Levamizol i drugi derivati imidazola

Video: Aromatski heterocikli. Part2

sadržaj

Video: aromatski heterocikli. part2
Farmakološka svojstva
Mehanizam djelovanja
Klinička primjena

Ra
Druga oboljenja

Nuspojave

Senzomotoričke neuroloških poremećaja
Poraz probavnog trakta
Idiosinkratični reakcije

Taktiku liječenja

levamizol hidroklorid - stabilna kristalna krutina s molekulskom masom od 240 D, lako topiva u vodi i posjeduje antihelmintika protuupalni (u supraterapevticheskih dozama) i meke imunomodulacijsko djelovanje.

farmakološka svojstva

Levamisol se brzo apsorbira iz gastrointestinalnog trakta nakon oralnog davanja 150 mg od maksimalne koncentracije lijeka u serumu se postiže u roku od 1-2 sata. Poluživot lijeka u plazmi bila je 4 sata, materijal se brzo metabolizira u jetri i potpuno eliminira iz tijela u roku od 48 sati. U procesu hidroliziranje tvar nastaje aktivan metabolit (OMR1) ima slobodne sulfhidrilne skupine.

Mehanizam djelovanja

Mehanizmi djelovanja levamisol nepoznato. Prema eksperimentalnim studijama levamisol je u stanju stimulirati diferencijaciju nezrelih T stanica u zrele T limfocita i vratiti potisnute izvršne funkcije T-limfocita i fagocita. Opaženo povoljan učinak levamizol za postupak u immunopatologacheskogo NZB / NZW miševa: povećava preživljavanje, smanjena proteinurije, nefritis suzbijanju aktivnost smanjena ANF titar, povećanu proliferaciju T-limfocita i stanica slezene, povećanje broja stanica koje prozvode protutijela.

klinička primjena

RA

Symoens et al. (1983) sažeti podatke iz 13 kontroliranih studija o učinkovitosti levamizol, koja je uključivala 1.356 bolesnika s RA, od kojih su mnogi imali tešku RA i potrebne osnovne terapije. Lijek je primijenjen u dozi od 150 mg / dan 1, 3, ili 7 puta tjedno. U cjelini, obilježio je pozitivan klinički učinak, koji se manifestira kroz 6 tjedana 3 mjeseca. terapija i dostigao maksimum unutar razdoblja između 6. i 12. mjeseca. Ponekad kliničko poboljšanje prethodio je blago pogoršanje. Sve u svemu, lijek je učinkovit u 50-70% bolesnika.

Kliničko poboljšanje bio je povezan sa smanjenjem omjer sedimentacije eritrocita, smanjenjem koncentracije proteina akutne faze, RF titre. Osim toga, tretman s normalizaciju određenih imunoloških indeksa odražavaju fagocitoze i funkciju T i B limfociti, ali povezanosti dinamike imunološke i klinički parametri nisu zabilježena.

Klinička djelotvornost levamizol ne ovisi o spolu, dobi, tjelesnoj težini, trajanje i aktivnosti bolesti. No, odgovor na levamizol i podnošljivosti liječenja bio je veći u bolesnika s ranim RA koji nisu primili osnovne lijekove.

druga oboljenja

Na otvorenom, nekontrolirana ispitivanja pokazala učinkovitost levamisol definirano u juvenilni RA, SLE, spondilitis, Reiterov sindrom, Sjogrenov sindrom, SSC, PM / DM (J. Symoens et al., N. V. Bunchuk 1983- 1985). Bilo je izvješća o uspješnom korištenju levamizol na kortikosteroidzavisimom nefrotski sindrom (T. J. Beattie i sur., 1991).

nuspojave

Levamisol izaziva brojne nuspojave, što ograničava njegovu kliničku uporabu (J. Symoens et al., 1979). Glavni nuspojave su kako slijedi: 1) senzorimotorni neurološki: promijenjen okus, nesanica, glavobolja, vrtoglavica vozbuzhdenie- 2) gastrointestinalni: mučnina, gubitak apetita, uzrujan stula- 3) idiosinkrazijski: agranulocitoza, kožni osip, groznica, stomatitis ,

Većina nuspojava levamizol relativno nije teška, obično razvijaju unutar prvih mjesec dana liječenja. Levamisol nema bubrega i jetre toksičnost.

Senzomotoričke neuroloških poremećaja

Ove nuspojave su vjerojatno povezane s farmakološkim djelovanjem lijeka na živčani sustav. Oni ne razvijaju često i rijetko izražen u tolikoj mjeri da to dovodi do prekida liječenja.

Poraz probavnog trakta

Učestalost gastrointestinalnih poremećaja je vrlo niska, a vjerojatno ima više s popratne terapije. Razvoj peptičkog ulkusa i gastrointestinalnog krvarenja nisu opisane.

idiosinkratični reakcije

Te reakcije su najvažniji klinički značaj, a najčešće se razvijaju u bolesnika s reumatskim bolestima. Najozbiljniji komplikacija liječenja je agranulocitoza, koja se pojavljuje u 1-2% bolesnika s RA. Najveći rizik od agranulocitoza u žena s seropozitivnih RA, koji su nositelji HLA-B27. Agranulocitoza se razvija u periodu od nekoliko tjedana do nekoliko mjeseci od početka liječenja, njegova značajka je nestanak neutrofila iz krvi.

Međutim, regenerativna sposobnost koštane srži i dalje postoji potpuno normalne hematopoeze u roku od 1-2 tjedna. nakon prestanka primjene lijeka. Agranulocitoza treba razlikovati od leukopenije u kojima ne postoji uništenje bijele krvne stanice. U potonjem slučaju, broj bijelih krvnih stanica normalnih, unatoč kontinuiranog liječenja. Kada leukopenija razliku agranulocitoza događa tako izražen smanjenje broja leukocita i neutrofila, bez promjene u koštanoj srži i bez povećanja nosača HLA-B27.

Najčešći osobit reakcija je osip kože. Ova reakcija je opisan gotovo isključivo u RA pacijenata, ponekad je izražena do te mjere da je potrebno prekinuti liječenje.

Stomatitis nastaje rjeđe, ponekad izolirana, ali češće u kombinaciji s osipom kože i agranulocitoza. Obično je to brzo nestaje nakon prestanka liječenja i rijetko uzrok prestanka primjene lijeka.

Influence (gripe poput simptoma) su među najčešćim uzrocima prekida liječenja. Oni podsjećaju manifestacije virusne infekcije, a karakterizira, groznica, mialgija, groznica, upala pluća, artraliey, grlobolja, glavobolja i drugih. Često, simptomi nalik gripi prethoditi razvoj agranulocitoza.

Ona opisuje nekoliko vrlo rijetke nuspojave, uključujući "suho" sindrom, lupus poput sindroma i limfadenopatija.

taktiku liječenja

Liječenje treba započeti s dozom od 150 mg / tjedan. Ako nema učinka na 6 mjeseci. tjedna doza lijeka se povećava za 150 mg svaki drugi dan 3 puta tjedno. Učestalost davanja levamizol ne smije prelaziti 3 puta tjedno, a dnevna doza - 150 mg. Doza od 50 mg / tjedno. manje učinkovit od 150 mg / tjedan., ali omogućuje gotovo u potpunosti izbjeći ozbiljne nuspojave.

U toku liječenja zahtijeva vrlo pažljivo hematoloških praćenje. Kompletna krvna slika se preporuča učiniti sljedeći dan nakon uzimanja lijeka. Smanjenje broja neutrofila za 25% je razlog za prekid. Kao što je već navedeno, u agranulocitoza povlačenja lijeka dovodi do normalizacije krvi za 7-14 dana. Za prevenciju infektivnih komplikacija je korisno imenovati antibiotike. Primjena visokih doza HA i transfuzije krvi se ne preporučuje.

Iako je apsolutna kontraindikacija za korištenje levamizol ne postoji, lijek se ne smije koristiti u bolesnika s anamnezom citopenije lijekova u bolesnika koji primaju visoke (više od 10 mg / dan) dozu HA i drugih osnovnih antireumatski lijekovi.

Usprkos dokazanim učinkom levamisol baze u RA, to je trenutno lijek se rijetko koristi u kliničkoj praksi, prvenstveno zbog nuspojava.

Postoje izvješća o pripremi tilomizol (3- (p-klorfenol) -tiazol), koji je sličan u kemijskoj strukturi levamizol i mehanizme djelovanja, ali manje toksični. U in vitro eksperimentima, pokazano je da poboljšava tilomizol proliferaciju limfocita, sintezu IL-2 i ako y-limfociti (C. M. Rogers, et al., 1985- S.C. Gilman et al., 1987). Nadalje, tilomizol potiskuje razvoj artritisa kolagenom inducirani, smanjuje oticanje zglobova i inhibira stvaranje erozije u adjuvantnog artritisa (S.G. Gilman et al., 1987). Preliminarni podaci dobiveni u fazi I i II kliničkih ispitivanja dokazuje djelotvornost lijeka u RA.

Ostali lijekovi koji u blizini levamizol biološke aktivnosti imutiol (diethyidithiocarbamate, DTC), antabuse i (disulfiram), koji je prekursor DTC (C. S. Pickett, C. D. Johnston, 1977). Imutiol inducira sazrijevanje T-limfocita iz "nula" stanice, poboljšava imuni odgovor potaknut antigena i mitogenima, povećava sintezu IL-2, aktivnost NK stanica, itd (G. M. i Renox Renox, 1977- 1980- V. Churg, 1986- G. Renoux, 1980).

Nadalje, imutiol kelator teških metala, to pokazuje, antitumorska protugljivično i protubakterijsko djelovanje. C. F. Corke et al. (1986), provodi se otvoreni 6 mjeseci proučavanje učinkovitosti imutiola (250 mg / dan) u liječenju bolesnika s RA 12. Naspram tretmana je smanjenje indeksa zglobne i ozbiljnosti boli, uključujući 1 do pacijenta vatrostalnih penicilamina i klorambucil. Tijekom liječenja zabilježen je porast SDZ + T limfocita i normalizacija smanjene omjer CD4 + / CD8 + T-limfocita.

Imunomodulacijska aktivnost očituje se u sposobnosti da u ovisnosti o dozi inhibira kemotaksiju neutrofila i limfocita da inhibiraju proliferacijski odgovor kada su stimulirane biljka mitogenima u ostalim derivatima imidazola. Neki od tih lijekova, kao što su cimetidin (H. Permin i sur., 1981), fenitoin (KA Grindulis i sur., 1986), metronidazol (PA Harkness i sur., 1982- DAS maršala i sur., 1992), fenflyumizol (K. Christensen, 1986) imidazol-2-hidroksibenzoat (M. Fumagallijevo et al. 1986), tiflamizol (NR Ackerman et al., 1985), klotrimazol (R. Wyburn-Mason, 1976- JA et al Wotjulewski ., 1980- WB Dennison et al., 1990) su korišteni za tretiranje RA pacijenata.

Međutim, učinkovitost ovih lijekova dokazati samo u otvorenim studijama ili u posebnim kliničkim opažanjima i nije potvrđen u kontroliranim ispitivanjima. Važan čimbenik koji ograničava korištenje tih lijekova u RA, je visoka učestalost nuspojava tijekom dugotrajne primjene.

EL Nasonov

Dijelite na društvenim mrežama:

Povezan