Urology i Andrology, uloga maksimalne blokade androgena u liječenju bolesnika sa metastatskim karcinomom prostate

Rak prostate (PCA) je najčešći oblici odnoyiz malignoma muzhchin.V veze s klinički tijek i nesovershenstvomranney dijagnoze od 60 do 80% bolesnika s primarnog karcinoma prostate metastazama obrascheniiimeyut. Kako bi se poboljšala učinkovitost liječenja i poboljšanje kvalitete života ove skupine bolesnika u posljednjih nekoliko godina razrabotanynovye hormonskih lijekova, uključujući i pažnje klinitsistovprivlekayut antiandrogeni i analoga hormona koji oslobađa gonadotropin, kao i njihove kombinacije, nazvan "maksimalnayaandrogennaya blokada" (MAB). Iskustvo u liječenju bolesnika s disseminirovannymRPZh korištenjem Mab dannoykombinatsii pokazali visoku učinkovitost, nedostatak nuspojava koje MAB pozvolyaetrekomendovat kao prvog izbora hormonska lecheniyadannogo pacijenata.

Rak prostate je jedan od najčešćih oblika zlokachestvennyhopuholey muškaraca. Svake godine u Europi bilježi najmanje 80.000 novih slučajeva bolesti. Prema S. L. . Parker i sur, 1996 [9], u Sjedinjenim Američkim Državama raka prostate je trenutno najviše rasprostranennoyopuholyu kod muškaraca, incidencija - 317 000 novih slučajeva godišnje, stopa smrtnosti - 41 400.
U Rusiji postoji jasan trend povećanja učestalosti smrti od raka prostate. Dakle, ako u 1989 incidencija sostavlyala8 raka prostate, 4 100 000 stanovnika, u 1996. ta brojka ravnyalsya11 3. Stopa smrtnosti u tim godinama bio je 6, 5 i 7, 7 na 100 000 stanovnika, respektivno. Dakle, prirostazabolevaemosti tempo u razdoblju od 1989. do 1996. godine iznosila je 34,5% i 18,5% smertnosti-. Treba naglasiti da je najveći rast zabolevaemostiRPZh zauzima drugo mjesto među raka, kože melanoma ustupayalish i ostavljajući daleko iza bolesti poput raka želuca (12. mjesto) i raka pluća (9.) (NN Trapeznikov, EM, Axel, 1997) [2].
Rak prostate najčešće se javlja kod muškaraca preko 50 godina-više od 80% svih slučajeva bolesti su muškarci stariji 65let- Prosječna starost primarnog otkrivanja raka to lokalizatsiisostavlyaet 70 - 72 godina.
Zbog prirode klinički tijek i nesovershenstvomranney dijagnoze od 60 do 80% bolesnika s primarnog karcinoma prostate metastazama obrascheniiimeyut.

   U Rusiji, smrtnost u 1. godini života, nakon ustanovleniyadiagnoza je 32%, što ukazuje na vrlo niske stupnjeve vyyavlyaemostinachalnyh bolesti (VV Dvoyrin et al., 1995). [1]
Izbor metode liječenja diseminirani karcinom prostate i njihove posledovatelnostzavisyat o općem stanju pacijenta i osjetljivost opuholik ovaj ili onaj djelovanja. Suština terapijske mjere sostoitv maksimalno smanjenje koncentracije endogenog testosterona tzv androgena blokada. Moguće metode dostizheniyaandrogennoy blokadu prikazani su u tablici. 1.
Početak ere hormonalnog liječenja raka prostate račune za godytekuschego 40. stoljeća. Nakon niza poznatih radova Huggins i Hodges (1939 -. 1941) [6] za dugo vremena najviše rasprostranennymmetodom tretman svim fazama raka prostate je estrogen i / ilibilateralnaya Orchiectomy. Dobra klinička učinak kada lecheniiRPZh preko kastracije i estrogena dovelo do rasprostranjenog način rasprostranenieetogo. S obzirom na uspjeh drugih metoda hormonska lecheniyabyli dugo degradirani na pozadini. Glavno mjesto gormonoterapiiotvodilos sintetičkih analoga ženskih spolnih hormona - estrogena.
Prema različitim statistikama, 5-godišnje preživljavanje bolnyhRPZh tretirani estrogenima, ovisno o stadiju sostavlyaetot 18 do 62%. Međutim, estrogen ima niz vrlo suschestvennyhnedostatkov, naime komplikacije kardiovaskularnog sosudistoysistemy, probavnog trakta, zgrušavanje krvi, imunosupresija. Bolesnici umiru od komplikacija a to je korištenje sintetičkih preparata svyazannyhs estrogensko djelovanje.
Literatura sugerira visok postotak letalnostipri liječenju bolesnika s karcinomom prostate estrogena lijekova. Prema statistički sažetak, po estrogena terapija komplikacija umiru pacijenti više chemneposredstvenno PCA.
Dakle, u literaturi i naše iskustvo temelji nalechenii velikog broja bolesnika pokazuju visoku chastoteoslozhneny i slabu učinkovitost rutinske estrogennoyterapii (Tablica 2.).
Tablica 2. Komplikacije (%) estrogena (sažetak dannyeliteratury 1960-1995).

   U vezi s gore navedenim podacima za rutinsko estrogen kakpervaya liniju liječenja diseminirani karcinom prostate povsemestnoostavlena gotovo, iako je njezina vrijednost kao druga linija terapije nikemne izazvan.
Kako bi se poboljšala učinkovitost liječenja i poboljšanje kvalitete skupine bolesnika zhiznietoy novi gormonalnyepreparaty razvijen u posljednjih nekoliko godina, među kojima je privukao pozornost kliničara antiandrogenyi analoga hormona koji oslobađa gonadotropin, kao i njihove kombinacije, nazvan "Maksimalna blokada androgen"(MAB).
Antiandrogeni su povezane s intranuklearnih receptorima kletokpredstatelnoy žlijezde, blokirajući pristup produktovmetabolizma endogene androgene stimuliraju rast dvije vrste antiandrogeni opuholi.Suschestvuyut: skupini nesteroidnih antiandrogenovotnosyatsya lijekova kao što flyutsinom (flutamidom) Casodex (bikalutamid), anandron (nilutamid) - za antiandrogene steroida strukture otnositsyaandrokur (ciproteron acetat).
Analozi hormona koji oslobađa gonadotropin (LHRH), koji djeluje na urovnegipotalamo-hipofiza os, dovesti do kemijske kastracije.
Ova skupina lijekova uključuju Zoladex (goserelin), Dekapeptil, prostap (leuprolin acetat), i drugi.
Nakon objavljivanja F. Labrie i dr. 1986 G. [8] soobschayuscheyo fantastičan prednosti MAB (94% djelomična regresija U6 stabilizacija%), interes za ovo pitanje, postala široko rasprostranjena.
Labrie rad je nasumičnom i pogubljen na otnositelnonebolshom broju pacijenata. Drugi autori koji su proveli sličnog istraživanja ograničeni kontingent bolesnika koji nisu bili u mogućnosti povtoritego rezultata.
Zatim 3 glavne studije su provedena, rezultati Mab kotoryhpodtverdili prednosti u odnosu na standardne kastracije podnio PFS i OS.
U velikoj studiji kontrolirsnoj placebom Natsionalnogorakovogo Institute (NCI) uspoređen effektivnostiMAB (kombinacija LHRH-analoga i flutamid) kastratsieyv s kirurškim liječenje uznapredovalog raka prostate. Rezultat je prikazan chtoMAB pruža značajno produženje ukupnog preživljavanja na 7,3mes usporedbi s kirurškom kastracijom (35,6 mjeseci vs 28,3mes, p = 0,039) i značajno produžuje život bez bolesti (16,5 mjeseci naspram 13.9 , p = 0,035).
U nasumičnom istraživanju provedeno EORTC sravnenieeffektivnosti mAb (ZOLADEX® + flutamidom) kirurškim kastratsiey.Rezultaty studije pokazale značajnu udlinenievyzhivaemosti kada se koristi s obzirom na Mab (samo onkologicheskoyletalnosti), koja je (43,9 vs 28,8 mjeseci, p = 0,007) i značajno produljenje vremena do progresije.
Druga velika randomizirano centara, dvostruko slepoeissledovanie (R.A. Janknegt et al., 1993) [7] je također demonstriruetpreimuschestva MAB prije kastracijom. Studija vklyuchenydve usporedbu skupina. Pacijenti su primili jednu skupinu nakon kastratsiiantiandrogen nilutamid (anandron) drugih - placebo. Medijan obscheyvyzhivaemosti bio je značajno veći u grupi MAB (comparisonwith 37 mjeseci 30 mjeseci, p = 0,071). Medijan vremena do progresije bylatakzhe značajno viši u grupi MAB (20,8 vs 14,9 mjeseci mjeseci, p = 0,05).
Od velikog interesa meta 7 klinicheskihissledovany provedene skupine C. Bertagna et al., 1994 [3], koji procjenjuje relativni efikasnost MAB (kastracija + nilutamid) i kastracija kombinaciju s placebom. Meta-analiza prednost prodemonstrirovaldostovernoe MAB u odnosu na ukupan istezanje i bezretsidivnoyvyzhivaemosti. Nadalje, upotreba je značajno MAB uvelichivalochastotu otpust (50% vs 33%, str < 0,001) и достоверно снижалориск прогрессирования (частота риска 0,84, р = 0,05).
(. P.F. Schellhammer et al, 1998), u velikom, randomizirano, multicentrično grupe severoamerikanskomissledovanii Paul Shelhammera [10] provodi se usporednu procjenu učinkovitosti antiandrogeni kombinatsiirazlichnyh - Casodex i flutamid u kombiniranim sLHRH kolege. Casodex 404 pacijenata primili dozu od 50 mg 1 dan izolator u kombinaciji s LHRH-analogom- flutamid - 409 pacijenata vdoze 250 mg 3 puta dnevno u kombinaciji s LHRH-analoga. Issledovanieprovodili dvostruko slijepa studija.
Svi pacijenti ulaze u istraživanju je određena urovenprostatspetsificheskogo antigena (PSA). U 685 od 813 to urovenbyl nadograditi. Nakon 3 mjeseca terapije u svakoj skupini PSA snizilsyana 99%. U 70% bolesnika omjer PSA je pao na normalnyhznacheny. Srednja razina PSA u svakoj skupini nakon 3 mjeseca lecheniyasostavil 0,8 ng / ml.
Medijan vremena praćenja od 160 tjedna, tj. E. Više od 3 godine. Protsentumershih Casodex pacijenata u skupini bio je 53%, a u skupini flutamida- 57%. Medijan vremena do smrti - 180 i 148 tjedana, odnosno, medijan vremena do progresije bolesti - 97 i 77 tjedana, medijan vremenilecheniya - 72 i 59 tjedana. Dvije skupine značajno razlikuju samo pobochnymyavleniyam učestalost proljeva (12 i 26%), što baza daloavtoram zaključiti perenosimostikasodeksa nešto bolje u odnosu flutamid s jednakom učinkovitošću.
Međutim, nisu svi istraživači u obzir Mab "zlatni standard"liječenje uznapredovalog raka prostate. Prema US Southwest onkologiju Gruppyissledovany (SWOG 8894), MAB nisu imali preimuschestvamipered kombinaciju orhiektomijom i flutamid (n = 687), s kombinatsieyorhidektomiya plus placebo (n = 700) u bolesnika s metastatskim rasprostranennymRPZh. Rezultati ovog istraživanja pokazali su chtoesli kao MAB komponenta je izvedena Orchiectomy, ne toflyutamid značajno povećala učinkovitost liječenja. Iako urovenPSA normalizirane u većem broju pacijenata u MAB skupini (74% i62, p = 0,0002), ona nije imala utjecaja na vyzhivaemost.Rezultaty meta-analiza 22 randomiziranih studija uključeno 571 whichwere0 pacijenata, objavljeno u 1995., pokazali su statistički nije značajan, produživanje preživljavanje nakon MAB usporedbi s effektivnostyukastratsii. Međutim, nedavna metaanaliza od 9 issledovaniypodtverzhdaet Mab prednosti korištenja nesteroidne antiandrogenovv odnosu na orhiektomijom.
Liječenje OSC RAMS raznih vrsta antiandrogeni provedenobolee od 200 pacijenata s metastatskim karcinomom prostate.
U 53 pacijenata antiandrogeni (flutamid u dnevnoj dozi od 750 mg, anandron (nilutamidom) 150 - 300 mg, niftalid 750 mg) su monoterapija. Prema našem iskustvu, u 37, 7% njih byladostignuta djelomična regresija tumora i metastaza u takvim slučajevima zheprotsente označena stabilizaciju procesa, i na 24, 6% imelomesto progresija. U skupini bolesnika liječenih flutamid, rezultati liječenja su nešto bolje: tako djelomična regressiybylo više od 12,5%.
U 120 bolesnika s maksimalnom androgennoyblokady način je korišten. Kao komponente koriste za kirurgiju (bilateralnayaorhidektomiya) ili kemijskom kastracijom (Zoladexa 3, 6 mg podkozhno1 jednom svakih 28 dana) u kombinaciji s različitim antiandrogeni (flyutsinomv dnevnu dozu od 750 mg, odnosno 50 mg Casodex anandron 150 - 300 mg).
Pacijenata u ovoj skupini djelomičnu regresiju je navedeno u 48,7% slučajeva, stabilizacije - na 43, 4%, a napredovanje - lishv 7, 9%. Dakle, ovaj mod aplikacija antiandrogenovyavlyaetsya učinkovitiji od monoterapije.
Posebnu pozornost treba obratiti na činjenicu da uluchsheniekachestva život, t. Smanjenje E. u intenzitetu boli, smanjenje disurije, poboljšanje apetita i tako dalje. E., bio otmechenou 97% pacijenata.
Iskustvo korištenja ovih lijekova je pokazalo da oni posjeduju prakticheskine nikakve ozbiljne nuspojave koje ih vygodnootlichaet od estrogena.
Najčešći sporedni efekti antiandrogena otnosyatsyaginekomastiya (25 - 40%), koji dolaze dispepsije (5 - 13%). Poremećaja kardiovaskularnog zgrušavanja sistemyi zabilježene su samo u 1 -7,7% slučajeva.
U zaključku, naši podaci koji issledovaniysootvetstvuyut glavne međunarodne rezultate i obosnovannopozvolyayut preporučiti Mab kao prva linija liječenja disseminirovannogoRPZh.

reference:

   1. Dvoyrin VV, Aksel EM, NN Trapeznikov // zlokachestvennyhnovoobrazovany statistika u Rusiji i nekim drugim zemljama ZND-a u 1994. godini. - M., 1995.
2. Trapeznikov NN, Aksel EM // Incidencija malignih neoplazmi te ih smertnostot u zemljama ZND-u 1996 - Moskva, 1997.
3. Bertagna C, De Gery A, Hucher M, et al. Učinkovitost thecombination od nilutamidom plus orhidektomijom u bolesnika s metastaticprostatic raka. Meta-analisis sedam randomiziranih dvostrukih blindtrials (1056 pacijenta). Br J Urol 1994-1973: 396-402.
4. Crawford ED, Eisenberger MA, McLeod DG, i sur. Controlledtrial Leuprolida s kraja bez flutamid u prostate carcinoma.N Engl J Med 1989-321: 419-24.   
5. Denis LJ, Whelan P, de Carnerio Moura JL, i sur. Goserelinacetate i flutamid odnosu na bilateralnoj orchiectomi: Faza 111EORTC suđenje (30.853). Urologija 1993-1942: 119-30.
6. Huggins C Hodges CV. Studije o raka prostate. -I. CancerResearch 1. 1941-293-7.
7. Janknegt RA, Abbou CC, Bartoletti R, et al. Orchiectomyand nilutamid ili placebo kao treatmen metastatskog prostaticcancer u multinacionalnom dvostruko slijepa, randomizirana studija. J Urol1993-149: 77-83.
8. Labrie F, Dupont A, Giguere M, et al. Prednosti combinationtherapy u prethodno neliječenih i liječenih bolesnika s advancedprostatic raka. J Steroid Biochem 1986-1925 (5): 877-83.
9. Parker SL et al. Statistika raka, 1996 Cancer Ca J Clin1996-46: 5-27.
10. Schellhammer HF, Sharif R, Block NL, et al. Bicalutamideor flutamid, svaki u kombinaciji s luteinzing hormona releasinghormone analoga (LHRH-A), u terapiji pacijenata fazi D2 prostatecancer: konačnih rezultata multicentrično randomizirano ispitivanje. Abstr.From XIII kongresu EAU, Barselona, ​​1998-184.