoryeobespechivayut in vitro pojačanje (množenja, povećanje količine) nukleinskih kiselina. PCR se može pojačati DNA fragmenata, povećavajući njihov broj u milijunima puta preko polimerazy.Etot DNA i druge tehnike molekularne biologije su sve primenyayutsyav kliničkih stanja za genotip analizom dijagnostici bakterijskih infekcija virusnyhi (detekciju specifičnih krvi otrezkovDNK).
Dakle, postoje postignuća koja samo Mogutnov identificiranju ključnih genetski mehanizam vozniknoveniyabolezni, i sposobnost da predvide terapijske effektalekarstvennoy terapiju i nuspojave lijekova,ali i pomoći stvoriti nove i učinkovite načine i metode lecheniya.Uspehi ove genetičke studije prikazani su u velikom broju pregleda [1-5] i velikog broja originalnih članaka.
Otkriveno heterogenost mnogih oblika bolesti, kao što su hipertenzija, kardiomiopatija. Svyazs genetske bolesti je prikazano u slijedećoj narusheniyahritma provodljivosti i [3]: produljenje intervala QT, obiteljska polnayapoperechnaya blok, idiopatski fibrilacije atrija. Ustanovlenyassotsiirovannye geni u nizu drugih bolesti srca. Blizkiepo njihove fenotipske patologije mogutvoznikat kroz vrlo različite mehanizme, prvenstveno vrezultate različitih genetskih mutacija. Kroz istraživanje vozmozhnostyamgeneticheskih unutar iste dodjeljuju nozologicheskihform patoloških stanja koja imaju bolshihklinicheskih razlike. Tako, izolirani oblik hipertrofične kardiomiopatije okarakterizirati mutacijama u genima različitim kromosomima u chastnostigenah beta miozina, alfa tropomyosin, troponin T. etomustanovleno genetski defekt utjecaj na preživljavanje kardiopatija bolnyhgipertroficheskoy [6]. Konkretno, barem blagopriyatnymschitaetsya utjecaj na prognozu bolesnika s mutacijama gena beta-miozina.Mozhno pretpostaviti da je specifičan tretman predložio dlyalecheniya oblik bolesti, neće biti učinkovit za drugihform, ne razlikuje od prethodnog klinicheskimfenotipicheskim na svojim temeljima. To je u velikoj mjeri vrijedi i za razvitiyaSN povezane s različitim uzrocima i patogenog faktoramideystvuyuschimi za različita vremena i sa različitim intenzitetom.
Tablica 2. faktora i mehanizama sastoje od progressirovaniidisfunktsii miokarda pregradnja [2]

Video: kroničnog zatajenja srca i njegova biokemijski markeri 2013

U bolshinstvesluchaev kroničnog zatajenja srca popraćeno promjenom fenotipa rezultatenarusheniya izražavanja različitih gena i njihovih mutacija. Izvestnymutatsii jedan gen, što dovodi do šok srca - aktin nedostatke genaserdechnogo u određenim oblicima kardiomiopatije, peredayuscheysyapo autosomno dominantno i drugi nedostaci nepoznatog genovhromosom 1, 9 i 3, sa porodičnim oblicima dilatirajuće kardiomiopatije [2]. Od velike važnosti je preinaka genske ekspresije komponentovsistemy renin-angiotenzin i b-adrenergičke receptore i gena proteina uchastvuyuschihv regulacija funkcije miokarda i strukture.
Promjena funkcije sažimajuće kardiomiotsitovmozhet se bilo zbog njihovog direktnog oštećenja, isto modulacije odgovor na različite endogenog biološki aktivnyeveschestva, uključujući i neurotransmitere, citokine, autokrinih iparakrinnye faktora, hormona. Kada je izraz mijenja CH kakgenov kontraktilne proteine ​​iliudlineniya određuju stupanj skraćivanja kardijalnih mišićnih vlakana, a faktori reguliruyuschihobmen energije, strukturu citoskeleta, sprezanja uzbude isokrascheniya, b-adrenergicheskoyretseptsii [5].

Video: U promišljenom kolegija na liječenje unutarnjih organa

Tablica 3. neurohumoralnim izmeneniyapri CH [7]

Promjene uzrokovati povećanje periferne vaskularne rezistencije
Povećana suosjećajan aktivnost
(Epinefrin, norepinefrin)
Povećana razina endotelina
Povećanje razine vazopresina
Povećanje aktivnosti renina i angiotenzina II
Povećanje aktivnosti aldosterona
Povećanje razine TNF
Smanjenje vazodilatacije ovisne o endotelu
Smanjuju aktivnost parasimpatičkog sustava
pressosensitive aktivnost Povreda
Povećana vazokonstrikcijske prostaglandini
Promjene koje uzrokuju pad u perifernih
vaskularnog otpora
Povećane razine peptida i atrijalnih mozgovogonatriyureticheskih
Povećanje razine dopamina
Povećana aktivnost vazodilatorskih prostaglandini
(I2, E2)
Povećanje vazodilatatorna peptida
(Bradikinin, kalikreina)

Genetski aspekti patogenezaSNDisfunktsiya miokarda, što dovodi do zatajenja srca, zavisitot dvije skupine neovisno podesivi biološke determinante: štetni učinci procesa prilagodbe i fibroza.Oba komponente su obično kombinirane u razvoj srčane mane, bolest naprimerishemicheskaya srca (CHD) i miokardijalnu fibrozu u prisustvu istovremeno ishemije i hipertrofije miokarda. No, možda uchastielish jedan od njih u progresiji bolesti.
Ovisno o karakteristikama vnutriserdechnoygemodinamiki adaptivnih mehanizama i uzroka zatajenja srca mogu biti razdelitna tri skupine [7]:

• Tlak preopterećenje srca (priarterialnoy hipertenzije, aorte i mitralnu stenozu) -
• Volumen preopterećenje srca (prinedostatochnosti aorte i mitralni ventil) -
• izravna bolest miokarda (kardiomiopatije, miokarditis, ishemijska bolest srca, i drugi.).

Adaptatsionnyyprotsess srčane preopterećenja može pojaviti na različite načine, što uključuje različit genetski programi i dopolnitelnyhtranslyatsionnyh mehanizmi. Aktivira i putevi odgovorne za modifikaciju genske ekspresije, može biti različita. Istezanje srce stenkikamery može imati istu vrijednost, iako receptori otvetstvennyeza nije pronađen. Lokalno formiranje hormona ili peptidovsistemy renin-angiotenzin, endotelina ili dušikovog oksida očito može modulirati proteže učinak i, u nekim slučajevima opredelyatizmenenie genetski izraz.
Postupak hipertrofija miokarda zapravo otdelnyhmyshechnyh vlakna mogu biti homogeni, što u srčane greške i heterogen, neujednačena nakon formiranja žarišta nekroze i fibroza.Pri to ne mišićnih stanica, uključujući fibroblaste, endotelialnyekletki, makrofagi mogu razmnožiti i hipertrofija putemmitoza (myocardiocytes nikad podijeljena, ali samo hipertrofija). Nekoliko gena koji su uključeni u proces rasta takvih kakgeny kodira podjedinicu kanala kalcija, broj paralelnih vaganje kotoryhrastet miokarda. Promjena genetski ekspressiinachinaetsya obično se koristi kada tlak preopterećenja nego peregruzkeobemom. Javlja opet ekspresiju gena uključenih u fetalnom razdoblju formirovaniiserdtsa: kreatin kinaza podjedinica B, 3-podjedinice Na-K-ATFazy, izomiozin V3, dok odgovarajuće"odrasli" Oblik (M podjedinica CK, izomiozin V1 et al.) ostayutsyapodavlennymi.
Tu su i geni čije izražavanje otsutstvuetv fetalnog razdoblja, a koji se ne aktiviraju u slučaju preopterećenja, hipertrofija priori njihove koncentracije se smanjuje. Ovaj retikulum Ca i ATFazasarkoplazmaticheskogo b₁-adrenergičke receptore. Treća skupina gena je modificirana tako da se koncentracija tvari u miokardu uvelichivaetsya.Eto npr atrijski natriuretski faktor gena ekspressiyakotorogo ventrikuli se pobuđuje mehaničkim peregruzke.Zakonomernosti različiti dinamika ekspresije gena dalje neyasnymi.Odnako je važno napomenuti da je većina molekulske modifikatsiyna kratkom vremenskom intervalu su adaptacija prirode i imaju blagopriyatnoeznachenie i dugotrajno promatranje povezana sa štetnim učincima, posebno Horo od ilustriran kalcija tekućim dinamike u miokardu.
Jedan od najvažnijih kompenzacijskog protsessovv srca je hipertrofija miokarda pojedinih kamera. Perehodot kompenzacijski hipertrofija miokarda do zatajenja srca - prirodni fenomen, a kod bolesnika s približno isti zajedno intensivnostiporazheniem to se može dogoditi u različitim vremenima. Dobre izvestnorazvitie hipertrofične kardiomiopatije Dobivena mutatsiigenov proteini uključeni u smanjenju poput miozina, tropomyosin, tropin. Komunikacija s mogućim kompenzacijskog hipertrofijom perehodomv CH genetskog procesa je stvaran.
Prilagodba srca da su nastale patologicheskimizmeneniyam se odlikuje strukturnim promjenama - remodelirovaniemmiokarda, koji je postao poznat ponajprije srčanog infarkta, te u drugim patološkim stanjima. Međutim molekulyarnayabaza srčani pregradnja u različitim državama, je rekao da su jedno te isto, i da će se dalje razmatrati.
Strukturni proteini. Struktura i funktsiyaotdelnyh kardiomiocitima proteini uključeni u procese sokrascheniyai opuštanje, dobro istražena. To se odnosi na prezhdevsego miozin, koji sadrži 2 teška i 4 lake lance. Tyazhelyhtsepey geni su u 14. kromosomu. Troponina T - regulatorni protein koji se veže troponini I, C, i ima tropomyosin Rolv regulacija myofibrillar osjetljivost na kalcij ATFazy.Pri CH promjene u ekspresiji miozina lakog lanca i troponin Tkorreliruyut s myofibrillar ATPaze i skorostyuukorocheniya miocita. Rezultati studije na miševima s CH geneticheskiobuslovlennoy ukazuju na presudnu ulogu mijenja ekspressiigena miozina teškog lanca u razvoju sistoličke disfunkcije.
Teški lanci postoji u dvije izoforme - a i b. ATPazna aktivnost miozina lakog lanca regulirana kotoryesuschestvuyut u atrijske i ventrikularne oblika. MiofibrillyarnayaATFaza također regulira tropin T. U razvoju CH izmeneniyaekspressii miozina lakog lanca i troponin T koreliraju s ATFaznoyaktivnostyu i brzina skraćivanje vlakana. Promjene u kontraktilnost, tj. brzina skraćivanja mišićnih vlakana, teško zavisitot promjene u ekspresiji izogeničnih kodira srčane miozina iz a-lanac koji je tip glavnymkomponentom V1 (brzo izomiozin) za b-lanac pripada V3 tipu- izomiozinu sporo. Ovaj pomak u korelaciji s brzinom ukorocheniyamyshechnyh vlakana (zajedno s kalcijem tekućim promjenama u miokardu) Međutim, ove promjene se odvijaju u atrija, koji je u korelaciji stupanj hipertrofije i povećati relevantne dlyakompensatsii punjenje klijetke i povećati svoju proizvodnju. Znachenieetih promjene ekspresije gena u miozin teških lanaca zheludochkahcheloveka ostaje nejasno. Međutim, općenito, promijeniti ekspressiietih gena je vjerojatno molekularna osnova sistolicheskoydisfunktsii pri izradi HF.
Ocijeniti ulogu genetske promjene i takzheih primarna ili sekundarna je vrlo teško. Međutim, u svakom sluchaeizmenenie različitih tvari proteina podrijetlom u tsirkuliruyuscheykrovi ili na mjestu njihove aktivne akcije zbog izmeneniemekspressii odgovarajućim genom.
Adrenergičke stimulacija i sistolicheskayadisfunktsiya. Među promjenama neuroendokrinih, nablyudayuschihsyapri CH, zauzima važno mjesto adrenergičkih stimulacija sistemy.Simpaticheskaya živčani sustav je uključen u regulaciju serdtsai u zdravih ljudi-zbog njegovog aktiviranja fizičkog obujma nagruzkeminutny srca može povećati 45vrijeme. Redukcijom srčanog učinka u bolesnika s kroničnom SNprisposobitelnym mehanizam preraspredelenie protoka je da se u mozga i srca održava na gotovo normalno više razine vysokomi i smanjuje (tablica. 1) u kože i mišića. Ovaj mehanizam se provodi kroz aktivaciju simpaticheskoynervnoy sustava i angiotenzin II.
Kada infarkta CH sposobnost da reagiraju na mediatorysimpaticheskoy živčani sustav, posebice noradrenalina, snizhaetsya.Pri naporu, kao pacijenata noradrenalinav sadržaj krvi znatno se povećava. U isto vrijeme povećava izlučivanje sutochnayaekskretsiya noradrenalina. Istovremeno, sadržaj noradrenalinav srčanog tkiva u bolesnika sa zatajenjem srca se smanjuje, ponekad 10 puta. To ukazyvaetna umanjujući ulogu b-adrenergicheskihretseptorov slabljenje u miokardu.
Utvrđene nepravilnosti u transferu b-adrenergični stimulacija (što povećava chastotui sile kontrakcije miokarda) na razini receptora, adenilattsiklata, protein G. Glavni mehanizam regulacije brzo sokratimostimiokarda sisavaca je aktivacija b-adrenergičke receptore. I kada nastane poremećaj CH peredachainformatsii kroz adrenergički sustav na različitim urovnyah.Naprimer, desenzitizacija b₁-adrenergičke receptore opaža u raznim kardiomiopatije uključuju CH, i manje su u ishemijskim poremećajima kardiomiopatii.Neredko vežu na medijatore b-adrenergičke receptore zbog svoje fosforilirovaniemili sekvestracije. Neki od tih i drugih promjena adrenergicheskoyaktivatsii, očito, imaju adaptivni karakter. Povreda ekspressiigena adenilatciklaze naći samo na davleniemzheludochkov preopterećenja.
Kada CH prirodno pokazuju povećanu soderzhaniekateholaminov plazme, koja općenito odgovara ozbiljnosti miokardialnoydisfunktsii i ozbiljnosti zatajenja srca i ima prognostičku znachenie.Posledstviem često ovo povećanje brzine smatra smanjenje variabelnostiserdechnogo, gdje su oscilacije i visoke i nizkoychastoty koji naznačuje promjene oba dijela vegetativnoynervnoy sustava. Kada kompenzirana srčana hipertrofija kao pokazanoumenshenie gustoće receptor b₁-adrenergičke i muskarinskog M2. Utvrđene chtog kodiraju ove grupe 2 receptore nisu aktivirani gemodinamicheskimstressom. Tako postoji odgovarajući smanjenje gustoće retseptorovi mPHK i proteina, ali to je zapravo yavlyaetsyaotnositelnym i gipertrofirovannyhkardiomiotsitov povezana s povećanim težine. Rasprava o ulozi adrenergeticheskoy stimulacija vprogressirovanii CH od osobite je važnosti u vezi s rasshiryayuschimsyaispolzovaniem beta-blokatora u ovoj patologiji. Prikazivanje uluchsheniechuvstvitelnosti i povećanu ekspresiju receptora pod beta1 vliyaniemmetaprolola koji označava odlomak oporavak signalas poboljšana funkcija srca. U isto vrijeme, pod utjecajem drugogobeta-blokatora karvedilol promjena u izrazu poboljšanja beta-retseptorovi u funkcije miokarda su zapravo povezani. [8] Odnakopri ne treba zaboraviti da se karvedilol ima alfa svojstva blokiruyuschimii antioksidansa koji mogu značajno povliyatna hemodinamiku i zamagljuje učinak beta-blokade na funkciju srca.
stimulacija b₁-adrenergicheskihretseptorov jukstaglomerularnih Uređaj iz bubrega uzrokuje aktivatsiyusistemy renin-angiotenzin-aldosteron. Angiotenzin II je vazokonstriktor i povećava yavlyaetsyamoschnym periferne sosudistoesoprotivlenie. Aldosterona povećava natrij resorpciju u distalnyhkanaltsah bubrega i potiče zadržavanje vode. To objašnjava znachimostmodulyatsii (uglavnom inhibicije) ovog sustava s ACE pomoschyuingibitorov i spironolakton.
Razmjena kalcija i disfunkcije miokarda.Važni su apsorpcijski sarkoplazmaticheskimretikulumom kalcij promjene kao i čimbenike koji se odnose na renin-angiotenzinski sustav-G-protein adenilattsiklat.Razvitiyu sistolički disfunkcije promiču promjene ekspressiigenov proteine ​​odgovorne za kretanje kalcija u kardiomiocitima, posebno se uređuje kalcija za otpuštanje i apsorpcija sarkoplazmaticheskimretikulumom. Povećavanje intrastaničnog nivoa kalcija kalmodulin ovisna proteinska kinaza kardiomiotsitahoposreduetsya. Treba napomenuti da je intracelularne koncentracije kalcija dati gotovo klyuchevoeznachenie pružiti kontraktilnost kardiomiocitima i razvitiigipertrofii miokarda. Postoji mnogo sukobljenih dokaza o etomuvoprosu. Dakle, u prvobitno kardiomiopatija nisu pronašli gen izmeneniyekspressii retikulum ATPaze, fosfolamban, rijanodin receptora kalcijevih kanala. Međutim, to ne isključuje ekspressiigenov modifikacije proteina uključenih u regulaciju kalcija u pomaka CH miokardepri [2].
Ostali aspekti CH. Su proučavali sleduyuschiefaktory možda uključen u razvoj hipertrofija miokardai CH [3]: mehanizmi terminacijske signale vyzyvayuschihgipertrofiyu miokarda- regulaciji transkripcije razlichnyhsignalov procese miokarda s povećanjem ekspresije belkovosinteticheskoy promjena funktsii.Ustanovleny gena koji kodiraju natriyureticheskiepeptidy teškog lanca miozina regulatornih proteina sostoyaniekaltsievyh faktora kanala prenose različite ione, faktore rasta, faktore strukturne i citoskeleta međuprostor elkov, različite proteine ​​receptora.
Identificirali smo mnogi od faktora depresivno aktiviruyuschieili hipertrofiju kardiomiocitima. Pozitivni i regulyatoramgipertrofii staze njihovi postupci uključuju: angiotenzin II receptor povezan s G-proteinom, I-receptora endotelina povezan G protein s drugim receptorima povezanih s G proteinom, cardiotrophin-1 geterodimertogo isti receptor. Čimbenici depresivno kardiomonocitne hipertrofije, uključuju vitamina D, koji djeluje kroz steroidnyhgormonov nuklearni receptor, receptor ATP, koji je povezan s G-proteinom. [3] Ustanovlenryad faktori rasta koji potiču rast susjednih kletokv miokarda autokrino sintezu svog srčanog tkiva. To insulinopodobnyyfaktor rast 1, faktor rasta fibroblasta, pretvarajući rostfaktor beta 1. Postoje neki dokazi o postojanju drugih faktora rasta usmjerene na dinamiku različitih dijelova miokarda. Vozmozhnonarushenie kontrakcije funkcija srca s očuvanim funktsiiotdelnyh kardiomiocitima. To se događa kada se mijenja kameryserdtsa obrazac pregradnja uslijed istezanja kardiomiotsitovi nedovoljne opskrbe energijom za povećanje mišićne sokrascheniya.K sličan rezultat se dobiva za gubitak stanica dio schetestestvennogo apoptoze i nekroze, na primjer, zbog ishemii.Obychno ti procesi su u pratnji hipertrofije preostalih stanica, što može dovesti ekspresija gena kompromitira obespechivayuschihsokratitelnuyu funkciju.
Kada ozljeda miokarda uključeni kompensatornyemehanizmy da aktiviranje srce i stabiliziruyutkrovoobraschenie za određeno vremensko razdoblje (tablica 2.). Aktivatsiyaneyrogormonalnyh faktori, citokini, mehanički napryazheniyastenki miokarda dovodi do promjena u ekspresiji gena, poterekardiomiotsitov pregradnja i srca. Mehaničko naprezanje peredaetsyana stanični skelet putem ionskih kanala aktivira integrin / adhezije fokalnyekompleksy, dystroglycan kompleks proizvodnju-parakrinnyhfaktorov autokrina rasta i promjene u dinamike mikrotubula.
Studija energetskog metabolizma u kompensirovannoyi dekompenziranom srčane hipertrofije, kako u pokusima i kod ljudi pokazala je porast od štednja energije izdataka (ali to je dovoljno). Stoga, proučavanje genetskog ekspressiiprotsessa infarkta prilagodbe fokusiran preimuschestvennona kontrakcije proteina i kalcija koji su uključeni u regulaciju mitohondrijske ANE. Prisutnost niza nuklearnih transkripcijskih čimbenika kardiomiocitima, pod uvjetom da je razina ekspresije i promjenu nekotoryhgenov prirodu poticaja kgipertrofii. Aktivacija tih čimbenika promjenom fosforilirovaniyai defosforilaciju može dogoditi doslovno ili putem neskolkosekund minuta kako procjenjuju po izgledu sootvetstvuyuschihmPHK. Međutim, taj učinak može biti kratkotrajan, koji nam omogućuje uzeti u obzir ovu akciju kao faktora koji će osigurati brzu prilagodbu. Trenutno ustanovlenobolee 30 gena induciraju podražaja hipertrofija miokarda, uključujući gene koji kodiraju natrij ureticheskie peptidi, proteini, čimbenici rasta sarkomera, te oko 10 čija je ekspresija gena podavlyaetsyastimulami hipertrofija, posebno geni fosfolamban, niz kanala belkovkaltsievyh et al. [ 3].
Bliska povezanost sa srčanim zatajenjem srca sokratitelnoyfunktsii nema sumnje, međutim, Onan može objasniti mnoge manifestacije i obrasci razvitiyaetogo sindrom, kao i nedostatak učinkovitosti inotropnyhsredstv mnoge pacijente. U tom smislu, velika pozornost udelyaetsyaneyrogormonalnym povrede (kao što pokazuje učinak ingibitorovAPF) i promjene bubrežne funkcije (tablica 3).
Nedavno je predloženo da se uz CH hipoksijom, uzrokuje aktiviranje imunog odgovora sistemyi upalnog [9]. Tu hipotezu i potkrijepili sluzhitpovyshenie razine citokina - interleukina 6 i 8, TNF, topljive adhezijske molekule (selektin) u bolesnika s srca tyazhelymporazheniem [9]. Smatra se da je malo povećanje urovnyaprovospalitelnyh citokina može biti važno za endoteliyzavisimoyvazodilatatsii, a time i poboljšati hemodinamiku. TNF-a je angiogeni učinak, povećava sintezu proteina i smanjuje njegovu razgradnju kardiomiotsitahv u određenim eksperimentalnim uvjetima, čime se olakšava prilagodbu na stres miokardak.
Kada tlak preopterećenja srca povećava vnutrimiokardialnoenapryazhenie klijetku, što dovodi do hipertrofije miokarda. Kompensatornayagipertrofiya miokarda serdechnogovybrosa pruža dugotrajno održavanje na visokoj razini, čak i kada fizički nagruzke.Odnako zbog relativnog smanjenja koronarnog protoka krvi veću potražnju srčanog mišića progressiruyutdistroficheskie kisika promjena u miokardu.
Ako volumena preopterećenja vrlo brzo odgovara proiskhoditrasshirenie srce. Zbog mehanizmuFranka Starling jačanje kontraktilnost miokarda volokonsootvetstvuet stupanj istezanja koji se javlja kada dilatatsiiserdtsa. Ekspanzijske komore srca dovodi do niza neyrogumoralnyhsdvigov, povećati volumen krvi i poboljšati konechnogodiastolicheskogo tlak u lijevoj klijetki koje posleduyuschemvyzyvaet zagušenja u plućima.
U razvoju srčanog zatajenja pridaju važnost narusheniyudiastolicheskoy rad srca. Smanjenje sukladnosti miokardaprivodit konechnogodiastolicheskogo povećati pritisak koji se može detektirati u ranoj stadiiporazheniya srca i prije sistolički disfunkcije. klijetke Fibrozmiokarda (povećanje sadržaja kolagena) - vazhneyshiyfaktor narušavanja funkcije Srce. Kliničko anatomski mapiranje i eksperimentalnyedannye kod hipertenzivnih štakora pokazuje da ekspresija fibrozai kolagena u miokardu odgovara tyazhestiSN stupnjeva. Fibroza je odrednica miokarda i krutosti diastolicheskoydisfunktsii favorizira kao sistolične disfunkcije iaritmogennosti. Fibroza prvi prilagodljiva protsessompri nakon infarkta, ishemije i nekroza miokarda upalnih protsessahv. kolagen mreže u miokardu je važno zarazvoj homogenog smanjenje serdtsai održavati paralelno organizaciju miofibrila. Kollagenovyhvolokon razvoj počinje u miokardu u sljedećem eksperimentu chasyposle greške (npr stenozom aorte) .U njegova razvoja (kao što je prikazano u pokusu) razlichnyegormony igraju ulogu, kao što su kateholamini, aldosteron, angiotenzina II, [10, 11]. Na primjer, aldosteron tijekom dugotrajne infuzije vyzyvaetne samo hipertrofiju, ali u miokardu fibroze po povysheniyachuvstvitelnosti angiotenzin receptora i aktivaciju sistemyendotelina. Mogućnost rane promjene dijastoličkog i izvestnaiz studijama bolesnika s hipertenzivna srca. Time klinitsistyvydelyayut ventrikularni dijastoli tri faze: aktivna infarkt opuštanje diastasis ili pasivni produženja pretklijetke tijekom sistole vremyakotoroy nastaje zheludochkovkrovyu dodatne punjenje komore. Međutim, to nije moguće utvrditi glavne determinantyetih faze. Eksperimentalne studije pokazuju da je primarna (ako ne i jedini) determinanta promjene krutosti ili uprugostimiokarda ventrikula je razvoj fibroze, odnosno, kollagenav miokarda [5]. U tom slučaju, fibroza ne mora nužno soprovozhdaetsyabystrym razvoj hipertrofije miokarda. Istraživanje pacijenti porokamiserdtsa pokazao da se može biti u rasponu od normalne dorezko povećan hipertrofija miokardazhestkost ili elastičnost istog razvoja. Očito je genetski priroda tih gena s funkcioniranje rasstroystvsvyazana faktora koji određuju soedinitelnotkannuyustrukturu miokarda, i razlikuje se od genetskih defektovpri CH dobivenog sistoličke disfunkcije. aktivnogorasslableniya brzina varira usporedno s brzinom skratiti za ispitivanje studija hipertrofija miokarda i vjeruje se da svojim neinvazivnih mjerenja u klinici su upitne.
Raširenu kardiomiopatiyaChastoy uzrok zatajenja srca nestanka serdechnoymyshtsy karakterizira primarna povrede svoje metaboličke funkcije isokratitelnoy - dilatirajuće kardiomiopatije (DCM), na razvoj genetske bolesti koje daju sve bolsheeznachenie.
Ova patologija razvija s frekvencijom od 2-8 sluchaevna 100 000 stanovnika u SAD-u i Europi svake godine. To odgovara nalichiyupriblizitelno 35 pacijenata 100 000 stanovnika [12]. SemeynayaDKMP, odnosno prenosi genetski, primijećeno je u 20-30% slučajeva [13]. Osnovana je u posebnim obiteljskim očekivanih issledovaniyahchlenov korištenjem ehokardiografiju (na sobnoj rassprosechastota obitelji DCM je oko 7%). U većini sluchaevnasledovanie je autosomno dominantno znak identifitsirovany5 različite genetske lokusa koji sadrže gene otvetstvennyeza pojavu bolesti [1], ali također može biti autosomnoretsissivnymi biti nalijepljena na podnici, a povezana je s mitohondrijske DNA.
Opisana dva oblika DCM, seks-linked.Jedan od njih (Barth sindrom) razvija u djetinjstvu, proyavlyaetsyatakzhe neutropenije, miopatije, sporim rastom, atsiduriey.Bolnye umiru rano i često - od sepse. Drugi oblik voznikaetv zrelije dobi (ponekad mladići) i brzo progressiruetobychno s povećanim CPK i ne-ozbiljne miopatije. U oba tipahetoy dCMP geni identificirani mutaciju. Kada Barth sindrom patološko gen se nalazi na dugom kraku kromosoma X - Xq28.Etot gen se sastoji od 11 eksona i kodira iz G4,5 gruppubelkov "tafazinov"Članovi strukturnih proteina membran.Ustanovleny 4 specifične mutacije s uvođenjem stop kodona i sokrascheniemtranslyatsii proteina. Ova mutacija se naći na merev 11 obitelji [14]. Također je pronađen u bolesnika endokardialnymfibroelastozom. Druga vrsta DCM je dekodiran J.Towbini et al. [15] koji je uspostavio svoj vezu s Xp21 mjesto distrofina.V Osim toga, utvrđeno je da nedostaje ili niske soderzhaniebelka distrofin u miokardu u istih bolesnika, kao i snizhennoesoderzhanie 156kD glikoprotein povezana s distrofin (-dystroglycan). Nekoliko autora uanalogichnyh pacijenti pronašao točku mutacije koje privodilak kršenje slijed umjesto mišića eksona-intronsoedineniya. Iskazivanje sve glavne izoforme mPHK polnostyuotsutstvovala distrofin u miokardu.
Kasnije je identificiran mutacija distrofinav ekson 9, što rezultira u zamjenu aminokislotytreonina alanin na poziciji 279 proteina koji mijenja strukturudistrofina, što je dovelo do povrede njegova fleksibilnost i destabilizatsiimyshechnoy membrane. Yoshida et al. (Op. 15) opisana deletsiyuv ekson 48 u kombinaciji s teškim dilatirajuće kardiomiopatije i blage mišićna distrofija.
DCM s autosomno dominantnog nasljeđivanjaOna se najčešće javlja u 3. desetljeće života s progresivnim zatajenja srca iaritmiyami. Rodovi ovih pacijenata mapirani lokus sa 5 lokalizatsieymutatsii u 9q13- q22 i 1q32 i 10q21-P23 [16]. U poslednemsluchae promatrati kao prolaps mitralne ventila. U više pozdnemvozraste bolesnika s DCM obitelj razlichnyminarusheniyami vodljivosti i patologije dijagnosticiran u kromosomu 1 i 3p22-p25 [17] sa 2q31 patologija metavinkulina proteinima [18], adalina.Krome toga, pacijentima su promatrane porodične kardiomiopatije koji patologiyaassotsiirovalas s ovim sustavom, imunoloških bolesti, miokarditis. U obitelji s prvobitno kardiomiopatija sa provođenja poremećaja i patoloških myshechnymdefektom lokusa je lokaliziran na kromosomu 6q23v područje 3 cm. Spektar mutacije su detektirane u lamin DKMPs vodljivi bolesti i mišićne distrofije [19]. Vozmozhnostmutatsii aktin gena različitih tipova su kao u dilatacijska kardiomiopatija i hipertrofične kardiomiopatije [20]. Potpuniji identifikaciju gena koji određuju patologije - u budućnosti.
DCM sa autonomni-retsissivnym nasljedstvaMožemo pretpostaviti brojne obitelji opisa, uključujući yaponskoypopulyatsii. Genetski mjesto u ovom slučaju ostaje neidentificiran, ali ne govorimo o sudjelovanju mitohondrijima. Kada obsledovanii118 pojedinaca iz 13 obitelji s DCM utvrdi odsutnost posebne fenotipicheskihpriznakov i autosomno dominantno uzorak nasljeđivanja u obiteljima te 11 autosomno retsissivny samo dvije obitelji [21]. Postoji nekoliko eksperimentalnyhmodeley ove patologije u miševima, zamorcima, u kojem se, naročito, mogućnost mutacije gena sarcoglycan (transmembrannyyglikoprotein djelovati u kombinaciji s distrofin).
Mitohondrijski kardiomiopatija.Mitohondrijska DNA razlikuje od nuklearne genomska DNA u chtoona nema introne (umetnuto) effektivnoysistemy zaštitne histona i popravka DNA, učestalost svojih 10-puta veći od mutacija nuklearne DNA. Prisutnost normalno ili mutirovavsheyDNK u istim stanicama i tkivima u različitim količinama obyasnyaetpotentsialnuyu selektivnost srčane poteškoće, kliničkih geterogennostbolezni kod osoba iz iste obitelji. Mitohondrijske DNA mutacije nahodilitakzhe bolesnika s hipertrofične kardiomiopatije, razvoj vozmozhnostyupozdnego s HF. Većina DCM odnose mutatsiyamimitohondrialnoy DNK, opisani su samo u određenoj obitelji. Otdelnyesluchai ovoj patologiji - mitohondrijalna kardiomiopatija - nastao prideystvii otrovne materije, kao što je doksorubicin (adriamicin), zidovidin. Daljnja istraživanja na ovom području bili su svyazanys ultrastrukturne i imunocitokemijsku studija biopsija tkiva poluchennyhpri miokarda ili uzimanju srca. Tako nahodilipatologiyu mitohondrijske inkluzije i koncentričnih tubulyarnyekisty, antienzyme smanjenje aktivnosti, međutim spetsifichnostetih promjene opisanom karakteristične oblike ne DCM 601 ustanovlena.Iz DCM pacijenta sa zatajenjem srca endomiokardialnoybiopsii 85 detektira promjene mitohondrija koje su slične onima kod mitohondrijske DNA nedostaci protekavshihs miopatije. Posebna studija molekularne biologiipokazalo da je samo 19 (23,3%) od 85 instaliranih mitohondrialnoyDNK mutacija koje se ne nalaze u kontroli. Broj bylovyshe mutirane DNA u stanicama srca u usporedbi s leukocitima. Srce etihbolnyh u usporedbi s ostalim pacijentima s DCM tsitohromoksidazybylo sadržajem značajno niže [22]. proizvodnja energije u staničnoj zavisitot oksidativne fosforilacije u pojavljuje u mitohondriyahkletok. Svaki sadrži jedan mitohondrija kromosoma kodiran blagodaryakotoroy veliki broj enzima (13 od 69 proteina, neobhodimyhdlya oksidacijskog metabolizma) i RNA potrebnih za njihove enzime translyatsii.Ostalnye potrebnih za oksidativne fosforilacije kodira nuklearni gena, kromosomi, a proizveden je u oba rezultatebelki nuklearne i mitohondrijski geni transportiruyutsyav mitohondrije.
Razvoj DCM se odnosi na tipične klinicheskimproyavleniyam nekoliko tzv mitohondrija sindroma, uključujući MELAS (mitohondrijske miopatije, encefalopatiju, molochnokislyyatsidoz i epizode Slično moždani udar), MERRF (epilepsija s mioklonusomi iritacija crvenih vlakana), KSS - Kearns-Sayre sindrom idefitsit NAD-H koenzim Q reduktaze. Opisani su brojni brisanja mutacije itochechnyh mitohondrijske DNA, naznačen time, da naiboleechuvstvitelnye njihove dijelove, kao posljedica promjena koje razvivaetsyakak kardiomiopatije i hipertrofiju kardiomiopatije. Brisanja harakternydlya KSS, točkaste mutacije s MELAS i MERRF A3243G i A8344G vtPHK. Može doživjeti i nekoliko mutacija (8) U odnogobolnogo broj njih bio je, naravno, veća nego u kontrolnoj skupini. [23] Uloga mutacije pažnje mitohondrialnoyDNK CH u razvoju, osobito u dijabetičara i premaloj [24].
DCM kombinaciji s mišićne distrofijetamo često. To je prije svega Dushena mišićna distrofija, Becker mišićna distrofija i broj ljudi bliskih njima oblici bolesti. Onirazvivayutsya kao posljedica mutacija u genu distrofin. U tipichnyhsluchayah ta mutacija dovodi do takvih bolesnika 10-11 godina zamyshechnoy psevdogipertrofii slabosti i neke grupe mišića da se presele neobhodimostidlya koristiti stalno sjedište. Obično povyshenuroven razine CPK mm. Mutacija gena distrofin dovodi do egovyhodu složenih glikoproteina sarkolemmnymi uključujući distroglikan.Naibolee uobičajeni oblik ove bolesti, kako se čini miotonicheskayadistrofiya odrasle osobe s oštećenjem na nekoliko organa. Gene njegova kartiruetsyav i 19q13 povezana s miotonin-protein kinaze. Genetski bazabolezni: prisutnost kompleksa tri baza povtoryayuschihsyatandemom ili tripleta. Ozbiljnost bolesti je povezano s brojnim etihpovtoreny. Smatra se da je distrofin i njegovih kompleksa s glikoproteinamiopredelyayutsya gena koji su odgovorni u konačnici zarazvitie obiteljske dCMP proteine ​​iz promjena itsitoskeleta membrane.
Dakle, najuvjerljiviji dokazanasvyaz DCM mutacija gena distrofin. To je jedan od najvažnijih krupnyhgenov osoba koja ima 79 eksona. Kodirani protein - distrofin odnosi se na stanični skelet i 427 kDa, igra klyuchevuyurol stabilnosti membrane, te određivanje organizacije spetsializatsiyumembrany u kostura i srčanog mišića. Njegova mutacija opredelyayutrazvitie mišićne distrofije i brojni oblici DCM. Žene u ovoj sluchaeDKMP razvija kasnije i napreduje sporije. Prijenos izmenennyhgenov nalazi u X kromosomu, eliminira izravni nasledovaniepo mušku liniju. Matični broj brisanja i mutacije u regiji sadrži promotor mišića - Prva mišića eksona 2 obitelji, što ukazuje na kritičnu vrijednost za 5 kraju gena ekspressiigena srce. Imunocitokemijsko studija antidistrofinovymiantitelami otkriti smanjenje broja, ali normalno raspredeleniebelka u skeletnim mišićima, a to nije detektiran u miokardu [25]. To ukazuje na odsutnost izražavanja svih glavnih izoformmPHK distrofin u miokardu, iako su se u skeletnim mišićima, koji određuje mogućnost izolirano bolesti srca prietom bolesti.
Također se naziva drugih gena kandidata, citoskeletnih proteina otvetstvennyeza stanica. Poznato Adalin deficit - glikoprotein povezan s distrofin u bolesnika s familijarnom dilatirajuće kardiomiopatije s miopatija i metavinkulina [17].
U raspravi o mogućim kandidat gena otvetstvennyhza pojava DCM, pazeći na displazija retseptorovili transkripcijski faktor matričnih metaloproteinaza morfologicheskiepriznaki fibrilarne poremećaja kolagena u [1].
Međutim, procjena uloge genetskih čimbenika u razvitiisemeynoy DCM uzrokuje poteškoće, posebno u specifičnoj klinicheskihnablyudeniyah. B.Maisch [26] sumnjao da je to patologija je uvijek geneticheskiyharakter, što je potvrdio i njima na pojedinačnoj kliničkoj primerah.E.Arbustini [22], raspravlja o prirodi bolesti u bolesnika s sochetannymporazheniem srce i mišiće, predložio samo vozmozhnostisovershenno DCM pojava u takvim slučajevima (bez miopatije genetskog podrijetla) uz svozmozhnostyu DCM kao prvi manifestacija srčanog mišića zabolevaniya.V CH ruskog populacije pacijenata kao rezultat ne-familiranim infarkta miokardai th DCM detektira patologiju distrofin gena i aktin [27]. R.Surber et al. [28] u bolesnika s dilatirajuće kardiomiopatije ili miokarditomznachitelno više nego u kontrolnoj skupini, gen mutacija opredelyayuschegorazvitie nasljednog hemokromatoze zamjenom cisteinskog tirozinv položaj 282 proteina, naznačen time, da mutacija je prethodno otkrio takzheu pacijenata s infarktom miokarda i moždani bolezn.Po očito u takvim slučajevima ne može raspravljati razvoj gemohromatozas utječu na srce, a dio tog gena u razvoju kardio-sosudistoypatologii drugi način.
Dakle, uloga genetskih mutacija, naravno, treba raspraviti i istražiti s DCM, ali priroda ihmozhet znatno razlikuju ne samo u različitim populacijama, Noi obitelji, uloga vanjskih čimbenika koji uzrokuju te promjene i dalje je nejasno.
CH je važna manifestacija aritmogennoypravozheludochkovoy kardiomiopatija. Njegova kombinacija s nekim značajke palmoplantarnoykeratodermiey i kose (Naxos sindrom), koji je povezan s promjenama u kromosomu 17q21, naznačen time, gdje je kodiruetsyagen plakoglobina, postoji određeni delecija [29]. Ne isklyuchaetsyageneticheskaya heterogenost ove bolesti sa mutacijama genovv kromosoma 14q23-P24, 14q12-q22, 1q42-Q43 [30].

Genetski polimorfizmi i farmakogenetikaSNFarmakogenetika cilj izucheniegeneticheskih aspekte učinkovitosti i sigurnosti za pacijenta lekarstv.Reaktsiya medicina može ovisiti o genetskim svojstvima (alela) koji određuju sljedeće čimbenike:
- apsorpcija lijeka,
- njegova distribucija,
- njen metabolizam,
- njegovo odvajanje od tijela,
- njegova koncentracija u ciljanom organu,
- Broj receptora i karakteristikeu tkivima.
Genetika omogućuju napredak varijabilna faktora profiliranje znachimostetih. U ovom slučaju, to može biti moguće zaraneevydelit bolesnika koji su dobro ili loše reagirovatna odgovarajući lijek. Tu su i primjeri u kotoryhreaktsiya na terapiju lijekovima bila je povezana s genom koji određuje primarni farmakološki učinak. Stoga, učinak pravastatinau bolesnika s koronarnom ateroskleroze povezan s protein polimorfizmomgena definira kolesterola esterifikacije. Nositelji dvaju alela B1 najslavnijih vyrazhennyyblagopriyatny učinak spoja.
Implementacija rezultata u praksi genomnyhproektov čini dostupnim širi procjenu genetske polimorfizmau pojedinih bolesnika. Jednostrukih nukleotidnih polimorfizama (jedan nucleotidepolymorphism - SNP - izražen odrezati) često vstrechaetsyav Genom (jedan odrezati javlja u svakih 1000 BP osnovaniy.Polimorfizm tisuće gena su identificirani karta kao genovmozhet se koristiti za otkrivanje aleli razvitiyarazlichnyh važno za bolesti i odgovoru pacijenta. lechenie.V određeni trenutak napredak u kliničke genetike svyazyvayuts otpuštanjem alela (varijacije) od različitih gena, njihovim otkrivanje obveznice procjena chastotyi s određenim aleli Fenaughty ipicheskimi proyavleniyamis pokušaj da se identificiraju prognostičkih pokazatelja. dobiti podatke polimorfizam gena faktora koji igraju ulogu u patogenezeSN. To se prije svega polimorfizama gena renin-angiotenzinovoysistemy čimbenika, posebice polimorfizma ACE gena (I / D).
Osoba s DD genotipa ACE riskrazvitiya imaju povišene infarkta miokarda i ishemijske kardiomiopatije, te možda i dilatirajuće kardiomiopatije. U isto genotipa Trend glomerularne hipertenzije je filtratsiipri veći od ostalih genotipova. Uvjerljiv dokaz učinka na preživljavanje ACE geneticheskogopolimorfizma CH ingibitorovAPF učinak i dobili [31, 32]. Polimorfizam gena angiotenzinogenaII tipa 1 (SS genotip) u kombinaciji s genotipom DD APFokazali nepovoljan učinak na preživljavanje u bolesnika CH techenie7 godina [33].
Strukturna i funkcionalna parametri levogozheludochka (enddijastoličkog volumen lijeve klijetke, indeksmassy lijeve klijetke, ukupnog perifernog otpora, izbacivanje frakcije i drugi indeksi kontraktilnost) u bolesnika perenesshihinfarkt miokarda i pati zatajenja srca, bili su nešto lošiji (u razlichnoystepeni za razne pokazatelja) u prisutnosti genotipom DD comparisonwith za drugih genotipova (DI, II). Produljeno (godine) liječenje s ACE inhibitorom perindopril etihbolnyh bolesnika s genotipom DD u usporedbi s drugim genotipa naći izraženiji uvelicheniefraktsii izbacivanje, smanjenje NSO [34, 35]. V.A.Almazov et al. [36] našli smo povezanost genetičkih polimorfizama PAC (genyAPF, angiotenzinogen i receptora angiotenzina II) s razvitiemgipertrofii lijeve klijetke, ali utvrditi povezanost ACE DDgenotipa s oštećenjem funkcije dijastolički. C.Schanwell [37] navedeno u pacijenata s kroničnim pochechnoynedostatochnostyu nakon transplantacije bubrega s više vyrazhennoygipertrofii lijevu klijetku i njegovu reverse razvoj na nalichiiDD ACE genotipa s blažom hipertrofije i otsutstviiee dinamike u slučaju ACE genotipa II.
U proučavanju polimorfizma gena b₁, b₂, b₃-adrenergicheskihretseptorov u bolesnika s teškim zatajenjem srca, otkrili dvije nove genske mutacijeb₁-receptori odnaiz su povezani s jasnom poboljšanju 5 godina vyzhivaemostibolnyh [38]. Možda je smanjenje osjetljivosti adrenoretseptorovobyasnyaet ova udruga. Još jedna studija pokazala polimorfizma neblagopriyatnoevliyanie b₂-adrenergički receptori na fizicheskoynagruzki tolerirati u zatajenju srca [39].
Razvoj genetike i genomike novyezadachi staviti sve istraživače, često nas čeka razocharovaniyai isto vrijeme postoje nove perspektive. Tako, veliki nadezhdysvyazyvalis novi alel gena A2 MF / IIIa trombocita glikoproteina koji je prvi put detektirana u klizač S.Grinkova, vnezapnoumershego u ranoj dobi od teške opstruktivne bolesti koronarnih arterija (za uobičajene faktora rizika je otsutstviiu). Međutim dalneyshemetot alel često je otkrivena u pacijenata s teškim oblikom bolesti koronarne arterije (npr, odsutne u japanskoj populaciji), a njegova je vrijednost u ovom patologiiostaetsya nejasno. Pronašli smo ovu alel značajno bolsheychastotoy pacijenata plućna embolija (iako vnebolshoy bolesnika).
Pokušaji genska terapija u CH eksperimentes intrakoronarna administraciju gena kinaze b-adrenergičke receptore, što je navedeno značajno poboljšanje funkcije lijevog ventrikula [40]. T.Kawada et al. [41] i eksperimentalno dokazano vozmozhnostmorfologicheskogo i funkcionalno obnavljanje infarkta prinalichii DCM i primijeniti zajedno s vektorom - rekombinantni adenovirusomgena kodira delta-sarcoglycan.
Pozornost treba posvetiti genetski razlichiyav različitih populacija, uključujući i vjerojatni razlike polimorfizmanekotoryh gena. Dakle, u našem odjelu (P.P.Ogurtsov) pokazanysuschestvennye gen polimorfizam alkohol dehidrogenaze razlike u odnosu na isto polimorfizma gena u ZapadnoyEvropy zemalja stanovništva (u literaturi). Značenje polimorfizam gena APFdovolno dugo u nedoumici u kardiovaskularnom zabolevaniyahv uglavnom zbog činjenice da je u konfliktu izvješća bylipolucheny u različitim populacijama.

ZaklyuchenieZnachitelnye napredak u genetici, ljudski genom rasshifrovkastruktury dopušteno progressav postići bolje razumijevanje prirode i mehanizam nastanka bolesti srca, kao što su hipertrofične kardiomiopatije i takzheDKMP u posljednjih nekoliko godina. Izolacija obiteljska kardiomiopatija, a neke od njegovih oblika, nasleduemyhpo imaju različite principe i kliničke značajke, sochetaloss dekodiranje neke genetske mehanizme. Više boleevazhnym treba priznati napredak genetska istraživanja mehanizmovrazvitiya CH. U ovom istraživanju polimorfizma gena niza faktora koji igraju ulogu u zatajenju srca, može biti korisno u bliskoj budućnosti, što ukazuje na vjerojatne prognoze, pomaže kako bi se utvrdilo naznake dlyaotdelnyh lijekova. Nevjerojatno uloga polimorfizma procjena 1-2 Gauguin: najvjerojatnije će imati vrijednost polimorfizmatselogo razjašnjavanje faktora gena čija je vrijednost ustanovleno.Po našem mišljenju, to ne isključuje ulogu nekih karakterizira faktorovv različitih populacija. Do sada, malo pažnje posvećuje razvoju geneticheskierazlichiya sistoličkog i dijastoličkog disfunktsii.Nesomnenno, razvoj fibroze, određivanje dijastolički disfunkcije, ima drugačije genetske osnove, određuje varijacije gena soedinitelnotkannyhkletok strome miokarda. U budućnosti, možemo govoriti o napravlennoyregulyatsii ekspresiju gena koji određuju razvojni proces. Uzhev doglednoj budućnosti možemo nadati uspješnog peresadkugenov usmjerenih na promjenu ne samo napredovanje zatajenja srca, ali ga obratnymrazvitiem.
Postoji mnogo dokaza koji ukazuju na kardiomiotsitahv odgovor na razne hormonska i mehanički, može se aktivirati fiziologicheskiestimuly određene skupine gena koje vedetk promjene u staničnom fenotipu, osobito povećanje njihove veličine, mehanička poremećaje u funkciji. U početku, ove promjene mogu bytchastyu proces prilagodbe, ali nakon toga dolazi neodgovaranje.
Sumiranja karakteristike i molekularne kletochnoybiologii hipertrofije i zatajenja srca, J.Hunter [3] piše:"Kardiomiociti pružaju brojne signaliziruyuschihkaskadov kompleksa koji transformiraju ove različite elemente u opredelennyeotvety- moguće ukloniti pojedinačne signalne putove koji vode do pojave određenih fenotipskih osobina. Vazhnonauchitsya odrediti koja skupina čimbenika ili puteva obespechivaettot fenotip za razdoblje od početka hipertrofija miokardado pojave otvorenog srca. To postaje boleeochevidnym da zbog zatajenja srca u velikoj mjeri predstavlyaetv srca problemom rasta i morfogeneze s vozniknoveniemmorfogennoy oblik definiranja klinički tijek i ishod bolesti specifične pacijenta. Razmatranje tih pitanja provoditsyapo analogiji sa stvarnim procesom kardiogenezu u kojem osobyesignaliziruyuschie put može definirati različit fenotip i vrijeme aktivacije zavisyaschiyot mjesto proces. Možda pozvolitrassmatrivat sindrom zatajivanja srca kao niz progressiruyuschihi mogućih preklapanja faza. Reakcija zheludochkovna hemodinamskom opterećenjem, to može biti rassmatrivatsyav 4 faze: početak, akumulacija promjena, njihov stabilizatsiyai dekompenzacija. Stvaranje nove molekularne terapijske podhodovbudet ovise o rasvjetljavanju uloge različitih čimbenika i signaliziruyuschihputey koji određuju prijelaz iz jedne faze u drugu. Vyyasnenieetih je formulirati načine terapije, uključujući nove farmakologicheskiesredstva i metode genske terapije, da se omogući kompensatsiyui regresiju patoloških oblika hipertonije. Patologicheskoygipertrofii inhibicija može se postići pomoću Gaq- ovisne antagonistovretseptorov (osobito, angiotenzin II, endotelin-1, prostaglanidine) .Usilenie fiziološki hipertrofije se postiže rast pomoschyufaktorov. Jačanje kontraktilnost srca, možda i uklanjanju inhibicije budetobespecheno nekotoryhATFaz kinaze i receptora povezanih s G-proteinom. Nedostatokenergii za smanjenje može biti eliminirana angiogennyhfaktorov rast. Nije isključeno korištenje inhibitora apoptoza.Po očito reshayuschieuspehi biti isplaćeni u sljedećem desetljeću taj smjer kardiologiju",
reference:
1. Bachinski L. Roberts R. Uzroci DilatedCardiomyopathy. Kardiologije klinike. 1998- 16 (4): 603-10.
2. Bristow M. Zašto je srčani mišić ne uspije? Spoznaje iz bazičnih znanosti. Lancet1998- 352: 8-14.
3. Hunter J., Chien K., A. Grace molekulske biologije andcellular srčane hipertrofije i neuspjeha. U: Molecularbasis od kardiovaskularnih bolesti. Ed. Chien K. Saunders, 1999-211-250.
4. Mestroni L., Rocco C, Vatta M. et al. Advancesin molekularne genetike dilatirajuće kardiomiopatije. Kardiologiju Clinics1998- 16 (4): 611-21.
5. B. Swynghedauw Molekularna biologija zatajenje srca. U: Napredak u kardiomiopatija. Ur. Camerini F., GavazziA. De Maria R. 1998- 147-59.
6. Seidman C, Seidman J. Molecular geneticsof nasljedne kardiomiopatije. Chien u K. (ed) molekulske basisof kardiovaskularne bolesti. Saunders Co. 1999- 251-63.
7. Schlant R., A. Sonnenblick Pathophysiologyof zatajenja srca. U: Hurst`s srca. Ed. Aleksandar R. et al.McGraw-Hill, 1998- 687.
8. Packer M., Bristow M. Cohn, J. et al. Theeffect karvedilol na morbiditet i mortalitet u bolesnika withchronic zatajenja srca. N Engl J Med 1996- 334: 1349-1354.
9. Hasper D. et al. Sustavne upale Bolnički pacijenti s zatajenjem srca. Eur J Heart 1998- 19: 761-5.
10. Cohn, J. et al. Plazma norepenephrine asa vodič za prognozu u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca. NEngl J Med 1984- 311: 819-23.
11. Cowburn P., Cleland J. M. Komajda Riskstratification pri kroničnom zatajenju srca Eur Heart J. 1998- 19: 696-703.
12. Manolio T., K. Baughman, Rodenheffer R.et al. Prevalencija i etiologija od dilatacijska kardiomiopatija. AMJ Cardiol 1992.-69: 1458-1466.
13. Gregori D., C. Rocco, di Lenarda C. et al.Estimating učestalost nasljednu dilatirajuće kardiomiopatije. Circulation1996- 94: 1-6.
14. D`Adamo P., Fassone L., Gedeon A. et al.The X-vezani gen G4,5 je responcible za različite infantiledilated kardiomiopatija. Am J Hm Genet 1997 61: 862-7.
15. Towbin J., Bowles K., Ortiz-Lopez R. et al. Genetska Osnova dilatacijska kardiomiopatija. U: Advances in Cardiomyopathies.Eds Camerini F., Gavazzijevih A., R. De Maria Springer. 1998- 89-96.
16. Bowles K., R. Gajarski, Porter et P. al.Gene mapiranje porodične autosomno dominantno dCMP u chromosome10q21-23. J. Clin Invest 1996. 98: 1355-1360.
17. Olson T. M. Keating Mapiranje cardiomyopathylocus na kromosomu 3p22-p25. J. Clin Invest 1996. 97: 528-32.
18. Maeda M, Holder S., Lowes B. et al. DCMPassociated s nedostatkom u citosceletal proteina metavinculin.Circulation 1997 95: 17-20.
19. Bonne G., A. Muchir spektar mutationsin laminin A / C gen uključen u novom obliku dCMP s conductiondefects i mišićne distrofije. Cirkulacije 1999- 100 (18): 255.
20. Olson T. T. Doan Hipertrofična i dilatedCMP uzrokovana mutacijom srčanom aktin. Circulation1999- 100 (18): 3256.
21. Arbustini E., Diegoli M., et al Pilotto A.. Mitohondrijske DNA mutacije i USP. U Advances in cardiomyopathies.Eds Camerini F et al. Springer 1997. 117-127.
22. Ruppert V., Maisch B. Mitochondrial-DNAmutations u pacijenata s dCMP. Eur J zatajenje srca 1999- 1 (1): 16.
23. Obayashi T., K. Tsuji, Tanaka A. et al.Mitochondrial DNA mutacije kao uzrok zatajenja srca. Eur JHeart Failure 1999- 1 (1): 72.
24. Muntoni F., Wilson L., Marrosu M. i al.A mutatio gena distrofin selektivno utječu dystrophinexpression u srcu. J. Clin Invest 1995- 96: 693-9.
25. Maisch B. Je familial kardiomiopatija uvijek genetski? 22 Congressof Europskog kardiološkog društva 2000. do 28. kolovoz Amsterdam.
26. Mangin L., Charron P., Tesson F. FamilialDCMP: klinička obilježja u francuskim obiteljima. Eur J Heart Failure1999- 1: 353-61.
27. Tereshchenko SN, Jaiani NA Mareev VJ et al. Učinak aktina i distrofin gena na razvoj srčane mane u bolnyhinfarktom infarkta i kardiomiopatija. Zatajenje srca 2000.-1 (1): 18-20.
28. Surber R., Sigusch H., D. et Reinhardt al.Idiopathic dilatacijske kardiomiopatije: kakosociationwith nasljedni hemokromatoza gena. Eur J Heart 2000. do 21 (Suppl kolovoz ..): 934.
29. McKoy G., Protonotarius N., Crossby A., McKenna W. et al. Identifikacija brisanje u plakoglobinin aritmogeničnih desne klijetke kardiomiopatija sa ceratoderma (Naxos bolesti). Lancet 2000- 355: 2119-24.
30. Basson C, Seidman C. Genetska istraživanja ofmyocardial bolesti. U: Textbook of kardiovaskularne medicine. Ed.Topol E. Lippincott Williams. 1998- 2448.
31. O`Toole L., Stewart M. P. et Padfield al.Effect za I / D polymorfism od ACE-gena u odgovoru na ACE-inhibitorsin bodova sa zatajenjem srca. J Cardiovasc Pharmacol 1998- 32: 988-94.
32. Sanderson J., Yu C, Young R. et al. Influenceof gena polimorfizmi RAS na ishod u zatajenja srca amongChinese. Am Srce J 1999- 137: 653-57.
33. Anderson B., Blange I., Sylven C. angiotenzin-IItype polimorfizam l receptor gena i preživljavanje u kongestivnog zatajenje srca. Eur J zatajenje srca 1999- 1: 363-9.
34. Moses VS Tereshchenko SN, Kobalava Zh.D.i al. Perindopril u liječenju zatajenja srca razlichnomgenotipe ACE. Klin. Pharm. ter. 2000. do 4: 22-5.
35. Tereschenko SN, Kobalava željeznički Moses V.S.i al. Strukturna i funkcionalna stanja srca i effektivnostingibitora ACE perindoprila u bolesnika sa srčanim nedostatochnostyuv ovisno o polimorfizma ACE gena. Kardiologiju 2000. do 1: 35-7.
36. Almazov V. A., Shlyakhto E.V., shwartz E.et al. Nedostatak udruge genima polimorfizma RAS i leftventricular hipertrofije. Eur J zatajenje srca. 2000.-2 (Suppl 2), 11.
37. Schannwell C Ivens K. M. i Leschke al.Impact ACE-genotipa na LV hipertrofije i dijastoličkog functionin bodova nakon transplantacije bubrega. Eur J Heart 2000. do 21 (Suppl.): 179.
38. Karrstedt E., Borjesson M., Anderson B.et al. Polimorfizam u b₁, b₂, b₃ adrenergički receptorgenes među bodova s ​​kongestivnim zatajenjem srca. Eur J Heart Failure1999- 1 (1): 13.
39. prijevozilac L., L. Craft, Abraham W. i al.The Ile polimorfizam 164 b2-adrenergički receptor associatedwith smanjen kapacitet za vježbanje kod pacijenata sa zatajenjem srca. Circulation1999- 100 (18): 1281.
40. Šah A., Bijela D., Baklanov D. i sur. Invivo intrakoronarna isporuku i ekspresiju inhibitora ARK tothe nedostatku srca izgledi za assistance.Circulation molekulske ventrikularne 1999. do 100 (18): 2534.
41. Kawada T., Nakazawa M. P. et Sakamoto al.Morphological i fiziološki spašavanje od dCMP rAAV vectormediated prijenos gena in vivo. Eur J Heart 2000. do 21 (Suppl kolovoz ..): 132.