Onkologiya-

MA Volkova

Ruski onkološki Znanstveni centar nazvan po NN RAMS, Moskva

izvor RosOncoWeb.Ru

Kronična limfocitna leukemija (KLL) - najčešći zemlje tipa leykozav u Europi i Sjevernoj Americi, pa su klinička obilježja kartinai njegov tečaj odavno dobro istražena. U isto vremyaotsutstvie potrebnih metodoloških pristupa za dugo ljeto omogućuje pokušaja dešifriranja biološku suschnostzabolevaniya. Pojavom moderne citogenetskog, immunologicheskihi tehnika molekulske biologije izazvao eksploziju zanimanja za izucheniyuHLL, a sada je ova bolest je posvećen naibolsheekolichestvo istraživanja u području hematologije.

U posljednjih nekoliko godina, pristupi liječenju KLL izmenilis.Eti radikalne promjene su uzrokovane ne samo po izgledu nove, učinkovitije nego prijašnji, terapija, ali značajan napredak u ponimaniibiologii bolesti koja je ostvarena u raspodjeli nove prognosticheskihkriteriev uzeti u obzir u ovom trenutku u određivanju potrebne intenzitet terapija.

Prije svega, ona je pokazala da je ideja o KLL kao neobyknovennovariabelnom kliničkim manifestacijama i tijekom zabolevaniine potpuno neistinitih i izazvao nevozmozhnostyuvo mnogim slučajevima imunološki istraživanja differentsirovathronichesky limfocitne leukemije i limfoma niskog stupnja zlokachestvennostis leukemization. Prema modernim konceptima, nashedshimotrazhenie u posljednjih nekoliko klasifikacija (Real, WHO), CLL otnositsyak bolesti perifernih organa imunološkog sustava. Morfologicheskimsubstratom CLL je klon CD5 + B limfocita (s imunofenotipomCD5 +, CD19 + CD20 +, CD23 +, slabo ekspresiju CD22 i poverhnostnyhimmunoglobulinov, FMC7-), slično kao normalna CD5 + B-limfotsitammantiynoy zoni sekundarnog folikula limfnih čvorova koji su uključeni u nezavisimomot T limfocita imunološkog odgovora (1 2). Utvrđeno da imeetsyadva oblik CLL: oko pola morfološki substratomzabolevaniya su B limfociti ne nailazi na antigenome stoga nemaju znakova somatskih mutacija u genima variabelnoychasti teškog lanca imunoglobulina (VH gena), tzv"naivan" limfociti, u drugoj polovici slučajeva leukemijskih limfocita imati patološke znakove mutacije gena VH, imaju vstrechaliss antigen, pod čijim utjecajem na njihovu diferencijaciju proshlizarodyshevy centra sekundarnih folikula i limfnih čvorova prevratilisv "memorijske stanice", Brojna istraživanja su pokazala da CLL, koji su morfološki supstrat "naivan"limfociti, ima agresivniji tijek i treba boleeintensivnoy terapiju nego od KLL "memorijske stanice"(3, 4).

Dugo vremena se mislilo da je u KLL nema kromosomskih aberacija, i iz tog razloga neki autori bolesti rastsenivaloskak benigni tumor. Pojava citogenetskog metoda, tako da je moguće analizirati kariotip od koje se dijele stanice (ribe), otkriva promjene kariotipa boleechem leukemijskih stanica u 80% bolesnika, iako još uvijek nije pronađen gen ili gene promjene koje su odgovorne za nastanak KLL. Naiboleechasto javljaju i prognostički značajno su deletsiyadlinnogo kraku kromosoma 13 (13q-), trisomije kromosoma 12, deletsiyadlinnogo krak kromosomu 11 (11q-) i delecije kratkog kraka hromosomy17 (17P). Usporedba kromosomskih aberacija naći s techeniembolezni i odgovor na terapiju u 325 bolesnika pokazala je da izmeneniyakariotipa su nezavisni prognostički faktor kada etom13q- kada je to anomalija je jedina država predveschaetstabilnoe ili usporiti tijek bolesti i blagopriyatnyyotvet na terapiju (medijan - 133 mjeseci ., još chemv bolesnici s normalnom kariotipa -. 111 mjeseci), dok je ostatak vremyakak odstupanja, posebno 11q- i 17P predveschayutbystroe progresiju i otpornost na . Terapija (.. Vyzhivaemostibolnyh medijani s trisomija 12 - 114 mjeseci, 11q- 79mes, 17P 32 mjeseci) Usporedba kromosomskih aberacija sa statusom mutacije IgVHgena naći jasnu korelaciju: 13q- statistički znachimochasche susreću u bolesnika s mutacijom gena IgVH dok kak11q - 17p i s visokim stupnjem pouzdanosti u više mutacija otsutstviitakih (5). Raniji radovi su prikazani chto11q- povezana s teškim limfadenopatijom, a loša prognoza (6). Možda, 17P je najnepovoljniji anomalija, jer brisanje kromosomu 17 uzbudljivih mjestima lokalizatsiigena p53 nadzire stanje staničnih genomai iniciranje apoptozu stanica s promijenjenom genoma. Kada nalichiimutatsii alela gena, često s KLL, ovaj kvar vnositsvoy pridonijeti nepovoljne tijek bolesti. Pri proučavanju gena p53 chastotymutatsy u 114 leukemijskih pacijenata pokazalo se da je to izmeneniyaimeyut mjesto u 14% slučajeva, a više od pola sluchaevoni Biallelic. Trajanje remisije nakon identichnogolecheniya i ukupno preživljavanje značajno korocheu bolesnika s mutacijom u genu p53 (trajanje remisije - 4mes, životni vijek -. 29 mjeseci u skupini s p53 izmeneniyamigena 27 mjeseci i 67 mjeseci, odnosno u skupini bez ikakvih promjena ...). pacijenti s genu p53 su otporni na promjene terapiialkiliruyuschimi sredstva fludarabin i (7).

U posljednjih nekoliko godina, mnoge studije pokazale ekspresiju CD38 na limfocitima neblagopriyatnayarol površini. Detaljan analizklinicheskoy uzorak i tijek bolesti u 168 bolesnika s CLL pokazala je da je ekspresija CD38 s visokim stupnjem signifikantnosti korrelirovalas uznapredovalom stadiju bolesti ili s brzim prijelaz nachalnoystadii nepovoljnije zahtijevaju liječenje, loše otvetomna terapije (80% remisije u liječenju fludarabin skupine izraz bolnyhbez CD38 i 28,6%, uz prisutnost ekspresije) i znachitelnohudshey preživljavanja (8 godina živi 90,4% bolesnika u skupini CD38i samo 42,3% od CD38 + skupine) (8).

Već od sredine 90-ih godina počeli su se pojavljivati ​​na podacima neblagopriyatnoyroli visokom razinom laktat dehidrogenaze (LDH), B2-mikroglobulinai topivih CD23 - imunološki aktivator T-limfocita. Do nastoyaschemuvremeni potvrđuju i velike (preko 400 osoba) Grupa bolnyh.Pokazano da je razina LDH u više od normalne od 1,25, medijan preživljenja bio je 4,4 godina u vremyakak na normalnu razinu. - 12.6 godina - pri koncentraciji od b2-mikroglobulinabolee 3 mg / l - 4,6 godina, manje od - 12.6 godina-rastvorimoyCD23 na razini iznad 10 puta veća, preživljavanje je 6,4 godina, a nižim - oko 10 godina (9) ,

Nedavna istraživanja pokazuju nepovoljne prognosticheskayarol povišene razine timidin kinaze - stanični enzim, koji se aktivira u stanici prije raspodijeljen a ne samo osuschestvlyaetfosforilirovanie egzogene i endogene nego timidin, čime ubrzavanje procesa izgradnje DNA. Dakle, razina aktivnosti timidin kinaze odražava proliferaciju stanica (10). Issledovaniesoderzhaniya timidinkinaze u serumu bolesnika s CLL nachalnoystadii bolesti pokazala je da se u skupini s razinom timidin kinazymenee 7 jedinica / l prosječno vrijeme bez dokaza o progresija sostavilo49 mjeseci, dok je u bolesnika s višim urovnemfermenta - .. samo 8 mjeseci. (11).

Jedno od najvažnijih pitanja CLL optimalnogosroka obzir početka terapije. Za razliku od akutne leukemije ili hronicheskogomieloleykoza u 15-20% bolesnika s KLL nije nablyudaetsyaprogressirovaniya bolest već dugi niz godina. Budući da veliki randomizirovannymiissledovaniyami pokazalo da rani početak liječenja nije u KLL uvelichivaetprodolzhitelnost život, smatra se da liječenje mozhetbyt odloženo sve dok se minimalne stabilne kartinapri manifestacija bolesti (korak A pomoću Binet, poRai 0-I) (12, 13). Indikacija za početka terapije je prisutnost "obschihsimptomov" (Slabost, znojenje, gubitak težine), podverzhennostpovtornym bakterijske infekcije, anemija i trombocitopenija je rezultat infiltracijom koštane srži patoloških limfotsitamiili autoimuni proces, masivne limfadenopatija ili slezene izraženi (80% ili više), infiltracije patologicheskimilimfotsitami koštane srži, brzi porast broja krvnih limfocita (udvoeniemenee od 12 mjeseci), tj. za vrijeme faze B i C pomoću Binet, II-IVpo Rai. U posljednjih nekoliko godina, većina autora vjeruju da lecheniesleduet početi u ranijim fazama odsutnosti ili slaboyvyrazhennosti ove simptome, ali u prisutnosti slabe prognostičke znakova ukazannyhranee - kompleksnyehromosomnye aberacija ili otkrivanje 11q- ili 17p, nemutirovavshegogena IgVH prisutnost, izraz CD38, visoka razina LDH , syvorotochnoytimidin kinaze, b2-mikroglobulin ili topivih CD23.

Za više od 40 godina, lijek izbora u KLL je klorambucil (leykeran, hlorbutin). Klorambucil kao samostalno sredstvo ili c kombinaciji s prednizon dozvoljeno u gotovo svih bolesnika dobitsyasnizheniya bijelih krvnih stanica, te ga koristiti za prvi priznakahprogressirovaniya bolesti u nekih bolesnika već nekoliko godina sderzhivaloeto napredovanje. Od velikog broja pacijenata s pomoć klorambucil, njegova kombinacija s prednizon poyavivshihsyapozdney i druga alkilirajuća sredstva (ciklofosfamid, degranol, Dipin, fotrin) se mogu dobiti samo djelomična remisija (samo nekoliko studija mali kolichestvoneprodolzhitelnyh potpuna remisija dobivena je) na 70-80s lecheniyaHLL su korišteni za shemu, razvijen na temelju alkiliruyuschihpreparatov i postati "zlatni standard" u terapiilimfom - COP, CHOP, CAP i LVPP, M-2, posiranje. Primeneniekombinirovannoy terapiju, prema nekim izvještajima, nekoliko uvelichilochislo CR u KLL međutim nasumično issledovaniyane pokazala značajnu korist u trajanju bezretsidivnogoperioda i ukupno preživljenje koristeći kombinirovannoyterapii odnosu na tretiranje s klorambucil i prednizon: prema ECOG podataka, učestalosti potpune remisije u liječenju visokog dozamihlorambutsila - 23 % s kombiniranom terapijom - na ukupno preživljenje 3,9 godina, 25%, i4,8 prodolzhitelnostbezretsidivnogo razdoblje 1,9 do 2 godine odnosno (14). To je dalo razlog da himioterapiyane dovelo do povećanja očekivanog trajanja života bolesnika s CLL vtechenie tri desetljeća (60-90 godina), a neke od njegovih uvelichenieza ovo razdoblje zbog učinkovitije liječenje infekcija su najčešći i teške komplikacije i glavni prichinoysmerti KLL.

U ranim 90-ih godina došlo je do događaja u liječenju KLL po imenu"mirna revolucija" i značajno mijenjati dostupne rezultate: tamo analoga purinskih, što je omogućilo da se prvi korak vuvelichenii životni vijek bolesnika s CLL suschestvennomuuvelicheniyu s obzirom na broj i trajanje potpune remisije. Iz ove serije trehpreparatov (fludarabin, pentostatin i kladribin) naibolshuyueffektivnost pokazao u CLL fludarabin. Do nastoyaschemuvremeni fludarabin smatra najučinkovitiji vterapii droga KLL, donosi do 80% remisije (30% - kompletna) u prethodno neliječenih bolesnika, isti iznos u prethodno tretirane alkiliruyuschimipreparatami i osjetljiva na njih i 35-40% nechuvstvitelnyhk alkilirajuća lijekovi (15 , 16). Dva velika randomizirovannyhissledovaniyah (CLGB, SWOG, ECOG, NCIC-CTG), koji je uključivao 544 pacijenata, pokazalo se vrlo statistički značajnu korist u odnosu na klorambucil flyudarabinapo: 70% remisija, od kojih je 27% od ukupnog trajanja recidiva bez razdoblja od 32 mjeseci. u tretiranom fludarabin, 47%, 3% i 18 mjeseci. odnosno, u skupini koja je primala klorambucil (17). Slični rezultati dobiveni su u studiji koja uključuje kooperativnoygruppoy francuskom 695 bolesnika s sravneniieffektivnosti fludarabin, CHOP i CAP: 81%, 77% i 66%, od remissiysootvetstvenno s ukupno 37%, 28% i 13% (p = 0.0001) (18 ) dužnici su istraživanja pokazala da je učinkovitost s fludarabin učinkovitost HLLprevoskhodit ne samo zasebnih formulacija, ali ivseh polikemoterapija poznata shema, učinak flyudarabinau prethodno liječenih bolesnika jednak ili čak veći od učinka drugih bolesnika bolesnika primarni preparatovu. Osim intravenskim formaflyudarabina na raspolaganju za umetanje. Trenutno održan sravnitelnyeissledovaniya provjeriti je li uvelichenieprodolzhitelnosti života u bolesnika liječenih fludarabin dobila, ali uzhepokazano toj remisiji nakon fludarabin izdržati duže chemposle klorambucil.

Želja za poboljšanje postiže fludarabin rezultatyprivelo u kombinacijama fludarabin s drugim lijekovima. Sovmestnoeprimenenie fludarabin i klorambucil ne pokazuju veću učinkovitost od monoterapije s fludarabinom i uzroka produženog mielosupressiyu.Vysoko učinkovite pokazao kombinaciju fludarabina s mitoksantronom (77% remisije, od kojih je 20% - potpuna) (19), epirubicin (92% remisiju, 40% - ukupno ) (20) i ciklofosfamid (88-100% remisija, 35-50% -Cijela) (21). Dodavanje u kombinaciji s fludarabinom tsiklofosfanomG-CSF-a, koji je omogućio skraćivanjem period mielosupressiiisklyuchit stimulirana produljenje intervala između predmeta, dalovozmozhnost se 100% otpust - 47%, potpune i djelomične 53% (22).

Trenutno naznačen aktivnog biologicheskihpreparatov pretraživanja za liječenje CCL. Interferon opsežno studirao je pokazao samo slabu i kratki učinkovitost ne bi dodatno učvrstili snagu i neudliniv fludarabin (23, 24).

U kasnim 80-ima - početkom 90-ih godina prva izvješća obispolzovanii monoklonskih antitijela u liječenju KLL. Da biste pronašli klinička primjena nastoyaschemuvremeni dvije droge: rituksimaba (MabThera) i Campath-1H. Rituximab - humanizirano monoklonalnyeantitela CD20 antigen, koji se nalazi na poverhnostivseh humanih B-limfocita, uključujući patologicheskihV limfocita u limfoma i CCL. Rituksimab učinkovitost u HLLokazalas znatno niže nego u limfoma koji će se vjerojatno može objasniti nižom gustoćom CD20 na limfocitima bolnyhHLL. Kada se koristi u limfomima obično djelotvorna doza 375 mg / m2 samo 10-15% pacijenata s CLL je moguće postići parcijalni remissii.Odnako nakon 4 tjedna liječenja u dozi od 500 do 825 mg / m2 učinak dostigaetsyau 22% pacijenata, 1000-1500 mg / m2 - y 43%, 2250 mg / m2 - 75% (25).

Pokazao vrlo učinkovita kombinacija anti-CD20 protutijela s ciklofosfamidom flyudarabinomi: remisija dobiven u 93% prethodno neliječenih pacijenata, uključujući 60% - kompletna (26). U prethodno neliječenih bolesnika tomchisle otporan na alkilacijska sredstva i / ili fludarabin, effektdostignut u 70%, 14% bolesnika s potpune remisije Dobije se (27). Na mali, ali prvi u našem iskustvu zemlji, možemo podtverditvysokuyu učinkovitost te kombinacije - učinak 85% (57% polnyhi 28% djelomični odgovori) u bolesnika s lošim prognostičkim priznakamilibo otporni na prethodnu terapiju. Visoka učinkovitost vjerojatno je sinergističko djelovanje flyudarabinai Rituximab: konačni učinak djelovanje Rituximab je vkomplement ovisan lizu stanica koji nadopunjuju fludarabin potiskuje ekspressiyuingibitorov CD55 i CD46, čime se doprinosi boleeaktivnomu antitijela djelovanja (28). U nedavnim studijama byloobnaruzheno da interferon a u CCL povećava ekspresiju mnogihantigenov na površini B stanica, uključujući i CD20. vezanje sa njim (29) veći Etoobuslovlivaet antitelamik antigen. Možda kombinacija Rituximab interferonom okazhetsyaperspektivnym.

Campath-1H - humanizirano antitijelo na antigen CD52, kotoryyekspressirovan u svim B i T limfocita, i zdrav i bolnyhHLL. Klinička ispitivanja pokazala su učinkovitost lijeka, čak i pacijente koji su otporni na sve prethodne terapije, chislek fludarabin (33% djelomične remisije prosječne prodolzhitelnostyu12,4 mjeseci.) (30). Prvi rezultati uporabu kombinacije Campath-1Hi fludarabina za liječenje otpornih pacijenata pokazalo vysokuyueffektivnost: remisija dobivena u gotovo svih pacijenata, uključujući cijeli (31). Nažalost, obrada s monoklonskim antitelamisopryazheno sa brojnim nuspojavama koje uključuju temperaturu, zimice, često nedostatak daha i krvi pada tlaka, kotoryechasto prati prvi davanje lijekova, posebno u bolnyhs visoke leukocitoza zbog otpuštanja citokina, posebice interleukin 6 (IL-6 ) i faktor nekroze opuholialfa (TNF) za vrijeme propadanja limfocita (32). Jednako ozbiljno yavlyaetsyarezkoe od imunosupresije i razvoj ozbiljnih infekcija u svyazis djelovanja antitijela na normalnih limfocita. Stoga, liječenje s antitijelima, a posebice Campath-1H, da se u kombinaciji s antibakterijskim i protivovirusnoyterapiey.

Transplantacija koštane srži ili perifernih matičnih kletokpri KLL nije tako raširen kao u drugihleykozah, zbog poodmakle životne dobi većine pacijenata nedostaje ichastym uskladiti sestru. Međutim, da bi nastoyaschemuvremeni je napravio više od 400 transplantacija. Alogeni transplantatsiyaschitaetsya pokazala pacijenti do 55 godina s gore navedenim značajkama neblagopriyatnymiprognosticheskimi, pacijenti do 65 godina sa priznakovplohogo prognoza pokazuje autologne transplantacije, a bolnymdo 75 godina - ne-mijeloablativnu transplantacija režimi konditsionirovaniya.Polnye remisija postiže nakon transplantacije, imaju tendenciju da se PCR negativan, i tako i ostati tijekom mnogihlet (33).

Novi tretmani u kombinaciji s uspjehom antibiotika, antifungalno i antivirusno terapija dovela do chtoesli u 80 godina 10 i više godina živi samo 30% bolesnika s KLL, B90 je - 50%, sada je taj postotak povećao na 60 ,

Dodatnih terapijskih uputa nove pretraživanja primarno spomenuti radioimunoterapiji - priprema Zevalin (IDEC-Y2B8), koji je spoj iz mišjeg anti-CD20 protutijela ittriem.Prodolzhaetsya smatraju najučinkovitijim kombinacije lijekova koje uključuju fludarabin, osobito teško standartnoyterapii izvedbi CCL - i T-stanica prolimfocitna. Pervyeobnadezhivayuschie rezultati dobiveni su s kombinacijom fludarabin sguanin-arabinozid (Ara-G, 506U78). Studija je započela effektivnostiingibitorov protein kinaze ciklin-ovisne (bryostatin, flavopiridol, UCN-01), farneziltransferaze, lijekovi koji su namijenjeni podavlenieangiogeneza (talidomid, SU5416). U fazi laboratorijske izucheniyanahodyatsya rada na stvaranje anti-idiotipno cjepiva protivHLL i vrlo zanimljiva rad na gensku terapiju - stimulacija immunnoyfunktsii zdravih T limfociti usmjerenog protiv leykemicheskihV limfocita poboljšavajući sposobnost antigen-staničnog prijenosa pomoću ligand CD40 CD154 c adenovirusnymvektorom. Ove studije ukazuju na mogućnost rađanja blizhayshembuduschem patogenim terapiji CLL.

reference:

1. F. Caligaris-Cappio et al. Za bolji understandingof biologiji B-kronična limfocitna leukemija. Šesti Meetingof Europska Hematologija udruga, Frankfurt, Njemačka, 21-24June 2001, obrazovne knjiga, str. 102-106.

2. P. Youinou et al. Izraz CD5 humane B-stanica population.Immunol danas. 1999,20, 312-316.

3. T.J. Hamblin et al. Nemutirane IgV (H) gena su associatedwith agresivnijim oblika kronične limfocitne leukemije. Blood1999, 94, 1848-1854.

4. R.N. Damle i sur. IgV statusa gena mutacije i CD38 expressionas nove prognostički pokazatelji kronične limfocitne leukemia.Blood 1999, 94, 1840-1847.

5. H. Dohner et al. Klasifikacija rizika od kroničnih lymphocyticleukemia na temelju genetike. Šesti sastanak Europskog HematologyAssociation, Frankfurt, Njemačka, 21-24 lipnja 2001, Educationalbook, str. 107-109.

6. H. Dohner et al. 11q delecije prepoznati novo podskup B-limfocitna leukemija cellchronic karakterizirana velikim nodalinvolvement i donju prognozu. Krv 1997, 89, 2516-2522.

7. A. Roeber et al. P53 aberacije u B-CCL predvidjeti survivaland su povezani s in vivo otpornosti na liječenje. Krv 2000,96, 175b, ChemAbstr. 4463.

8. G. Del Poeta et al. CD38 ekspresije određuje dvije podskupine distinctprognostic u B-kronične limfocitne leukemije, Blood 2000,96, 366a, Abstr. 1584.

9. B. Desablens et al. Prognostički čimbenici među 477 patientswith fazi B-CLL. Leukemija 2000 prema liječenje, program andabstract knjiga, str. 62, Abstr. P068.

10. A. B. Pardee. G1 događaji i regulacija stanične proliferation.Science 1989. 246,603-608.

11. M. Hallek et al. Povišene razine u serumu timidin kinaze identifya podskupine s visokim rizikom od napredovanja bolesti u ranom, non-limfocitna leukemija. Smoulderingchronic Krv 1999, 93,1732-1737.

12. G. Digiero et al. Clorambucil u indolentnu kronične lymphocyticleukemia. N Engl J Med 1998 338, 1506-1514.

13. Mogućnosti Kemoterapeutski u indolentnu kroničnog lymphocyticleukemia: meta-analiza randomiziranih pokusa. J Natl Cancer Inst, 1999, 91, 861-868.

14. B. Raphael et al. Usporedba klorambucil i ciklofosfamid, vinkristin prednisoneversus i prednisona kao initialtreatment kronične limfocitne leukemije: Dugoročno praćenje upof Istočna Cooperative Oncology Group kliničke trial.J Clin Oncol 1991, 9, 770-776.

15. M. Keating. Fludarabin fosfat u liječenju chroniclymphocytic leukemije. Semin Oncol 1990, 17, 49-62.

16. M. Keating i sur. Fludarabin: Novi sredstvo s označenom cytoreductiveactivity u netretiranoj kronične limfocitne leukemije. J Clin Oncol1991, 9,44-49.

17. K. Rai et al. Randomizirano usporedba fludarabin andchlorambucil za bolesnika s kroničnim prethodno neliječene lymphocyticleukemia. Krv 1996, 88, p141a, ChemAbstr. 552.

18. M. Leporrier et al. Randomizirani usporedba fludarabin, poljoprivredne i CHOP u 695 prethodno netretirane faza B i C CCL. HematolCell Ter 1997, 39, S58-59.

19. S. O`Brien, Clinical izazove kronične limfocitne leukemia.Semin Oncol 1998, 35, suppl. 3, 22-26.

20. M. Rummel et al. Fludarabin i epirubicin u treatmentof kronične limfocitne leukemije, njemački multicentrično faza IIstudy. Ann Oncol 1999,10,183-188.

21. I. Flinn et al. Fludarabin i ciklofosfamid: a highlyactive i dobro podnosi režim za pacijente s previouslyuntreated kronične limfocitne leukemije. Krv 1998, 92, suppl.1, str. 104., ChemAbstr. 424.

22. I. Flinn et al. Fludarabin i ciklofosfamid s filgrastimsupport u bolesnika s prethodno neliječenih tromi lymphoidmalignancies. Krv 2000, 96, 71-75.

23. M. O`Connel et al. Kliničko ispitivanje rekombinantnog interferona leukocyteA kao inicijalne terapije za kronične limfocitne leukemia.ECOG pilot studije. J Clin Oncol 1986,4,128-136.

24. S. O`Brien et al. Terapija održavanja interferona patientswith kronične limfocitne leukemije u remisiji nakon fludarabine.Blood 1995, 86, 1296-1300.

25. S. O`Brien. Nastajanju Uloga monoklonskih protutijela inCLL. Leukemija 2000 prema liječenje, program i knjigu sažetaka, str. 28. ChemAbstr. S31.

26. M. Keating i sur. Kombinirana terapija u CCL. Leukemija 2000towards lijek, program i knjigu sažetaka, str. 26. Abstr. S25.

27. G. Garcia-Manero et al. Kombinacija fludarabin, cyclophosphamideand Rituximab za prethodno liječene pacijente s kroničnim lymphocyticleukemia. Krv 2000, 96, str. 757a, ChemAbstr. 3275.

28. Y.M. Xiao et al. Fludarabin sinergija s anti CD20 monoclonalantibody Rituximab dovodi do razgradnje stanica posredovane komplementom. HematologyJournal 2000, v1, suppl1, Sažeci za 5. Godišnji Meetingof Europska Hematologija pridruživanju, Birmingham, Velika Britanija, 24-28June 2000, str. 63, ChemAbstr. 240.

29. P. Venugopal et al. Interferon-alfa može povećati multipleantigens na površini limfoproliferativnih poremećaja thatcan mogu ciljati upotrebom monoklonskih antitijela. Krv 2000, 96, p.279a, ChemAbstr. 1281.

30. K. Rai et al. Campath-1H je djelotvoran spašavanje therapyfor fludarabin nedostatku pacijenata leukemijskih. Rezultati faza II trial.Blood 2000, 96, p.163a, ChemAbstr. 703.

31. B. Kennedy et al. Campath-1H sa fludarabinom: nova, highlyactive kombinacija u vatrostalnu CCL. Krv 2000, 96, str. 289b, ChemAbstr. 4991.

32. U. Winkler et al. sindroma otpuštanja citokina u bolesnika withB-stanica kronična limfocitna leukemija i visoke limfocita countsafter tretman s anti-CD20 monoklonskih protutijela. Krv 1999,94, 2217-2224.

33. M. Michallet et al. HLA-identičan sibling koštane srži transplantationin mlađih pacijenata s kronične limfocitne leukemije. EuropeanGroup za krv i srži transplantacije i InternationalBone srži registra, Ann Intern Med 1996, 124, 311-315.