Kemoterapija Liječenje

Otkriće i proučavanje citotoksičnih lijekova je paralelno uz produbljivanje našeg znanja o kemijskim mehanizmima njihovog djelovanja. Ova akcija nije selektivan za tumorske stanice koje nisu dijele izbjegava poremećaje i normalne stanice.

Klasifikacija citotoksičnih lijekova na temelju sljedećih značajki:

kemijska svojstva ili mehanizam djelovanja,
Izvor lijeka (na primjer, prirodni proizvodi);
ovisnost djelovanja (ili njegov nedostatak) faze staničnog ciklusa.

Pristup takvim odredište polikemoterapiji.

Svaki od kemoterapijska sredstva, odredi pacijenta, mora imati dovoljnu aktivnost protiv tumora ove vrste.
Kada dodjeljivanje nekoliko kemoterapeutici, moraju što je moguće da imaju različite mehanizme djelovanja.
Po mogućnosti propisati lijekove koji se razlikuju u toksičnih učinaka.
Treba propisati lijekove koji djeluju na različitim fazama staničnog ciklusa.
To ne bi trebao propisati lijekove na koji se otpornost razvija prema istom mehanizmu.

Cilj kemoterapije je povećati udio mrtvih stanica tumora i, posljedično, učinkovitost liječenja. Povećanje doze citotoksičnih lijekova popraćeno povećanjem njihove antitumorsko djelovanje, barem u određenom rasponu doza. Dakle, imenovanje nekoliko kemoterapijskih agenasa je bitno da se eventualno razlikuju u toksičnih učinaka, to nije bilo potrebno smanjiti dozu.

Stanice koje tvore tumor, obično podijeljeni asinkrono, tako da teoretski lijekove za kemoterapiju djeluju na različitim fazama staničnog ciklusa, treba izazvati smrt više tumorskih stanica.

U nekim vrstama kemoterapije u malignih tumora razvija polyresistance, njen uzrok može biti ekspresija na površini lijekova proteinskog nosača stanica za uklanjanje iz stanica.

alkilirajućih lijekova

Najraniji Antineoplastična alkiliranje lijekovi inhibiraju proliferaciju stanica, budući da se vežu na DNA za alkiliranje. Smatra se da je, kao rezultat umreživanja između DNA baza je poremećen prijelaz iz G1 faze u S-fazu, nakon čega slijedi popravak DNA ili smrt stanice (apoptozu).

klinička primjena

Alkilirajući kemoterapije je naširoko koristi u limfomima, oni su također učinkoviti u nizu solidnih tumora.

otpornost

Osnova razvoja otpornosti na lijekove za kemoterapiju za alkiliranje je nekoliko mehanizama koji imaju različite klase lijekova, mogu biti različiti (npr otpornost na derivate nitrosourea, očito zbog ekspresije enzima 06-apkiltransferazy). Osim povećanja sposobnosti rezistentnih stanica za popravak DNA, oni također poboljšana detoksikaciju alkilirajućeg droge.

Sljedeći procesi igraju ulogu u tim aranžmanima:

povećanje staničnih zaliha reduciranog glutationa;
Aktivacija sinteze proteina metalotioneina;
Pojačana aktivnost glutation transferaza u.

Primjeri sredstava za alkiliranje

melfalan - fenilalanin mustard derivati (nitrogen mustard). Opravdanost imenovanja lijeka - brzo hvatanje aminokiselina (dakle, melfalan) dijeljenjem stanica koje pružaju u nekoj mjeri selektivnost njegovog učinka na tumor.

klorambucil - derivat aromatskog dušika senfa. Pa apsorbira u imenovanju i učinkovit kao u solidne tumore i hematološke malignih bolesti kod.

ciklofosfamid naširoko koristi u kemoterapiji. Glavni toksični učinci - mijelosupresija, alopecija, mučnina, povraćanje. U nedostatku toksični učinak na druge organe koriste u visokim dozama.

ifosfamid - izomer ciklofosfamid. Kao rezultat toga, brzo biotransformacije u jetri oslobađa klorooctena aldehid pripisana toksične učinke lijeka. Ifosfamid u gotovo svih bolesnika i alopecija uzrokuje hemoragijski cistitis, koji se može spriječiti dodjeljivanjem lijek istodobno s nečistoćom. Smatra se da je Mesna kemijski obveznice s akroleinom, metabolit ifosfamid, odgovornog za toksičnih učinaka.

Kao što je ciklofosfamid i ifosfamid - lijekova koji se aktiviraju u jetre P450 citokroma sustava, kako bi se dobilo derivate dušikovi muštardi.

busulfan Ona zauzima posebno mjesto u liječenju kronične mijeloične leukemije. To je dobro apsorbira iz probavnog trakta. Toksičnosti koja ograničava dozu su mijelosupresija i veno-okluzivnu bolest jetre (venookklyuzionnaya jetre bolesti). Lijek može uzrokovati hyperpigmentation i, rjeđe, intersticijska fibroza pluća.

Dihloretilnitrozomochevina (BCNU - bischlorethylnitrosourea) On predstavlja lipolitičkog male molekule. Lijek koristi za liječenje CNS tumora i visoke preparativnom kemoterapije.

temozolomida - novo razvijeni formulacija pokazuje antitumorsko djelovanje u glioma i melanoma.

antitumorski antibiotici

antraciklinc

Antraciklini (doksorubicin, daunorubicin, epirubicin i idarubicin) - grupa lijekova koji su slične kemijske strukture, i mehanizma djelovanja mehanizama otpornosti na njima, ali se razlikuju u kliničku aktivnost i toksičnih učinaka.

farmakološka svojstva

Antraciklinc su multilateralni akcije, mehanizme koji su još uvijek nejasni.

Je utvrđeno direktan učinak na površini stanice, kao i puteve prijenosa signala (posebno, aktivirane protein kinaze C). Uloga ovih mehanizama u isporuci citotoksični učinak nije ispitivan.
Sposobnost antraciklina prevesti u visoko aktivnih spojeva kako bi se dobilo slobodni radikali ima veliki klinički značaj. Karakteristično za ove droge kardiotoksičnih učinaka, navodno zbog stvaranja slobodnih radikala u srcu, gdje zaštitni sustav manje aktivni.
Glavna meta antraciklina - topoizomeraza ii. Tijekom stanične diobe enzim vezanjem na DNK, razbija ga, eliminirajući torzijska naprezanja, i opet križno. Antraciklini vežu na kompleksa DNK i topoizomeraze II, DNA i ometaju proces za umrežavanje, što rezultira u ispust umire.

Otpornost na antraciklina

Neki tumori zbog svojih bioloških značajki izvorno rezitsstentny da antraciklina, drugi otpornost na njih se pojavljuju u toku tretmana.

MDR-1 gena koji kodira P-glikoprotein 170 (PGP) - prirodni membrane proteinski nosač. Da ima zaštitnu ulogu uklanjanjem otrovnih tvari iz stanice. Iako je njegova ekspresija u nekih tumora je pojačan prije liječenja ili u slučaju relapsa, pokušava utjecati na taj proces su bili neuspješni.

Sekundarni proteinski nosač izraziti MDR gena (MRP), u skladu s pokusima, igra važnu ulogu u razvoju otpornosti na antraciklina.

Farmakokinetika i metabolizam

Nakon intravenske primjene antraciklinskog sadržaja počinje naglo opadaju, kao što su oni raspoređeni u tkivima vezanjem DNA. Nadalje biotransformacije i uklanjanje tih lijekova popraćeno sporim padom njihove koncentracije u plazmi u nekoliko dana. Pacijenata s poremećajima u funkciji jetre propisuju antracikline u manjim dozama, s obzirom na povećani rizik od toksičnih učinaka

klinička primjena

Antraciklinc su među najaktivnijim citotoksičnih lijekova.

Doksorubicin i epirubicin se obično koristi kod raka dojke, sarkoma, te hematoloških malignih bolesti. Lijekovi se daje intravenski.
Daunorubicin i idarubicin igraju važnu ulogu u liječenju akutne leukemije. Ovi lijekovi se uzimaju oralno.

toksičnost

S dozom ograničava toksičnih učinaka antraciklina uključuju sljedeće:

mijelosupresija i mukozitis koji se pojavljuju 5-10 dana nakon početka liječenja;
alopecije;
rizik od komplikacija, ponekad vrlo ozbiljno (nema učinkovit tretman).

Kardiotoksičnim učinci povezani s kumulacije, tipično antraciklina i, navodno zbog nakupljanja slobodnih radikala u miokardu. To se obično manifestira sa zatajenjem srca, od kojih je težina otežava s povećanjem doze. Doksorubicin u dozi od 450 mg / kg rizikom od razvoja otkazivanja srca nije veća od 5%, a pri višim dozama značajno višim. U većini slučajeva je zadatak doksorubicin u dozi koja ne prelazi određenu granicu, dopušta da se dovršiti tijekom liječenja. Bolesti srca ili njegovo izlaganje na liječenje povećava rizik od kardiotoksi od antraciklina.

U liposomski doksorubicin kardiotoksi je manje izražen.
Epirubicin, daunorubicin i idarubicin imaju niže kardiotoksičnim imovinu

mitoksantron

Mitoksantron vežu na DNA i inhibira aktivnost topoizomeraze II, ali u manjoj mjeri pridonosi stvaranju slobodnih radikala. On je također podloga PGP. Glavna klinička vrijednost ove formulacije je u tome što pruža alternativni pripremu doksorubicin, kao kardiotoksičnim i blister imali znatno manje izraženi i da je manje vjerojatno da će izazvati alopecija. Međutim, mitoksantron je manje učinkovit od doksorubicin. On je aktivan u odnosu na druge solidnih tumora, uključujući non-Hodgkinove limfome, kao što se koristi u non-limfocitna leukemija.

actinomicin D

actinomicin D^p On se veže na DNA, tvoreći stabilni kompleks i daje RNA i proteina sintezu DNA-ovisna. On je također prijenos supstrat proteina Pgp a posebno je učinkovit za tumore u djece.

mitomicin

Mitomicin učinkovit u solidnih tumora, a također je korišten kao radiosensitizer s kemoradioterapiji. Istodobna s kemoterapijom mitomicin je propisan za karcinom dojke nemalih stanica raka pluća (NSCLC) i karcinom probavnog trakta. Kao radiosensitizer njegovu uporabu u liječenju raka anusa.

Najteži toksični učinci mitomicin uključuju mijelosupresijskom (osobito trombocitopenija), ne odmah razviti i povezane akumulacije lijeka. U tom smislu, intervali između injektiranja je povećan na 6 tjedana, za razliku od tretmana s drugim antineoplastičnim antibiotika, obično se daje u razmacima od 3 tjedna. Druge nuspojave kao što su sindrom hemolitičke uremična, plućna fibroza i srčane komplikacije su rijetki.

antimetabolite

Pripravci koji pripadaju skupini antimetabolita, krše razmjenu nukleinske kiseline. To tsiklospetsificheskie lijekovi koji djeluju na stanice u S-fazu. Ova skupina uključuje i neke od poznatih citostatika čiji uporaba nije ograničena na liječenje tumora.

Dntifolaty

Da bismo razumjeli mehanizme djelovanja anti-metabolita moraju znati folata biokemije. Enzim timidilat sintazu, koji djeluje kao veza, koji regulira sintezu brzine okretanja timidilat deoksiuridin monofosfata na dezoksitimidintrifosfat prenošenjem metil skupinu CH₂-FH₄. Dovođenje reduciranog folata održava enzima dihidrofolat reduktaze (DHFR).

metotreksat

Metotreksat je naširoko koristi u mnogim malignih tumora, često se propisuju pacijentima s rakom dojke, osteogenske sarkoma i gastrointestinalnih karcinoma i horiokarcinoma tijela.

farmakološka svojstva

Metotreksat se dobro apsorbira nakon dodjeljuje oralnu dozu od 25 mg / kg, a obično se daju intravenozno, ne uključujući terapiju održavanja i liječenju bolesnika s difuznim bolesti vezivnog tkiva. Mali dio lijeka kao rezultat biotransformacije u jetri je aktivan metabolit gidroksimetotreksat 7, a približno 10% se izlučuje u žuči. Kada povrede jetre trebate metotreksat prilagodba doze obično ne nastaju. Akumulacija metotreksata u trećem prostora (pleuralni izljev, ascites) odgađa eliminaciju lijeka i može imati ozbiljne toksične učinke. Metotreksat također inhibira izlučivanje probenicida peniciline i cefalosporine i nesteroidni antiflogistici (NSAID).

Najčešći toksični učinci uključuju mukozitis, mijelosupresiju i nefrotoksičnosti.

inhibitore timidilat sintaze

Razvoj novih lijekova koji izravno inhibiraju timidilat sintazu (nasuprot neizravne inhibitorima, kao što je 5-FU i metotreksata) i timidilat sintaza blokira dio, vezni folata.

Raltitreksida (tomudex) uzrokuje produženo inhibicije timidilat sintaze, zaostaje u stanicama, kao rezultat njegove poliglutaminirovaniya molekula. Njegova eliminacija nakon intravenske primjene odvija u tri faze. Početna faza je karakterizirana kratke i naglog pada koncentracije u plazmi, dok se konačna faza traje dugo vremena. Pola dana doza izlučuje putem bubrega u nepromijenjenom obliku. Raltitreksida koristi u karcinoma dojke i karcinoma rektuma. Njegovi su najčešći oblici toksičnosti - mijelosupresija, proljev i povišena jetrenih transaminaza.

fluoropiirmidini

Te formulacije su prolijekovi aktiviraju u stanicu i tamo inhibirati sintezu pirimidina.

fluorouracil

Fluorouracil - naširoko koristi droge, osobito učinkovit u rak dojke i probavnog trakta, au tumora glave i vrata.

Postupak biotransformacije se prevede u 5-ftoruridinmonofosfat koja u prisutnosti CH2 FH4-stvara stabilan kompleks koji inhibira timidilat sintazu, i inhibira sintezu RNA i obradu preribosomnoy RNA.

farmakološka svojstva

Fluorouracil intravenski ili kao kontinuiranu infuziju. On ima kratko vrijeme poluraspada, to je brzo uklonjena od strane jetre, bubrege i pluća. Aktivne metabolite [npr 5-ftordezoksiuridinmonofosfat (FdUMF) i ftoruridintrifosfat (FUTF)] razlikuju u njihovim farmakokinetike.

Toksičnosti uključuju mijelosupresijskom i dugoročno liječenje - stomatitis, i proljev. Kontinuirana infuzija vam nadoknaditi brzim smanjenjem koncentracije lijeka na početku uvođenja i minimalizirati potiskivanje funkcije koštane srži, no čini se toksični učinak na kožu, naročito izraženu na prstima ruku i nogu. Postoje kardio- i neurotoksične učinke.

Prolijekovi 5-FU

UFT (tegafur + uracil)

Taj pripravak, daje oralno, je smjesa tegafur i uracil u molarnom omjeru od 1: 4. UFT je patentiran, ona se koristi u mnogim zemljama, no u SAD-u još nije odobren za upotrebu. Je lijek učinkovit uglavnom raka debelog crijeva i drugih gastrointestinalnih.

kapecitabin

Kapecitabin - prolijek pokazuje svoju aktivnost u imenovanju unutrašnjosti. Se aktivira ponajprije u tumorskim tkivima i jetre i može zamijeniti kontinuiranu infuziju. Pokazala svoju učinkovitost u mnogim tumorima, što bude odobren za liječenje raka debelog crijeva dojke.

2-fluor-2'-deoksiuridin (floksuridin)

Kada se primjenjuju intravenski, floksuridina pretvoriti u fluorouracilom, kao i izravno u FdUMF da teoretski bi trebao povećati učinkovitost lijeka. U klinici se koristi uglavnom u obliku infuzije u jetrene arterije jer je manje toksičan od istog ulaza za 5-fluorouracila u bolesnika s monochemotherapy raka debelog crijeva.

Modulatori 5-FU

5-fluorouracilom je u kombinaciji s nekim lijekovima kako bi se poboljšala učinkovitost i terapijski indeks.

Kombinacija s folnom kiselinom je osnova za kemoterapiju raka debelog crijeva. Folna kiselina primjenjuje u obliku infuzije prije primjene ili istodobno s njim. Kao izvor CH₂-FH₄, folna kiselina poboljšava interakciju između 5-FU i timidilat sintazu. Unatoč činjenici da je imenovanje folna kiselina povećava toksičnosti, što je, ipak, povećava učinkovitost 5-FU u liječenju poodmakloj oblika raka debelog crijeva.

Antipuriny

analozi purina naširoko koristi u leukemija kao imunosupresanti (azatioprin) i antivirusna sredstva (aciklovir, ganciklovir).

6-merkaptopurin (6-MP), te 6-tiogvanin (6-TG) inhibiraju sintezu purina de novo i proizvodi njihove nukleotida ugraditi u molekulu DNA. Pod djelovanjem hipoksantin (GGFRT) formirane monofosfata, sintezu purina inhibira rane faze, a potom pretvara ih u tri fosfata, koji su uključeni u molekuli DNA, što uzrokuje da lomi. Analozi purina i metotreksat djeluje sinergijski rezultira formiranjem 5-fosfo-ribozilpirofosfata olakšavanje fosforilaciju GGFRT. Otpornost na lijekove se razvija kada GGFRT bubrega i smanjuje afinitet prema supstratu.

Oba lijekovi imaju kratko vrijeme poluraspada, a proći osnovnu biološkoj, sa 6-MP značajno razlikuje od 6-TG, da je podloga je ksantin oksidaze i sastanak sa aplopurinolom potrebna prilagodba doze. Ovi lijekovi su široko rasprostranjene u tkivima, ali ne prodiru u likvoru.

Toksični učinak od 6-MP i 6-TG pojavljuje uglavnom mijelosupresija, no 6-MP ima i hepatotoksičnost. Također je moguće mučnina, povraćanje, mukozitis (najčešće u liječenju 6-MP). Glavna indikacija za primjenu - zloćudnih bolesti hematološkog 6-MP koristi za podupiranje liječenje akutna limfoblastična leukemija, 6-TG - za terapiju održavanja, kao i za indukciju remisije u akutne mijeloične leukemije

analoga citozin

citozina arabinozidr

Citozin arabinozid (Ara-C) prodire u stanice pomoću aktivnog transporta. Njegov metabolit Ara-CTP uključenog u DNA, inhibiciju DNA polimeraze, a možda i sintezu fosfolipida razliku gemcitabin dodavanje još normalno nukletida nakon Ara-CTP uključivanja u molekulu DNA ne dolazi, što omogućuje popravak DNA.

Ara-C pokazuje antitumorsko djelovanje u ne-Hodgkinov limfom i akutne mijeloične leukemije, ali nije učinkovit u solidnih tumora. Deaminirani lijek izlučuje putem bubrega, a zbog svog brzog vrijeme velika je njegovo djelovanje u obzir za Ara C daje u obliku infuzija dripa. Toksični učinci uključuju povraćanje, alopeciju i mijelosupresiju.

To također može uzrokovati karakteristično Aha-C-sindrom očituje vrućicom, mialgija, osip, bol u zglobovima i Keratoconjunctivitis. U rijetkim slučajevima, postoje znakovi oštećenja pluća i gušterače.

2,2-Diftordezoksitsitidin (gemcitabin)

Gemcitabin - fluorirani analog citozina, bolje prodire kroz staničnu membranu i posjeduju veći afinitet za deoksicitidinom od Ara-C. Lijek je zadržan u stanici više što zbog svoje inherentne sposobnosti samopotentsirovaniya. Što se sastoji u tome di- i trifosfati olakšati fosforilacije polaznog spoja i potiskivati njegovo katabolizma.

Ugradnjom diftortsitidintrifosfata, aktivni metabolit, gemcitabin, DNA je popraćeno dodatnim uključivanje u lancu normalne nukleotida koji sprečava daljnju popravak DNA ( „maskiranog) prekida”. Smanjena aktivnost gemcitabin prilikom prekoračenja koncentraciju zasićenja diftortsitiditrifosfata objasniti ovaj lijek režim.

Toksični učinak gemcitabina je prikazan simptome slične gripi, povišenje jetrenih aminotransferaza, periferni edem, mielosupresije a možda otoksičnost.

Postoji dokaz sinergizma između gemcitabin i cisplatin, njegov stupanj ovisi o režimu liječenja.

analozi adenozina

U klinici su primijenjene tri analozi adenozina su učinkoviti u ne-Hodgkinov limfom, nekvalitetanih makroglobulinemije (Waldenstromova bolest) i kronične limfocitne leukemije. Sve ove pripreme su slični u svojoj snazi i blokira adenozin deaminaze, što neuspjeh uzrokuje teške imunodeficijencije. Toksični učinci uključuju mijelosupresiju, posebno inhibiciju stvaranja limfocita (i smanjuje broj CD3 i CD4 limfocita aktivnost smanjena NK-limfociti).

fludarabin

Fludarabin otporan na adenozin deaminaze, a posebno je učinkovit za kronične limfocitne leukemije. Ulazi u stanicu putem aktivnog transporta, izložen u tome fosforilaciju zatim ugrađuje u DNA (možda u RNA) također inhibira topoizomerazu II. Fludarabin može uzrokovati hemolitička anemija.

2'-Dezoksikoformitsin (pentostatin)

Pentostatin ima jaki afinitet za adenozin deaminaze, tvoreći stabilni kompleks sa njim, zadržava stabilnost tijekom 24 sata inhibira njegovu aktivnost. Glavna indikacija za Pentostatin „- Volo-satokletochny leukemije. Ulaska u stanicu putem aktivnog transporta, iza fosforilaciju integrirati u DNA i tvori dezoksiadenozintrifosfat. Kažnjen oba sintezu i popravak DNA.

2-klordeoksiadenozin

Pripravak je otporan na adenozin deaminaze, fosforiliran ugrađivanje u DNK. Primjenjuju s leukemije vlasastih stanica.

Gidroksimochevina1

Hidroksiurea imenovan interijera. On inhibira ribonukleotid reduktazu, smanjujući time sadržaj deoksinukleotida. Prodire kroz krvno-moždanu barijeru (BBB), upotrebljava se u mijeloične leukemije. Toksični učinci uključuju mijelosupresiju, gastrointestinalnih poremećaja, hiperpigmentacije ponekad.

Cisplatin i njegovi derivati

Cisplatin - jedan od najaktivnijih sredstva protiv tumora koji se koriste u klinici, je učinkovit u mnogim tumorima. Zbog svoje relativno visoke toksičnosti napravio brojne pokušaje da se razviju analoga s manje izraženim toksičnog učinka i učinkovitiji.

karboplatina

dobila je samo karboplatina dobiveni su veliki broj analoga cisplatinom, ali klinička primjena.

Pitanje jednakosti cisplatina i karboplatina je sporno do danas, međutim, pokazuje da je u nekim slučajevima, osobito u tumora zametnih stanica, cisplatin je još uvijek lijek izbora, iako je većina ostalih tumora uspješno Carboplatin zamjene cisplatin.

Nuspojave karboplatinom

Bitno.

Trombocitopenija (posebno izraženo 14. dan).
Leukopenija (osobito izraženo 14. dan).

Manje značajan.

Toksični učinak na bubrege.
Neurološki poremećaji.
Ototoxic učinke.
Mučnina i povraćanje - ponekad.
Alopecija - blag i rijetko izražen.
Poremećaji vida - rijetko.
Alergijske reakcije - 2% slučajeva.

doza

Po prvi put u imenovanju karboplatinom po jedinici površine tijela često nastaju trombocitopeniju, u nekim slučajevima to je toliko izraženo da su potrebne transfuzije trombocita. Trenutno, doza je odabrana na temelju farmakokinetiku.

Jednostavni Farmakokinetika Carboplatin eliminira bubrezi gotovo isključivo dozvoljeno izvesti formule za izračun doze.

djelatnost

Carboplatin može se smatrati manje toksičan zamjena cisplatin imenovani u istim indikacijama. Ako je tumor rezistentni na cisplatin, te je otporna na karboplatinu i obratno. Unatoč tome, poželjna je povećanje trombocitopenije u nekim kombinacijama može biti nedostatak, a smanjenje hematološkog toksičnosti kada je u kombinaciji s drugim lijekovima. Nadalje, niske toksičnosti hematološki čini karboplatin pogodni za uključivanje u visokim režimima s transplantacijom koštane srži ili matičnih.

farmakokinetika

Razliku cisplatin, karboplatin ne blokira aktivnost citokroma P450 u jetri i njegove interakcije s drugim lijekovima koji je manje izražena.

zaključak

Carboplatin ima značajne prednosti u odnosu na cisplatin: Radi jednostavnosti davanja manje ozbiljne hematološke toksičnosti, iako veća učestalost trombocitopenije u nekim slučajevima, ozbiljno koči tretman. Općenito, karboplatin, cisplatin može smatrati kao alternativa, ali podaci su trenutačno na raspolaganju pokazuju da cisplatina ostaje djelotvoran lijek u liječenju tumora testisa. Razliku cisplatin, karboplatin može se koristiti u visoke doze kemoterapije. Doza karboplatina odabran temelju njegovog farmakokinetike.

cisplatin

Mehanizam djelovanja

Cisplatin izravno vezan na DNA, a čime vnutrinitevye i interstrand lanaca daje sinteze.

Umreženje oblikovan akvatirovannym kompleks djeluje kao sredstvo za alkiliranje s dvije alkilne skupine. Citotoksični učinak cisplatinom lišen tsiklospetsifichnosti, U uvjetima in vitro i in klinici pokazuju sinergizam između cisplatina i protu-metabolita. Mehanizam u podlozi ove sinergije nije u potpunosti jasan, najveći broj pristaša hipoteze o zlostavljanju procesa popravka DNA.

nuspojave

Cisplatin ima naglašeni učinak emetik, ima nefrotoksičnost dozi ovisne uzrokuju perifernu neuropatiju. Također ima ototoxic učinak, očituje tinitus i oslabljen percepciju visokofrekventnih zvukova. Cisplatin nije previše otrovan za limfocita i trombocita, ali je sposoban izazvati anemiju.

doza

Razvijeno je nekoliko sheme cisplatinom. Standardna dnevna doza cisplatina od 100 mg / m². Klinička ispitivanja koriste veće doze u kombinaciji s neuroprotektora. Kada prednost teratom se daje intravenskom injekcijom lijeka u dozi od 20 mg / m² u roku od 5 dana.

Odmah nakon davanja cisplatin brzo izluči, a zatim se usporava zbog vezanja lijeka za proteine plazme. U bolesnika s bubrežnom insuficijencijom, eliminacija cisplatina se produljuje. Razliku karboplatina bistro odnosa farmakokinetike i farmakodinamike cisplatine odsutan, pa se doza empirijski odabrani po jedinici površine tijela.

indikacije

Pojava cisplatina je korak u liječenju malignih tumora testisa. U bolesnika s metastatskim cisplatin-based kemoterapije dolazi do njihovog potpunog nestanka u 80% slučajeva, većina pacijenata postiže učinak traje dugo vremena. Cisplatin je glavna komponenta u kemoterapiji raka ovarija, malignim tumorima urogenitalnog organa, karcinoma skvamoznih stanica, smješteni na glave i vrata, i NSCLC.

Kombinacija sa cisplatinom i drugih citotoksičnih sredstava su dobro poznati i široko rasprostranjeni u različitim solidnih tumora i dječje onkologije.

oksaliplatin

Oksaliplatin - spoj platine, naznačen time, karboplatin i cisplatin kao i kemijska svojstva i eventualno o mehanizmu djelovanja. In vitro oksaliplatina pokazuje široki spektar antitumorskog djelovanja, naznačen time, spektar aktivnosti cisplatina i karboplatina. To je prepoznala lijek za liječenje raka debelog crijeva, njegova učinkovitost kao adjuvantna terapija komponente i metastaza je dokazano u kliničkim ispitivanjima. Trenutno smo proučavaju mogućnost liječenja oksaliplatina i drugih solidnih tumora.

inhibitori topoizomeraze

Topoizomeraza - obitelj nuklearnih proteina koji igraju važnu ulogu u regulaciji DNA spirale topologije. Kod eukariota, postoje dva oblika topoizomeraze.

Topoizomeraze - DNK povezan s upletenom dijelu ukine jednu od svojih niti i odmotava, što čini mogućnošću replikacije DNA, transkripcija i rekombinaciju.
Topoizomeraza II - jaz uzrokuje privremenu dvostruku DNA niti, eliminira topoloških stres u njemu, a onda opet križno.

inhibitori topoizomeraze

CamptothecinTM je izoliran iz ekstrakta izolirani iz kineskog drveta Camptotheca acuminata. Proučavanje mehanizma djelovanja ove tvari je pokazalo da se stabilizira kovalentnu vezu između genomske DNA topoizomeraze I. i Rane kliničke studije efikasnosti kamptotecina u broju čvrstih tumora. Međutim, visok postotak teške i nesagledive toksičnosti prisiljen prekinuti daljnji rad na stvaranju lijeka.

Dobiveni trenutno dva analoge kamptotecina odobren za uporabu kod pacijenata sa solidnim tumorima:

topotekan (gikamtin) - koristi se u europskim zemljama iu SAD-u uznapredovalim rakom jajnika i raka malih stanica pluća;
CPT-11 (irinotekan, Camptosar) - koristi se napredno kolorektalnog karcinoma.

Oba lijekovi mogu se davati intravenozno u različite oblike. Učinkovitost i učestalost i ozbiljnost nuspojava su podložni značajnim promjenama. Studije alternativnim režimima liječenja pokazuju učinkovitost intraperitonealo i također iznutra odredište.

nuspojave

Neutropenija (često).
Proljev (često, kao u početku liječenja, a kasnije).
Trombocitopenija.
Anemija.
Alopecija.
Mučnina, povraćanje.

farmakološka svojstva

Kao CPT-11 i topotekan apsorbira kada se uzima oralno, bioraspoloživost tih pripravaka je 30-50%, koji su raspoređeni po tijelu, naznačen time što je koncentracija topotecan u cerebrospinalnoj tekućini je 30-50%, dok je koncentracija postignuta u krvnoj plazmi.

Topotekan prolazi zanemariv biotransformaciju i eliminira prvenstveno bubrega (očito luče bubrežne tubula). Pokazuje linearnu vezu između klirens kreatinina i vrijeme oba topotekan, te njegovog laktonskog oblika,

CPT-11 je sama aktivna. Njegovo antitumorsko djelovanje očituje tek nakon pretvorbe pod djelovanjem karboksilesteraza u SN-38 - potentni inhibitor topoizomeraze I. eliminaciju SN-38 se pojavljuje prvenstveno putem žuči, nakon vezanja na jetri s glukuronskom kiselinom. Pacijenata s oslabljenom funkcijom jetre i Gilbert sindrom propisuje lijek, a oprez u manjim dozama.

Inhibitori topoizomeraze II

Etopozid i tenipozid su topoizomeraza II:

sposobnost da ometaju DNA topoizomeraze II ispraviti nakon raspora;
višestruke frakture uzrokuju DNK dvostruke uzvojnice;
pridonose nastanku mutacija;
spriječiti umrežavanje DNA dvostruke uzvojnice pauze;
uzrokuje nelegitimnu rekombinaciju,
inducira apoptozu.

Etopozid i tenipozid su slabo topljivi u vodi, tako da se oblik doziranja uključuje niz pomoćnih tvari, kao što je Tween 80 (polisorbat 80) u slučaju etopozid ili Cremophor EL u slučaju tenipozid. Ctopozid može se primijeniti i unutar i intravenozno, teniposid - samo intravenozno.

Etoposid i teniposid su naširoko koristi u liječenju malignih tumora u oba djecu i odrasle. Etoposid posebno se koristi u malih stanica pluća i zametnih stanica tumora.

Spektar toksičnih učinaka oba preparata sadrži približno jednake i neutropenija, alopecija, mukozitis povezane s infuzijom fluktuacije krvnog tlaka (BP) i reakcija preosjetljivosti.

Video: Zašto propisati kemoterapije? Zašto od ovog tretmana tako dobro ljudi osjećaju?

klinička farmakologija

Dinamika usisavanje etopozida, očito, nije linearan, te bioraspoloživost u dozama iznad 200 mg je smanjen. Mnogo kao etopozid i tenipozid se veže na proteine plazme, dakle na sniženje krvnog albumin sistemski toksični učinci ovih lijekova mogu se prikazati jači zbog povećanja koncentracije slobodnog (nevezanog) u plazmi, njihova oblika.

Kao što je etopozid i tenipozida proći značajan biološkoj. Ctopozid se eliminira brže nego tenipozida. Odrasli i djeca našli linearnu vezu između sustavne vrijeme etoposida i klirensa kreatinina.

Antitubulinovye droge

Lijekovi aplikacije gdje je točka je protein tubulin, obično poznata kao „konus valjci valjak otrova” imaju dugu povijest korištenja u liječenju raka. Oni se vežu na tubulin definiranim regijama - proteina koji se koriste nakon polimerizacije u sklopu mikrotubula.

Tubulin - važan cilj, ona vodi razvoj lijekova protiv raka. Neki antitubulinovye lijekovi proglasili anti-tumorsko djelovanje u klinici. Posebno ohrabrujući rezultati 1990, razvoj kemoterapije su dobiveni u liječenju s taksani [paklitaksel (Taxol®) i docetaksela (Taxotere)].

Nedavni uspjesi dobiveni uporabom taksana, izazvao je novi val zanimanja za antitubulinovym droga ili lijekova koji se vežu za različite dijelove molekula tubulina. Od posebnog interesa su lijekovi s poboljšanim farmakološkim svojstvima, te izlaže aktivnost prema staničnim linijama otpornih na vinca alkaloidi i taksane ružičasta. sada proći kroz nekoliko pretkliničkih ispitivanja antitubulinovyh lijekova.

VIDEO: Kemoterapija. Suvremeno liječenje raka

otpornost na lijek

Većini temeljnih istraživanja rezistencije na lijekove protiv raka provedena upotrebom upareni kulture stanice jedne - osjetljivima i otpornima na dobivenoj višekratnih prolaza uz postupno povećanje srednje koncentracije ispitivanog lijeka. To je umjetni otpor, ponekad je toliko jaka da se prevlada ponekad je potrebno povećati koncentraciju lijeka u 40-100 puta. Kako otpora dobivene u laboratorijskim uvjetima, s otporom promatrane u klinici dok jasno.

farmakološko otpor

Farmakološka rezistetnost znači da je doza propisan za kemoterapiju i siguran za pacijenta nisu dovoljna za postizanje efikasne koncentracije djelatne tvari u metu.

Uzroci farmakološkog otpora mogu biti:

toksični učinak na druge organe,
povećana udaljenost od tla lijekova;
fizička pregrada između krvi i stanica tumora (tumori su mnogi vaskularna središnji dio);
Otpornost de novo (tumor ne reagira na kemoterapiju, unatoč terapijske doze lijeka);
stečena otpornost (nakon početne pozitivan učinak tumor ne reagira na kemoterapiju i počinje ustati);
kombinacija stečena otpornost i otpornost de novo.

Promjene u ciljevima ili mehanizmi transporta

Tumorske stanice mogu mutirati, što može učiniti nemogućim za prodor lijeka u stanice ili uzrokovati brže nego što je normalno, njegov inaktivacija u slučaju kontakta s stanici. Osim toga, kao rezultat tumora mutacija može izgubiti osjetljivost na lijekove. Također je moguće aktivacija unutrašnjeg normalnim stanicama sisavaca popravak mehanizama koji brzo eliminiraju štete uzrokovane citotoksičnih lijekova.

Klasična višestruku polyresistance

Klasična otpornost na lijek - najviše proučavali oblik ovog fenomena u laboratoriju. Je uzrokovana pojačanom ekspresijom od 170 Da glikoprotein poznati što je p-glikoprotein. Ovaj protein nosač uključen u aktivnu izlučivanje lijekova iz ćelije. Ako proizvod uđe u stanicu difuzijom ili aktivnog transporta je zarobljen i ponovno se prikazuje u izvanstanični prostor. Kao rezultat, učinkovite koncentracije lijeka u stanici smanjuje i stanica postaje otporan na njega.

Otpornost uvjetom PGP, najčešće razvija u liječenju antitumorskih antibiotika, antraciklina, taksana i etopozida. Stanice su otporne na lijekove jedna od tih skupina, također su otporne na lijekove i druge skupine koje je temelj „višestruke polyresistance”.

Višestruka otpornost bjelančevina

Ovaj protein pripada porodici proteina nosače kako bi se osiguralo uklanjanje lijekova iz stanica ili njihovih sekvestracija u stanicu organela i unutarstaničnih vakuole. Najviše proučavao član ove obitelji - protein s molekularnom težinom od 190 kDa, koji je sličan u specifičnosti supstrata PGP, ali slabije od njega u sposobnosti da pruži otpor stanica na taksane. Klinički značaj otpora u razvoju, uz sudjelovanje tog proteina, manje studirao nego u slučaju PGP.

glutation

Glutation - glavni stanični tiol uključen u složenom metaboličkom putu koji utječe na aktivnost određenih alkilacijskih sredstava, uključujući cisplatin. Stanične linije s prekomjernim stvaranjem glutationa karakterizirana povećanom otpornosti na djelovanje sredstva za alikiliranje. Nadalje, glutation je u stanju neutralizirati slobodne radikale. Možda je mehanizam djelovanja nekih citotoksičnih lijekova, uključujući i doksorubicin, dijelom odnosi se na povredu tog procesa. Klinička ispitivanja uz korištenje lijekova koji smanjuju koncentraciju glutationa u stanicama, u određenoj mjeri potvrđuje tu pretpostavku.

Povreda indukcije apoptoze

Krajnji rezultat mnogih citotoksičnih lijekova je aktivacija apoptoze. Taj aktivan proces javljaju u stanici, može ga se karakterizirati kao stanica „samoubojstvo”. Aktiviranje programirane stanične smrti - složen proces. Središnje mjesto u ovom procesu je gen p53, koji se nazivaju „čuvar” genoma. U stanicama koje nisu u indukciji apoptoze, šteta nanesena citotoksičnih lijekova može „zanemariti”, a proces stanične diobe će se nastaviti. Klinički se očituje u otporu na lijekovima protiv raka. Trenutno proučavaju mogućnost ispravljanja oslabljenu indukciju apoptoze genskom terapijom.

zaključak

Otpornost na lijekovima protiv raka - važan problem u kliničkoj onkologiji. Mehanizmi u podlozi taj otpor, puno, a kako bi se utvrdilo u svakom kliničkom slučaju, ono mehanizmi i do koje mjere su uključeni, to je nemoguće. Međutim, klinički značaj od metoda koje će prevladati otpor na lijekove je ogromna. Bez sumnje, drugi mehanizmi rezistencije će se otvoriti uz produbljivanje našeg znanja o regulaciji stanične diobe, život stanica i smrti.

Intenziviranje doze lijekova

Ovisnost o dozi lijekom

Strategija povećanja terapijsku dozu lijeka u onkologiji temelji na eksperimentalnim studijama koje pokazuju da je otpor tumorskih stanica je često relativno. Rezultati ovih istraživanja ukazuju na željnosti smanjenje slučajnog doze i potrebu za profilaktičkim antibiotika, krvotvornih stimulansa i drugih droga kad postoji realna nada da se postigne terapijski učinak, prekoračenja dopuštenih doza citostatika i istodobno povećati rizik od neutropenije i njegovih povezanih komplikacija.

Kemoterapija uz visoke doze s hematopoetskih podršku

U klinici, povećavanja doze u uobičajenom rasponu ne značajno poboljšati učinkovitost kemoterapije i, uz nekoliko iznimaka, gotovo nikakav učinak na preživljavanje. eskalacija doze povećava toksičnost lijeka. Značajna postignuća u razvoju hematopoetskih stimulansa i zaštitnika dopuštenih za početak studija za visoke doze kemoterapije u klinici.

Visoke doze kemoterapije obično se daje nakon konvencionalne kemoterapije s ciljem konsolidiranja, t. E. konsolidirati postignute uspjehe, ponekad se provodi kao primarna metoda liječenja. Visoke doze kemoterapije može provesti jedan ili više ciklusa.

Mjesto visoke doze kemoterapije u tretmanu nekih tumora

Sljedeće točke primjene visoke doze kemoterapije u liječenju tumora.

limfom Ponavljanje visoki stupanj - priznata metoda liječenja.
Limfom, otporan na konvencionalnu terapiju - postići remisiju u 10% slučajeva.
Non-Hodgkinov limfom s lošom prognozom - 1. linija liječenja.
Mijeloma - 1. linija liječenja.
Recidiv Hodgkinove bolesti, vatrostalni na konvencionalnu terapiju - 1. liniju liječenja.
Akutna leukemija - pogotovo ako postoji odgovarajući donator.
Metastatičkog tumora zametnih stanica - recidiv nakon drugog remisije.

prisiljeni kemoterapija

Alternativa intenziviranje kemoterapije doze koje se koriste smanjenje intervala između ciklusa tradicionalnu kemoterapiju, obično s ciljem čimbenik stimulacije kolonija granulocita (GCSF). Preliminarni rezultati ovog pristupa u pomoćnu terapiju raka dojke s visokim rizikom od recidiva su ohrabrujući.

Video: Biljni ljekarne !!! Kemoterapija kod kuće! Bilje i korijenje sa antikancerogena svojstva

kemoradioterapiji

Kemoterapija i radioterapija komplementarni. Kombinacija tih dviju metoda liječenja može postići dobre rezultate u nekim tumorima. Kemoterapija smanjuje opseg primarne incidenciju tumora i eliminira sustavne mikrometastaza, ali je učinkovit utjecaj na lokalno uznapredovalim procesom tumora ponekad potrebno radioterapije.

Uzastopna kombinacija terapija

U tradicionalnom pristupu kombinacijom kemoterapije i radioterapije je saznati što se smatra prioritetom - uklanjanje sistemskih metastaza ili inhibicije rasta primarnog tumora, - a ovisno o tome kako odrediti prioritete korištenje tih tretmana. Glavni nedostaci ovog pristupa su nemogućnost predvidjeti kako se ponašati u tumor, a kašnjenje u obavljanju metodu liječenja povezana s potrebom da se čekati završetak drugog. Prednosti prve kemoterapije što smanjuje učestalost tumora, a volumen i doza zračenja u naknadnom zračenja.

kemoradioterapiji

Simultano kombinirana terapija

uzastopna kombinacija terapija nedostaci gore spomenuti mogu biti eliminirana kemoterapije i radioterapije izvode istovremeno.

Idealno za kemoradioterapiji odabran citotoksičnih sredstava koji pokazuju aktivnost protiv ovog tumora, ali ne uzrokuju toksične učinke, preklapanje s nuspojava ozračivanja anatomskoj regiji. S ove točke gledišta, posebno su atraktivni cisplatinom i 5-FU, čineći radiosenzibilizirajuće učinak. Barem, in vitro interakcije kemoterapije i zračenja je složen i ovisi o načinu djelovanja tih čimbenika. Potrebno je da traže mogućnosti kako bi se smanjili zračenje oštećenja normalnog tkiva tijekom kombiniranog kemoradioterapiji.

raka mokraćnog mjehura i anus

Kemoradioterapiji karcinoma anusa i mjehura omogućava da ova tijela i izbjeglo preklapanje ostomy. Najučinkovitije je kombinirana terapija istovremena sa zračenjem zdjelice i imenovanje oba 5FU i mitomicin s analni karcinom. Prema kliničkih ispitivanja faze II kemoradioterapiji, prsni zračenje imenovanja cisplatin bazi kemoterapija je učinkovit u invazivni karcinom prijelaznog stanica mjehura.

Rak glave i vrata i rak jednjaka

Mogućnost široke uporabe chemoradiation terapiju raka prsne šupljine je ograničen zbog rizika od nastanka ozbiljnih komplikacija kao što su pneumonitis i ezofagitis. U rak jednjaka kemoradioterapiji je učinkovitiji od same radioterapije, ali je učestalost lokalnog recidiva i dalje je visoka. Kirurško uklanjanje zahvaćenog dijela jednjaka nakon chemoradiation može pomoći riješiti problem.

Primarni kemoradioterapiji je naširoko koristi u tumorima glave i vrata, što uzrokuje dobre učinke, au nekim slučajevima omogućuje postizanje lijek. Njegova prednost u odnosu na više radikalne operacije je sposobnost da sačuva organ i svoju funkciju i smanjiti učestalost komplikacija. U slučajevima kada je chemoradiation terapija neučinkovita ili tumorske ponavlja, to je poželjno da pribjegavaju kirurške intervencije.

Dijelite na društvenim mrežama:

Povezan