Onkologiya-

VM Moiseenko

Onkologija institut. prof. NN Petrov, St. Petersburg

izvor RosOncoWeb.Ru

Usprkos značajnom napretku u kliničkoj onkologiji u posledniegody za kirurški zadržala vodeću ulogu u lecheniibolnyh raka debelog crijeva.

U zapadnoj Europi, na primjer, u vezi s aktivnom vođenju programmskrininga oko 75% pacijenata oboljelih od raka debelog crijeva imaju tumore koji mogu kirurški ukloniti. Međutim, kako pokazyvayutrezultaty nadzora, čak ni u ovom slučaju najmanje 50% nihpogibayut iz daljnjeg udaljenih metastaza. To znači da se u vrijeme detekcije primarnog tumora (čak i u ranom stadiju) kod mnogih pacijenata s metastatskim stanicama raka davnonachalsya procesa, već postoje udaljene mikrometastaze. Nedavna dalekone uvijek može biti otkriven najsuvremenijim metodama dijagnosticiranja.

Teoretski postoji mogućnost metastaza na nachalomangiogeneza u tumoru, koji je kada se dosegne diametre1 mm. Vremena kliničku manifestaciju metastatske bolesti (tzv iliprodolzhitelnost bez relapsa razdoblju primarni tretman estvremeni za kliničku manifestaciju metastaza) ovise o nizu bioloških svojstava tumora, uključujući chisleot praga metastazama i stopa rasta. To znači chtov slučaju kasnog početka i usporiti rast metastatskog metastazovbezretsidivny razdoblju bit će duže nego u slučaju prijevremenog širenje brzog rasta.

Visoka vjerojatnost prisutnosti udaljenih metastaza u mnogim bolnyhpervichnym raka debelog crijeva omogućuje nam da zaključiti da je bolest je sustavna vesmachasto po vremenu hirurgicheskogolecheniya. To podrazumijeva važnu praktičnu zaključak: adekvatnogolecheniya za ovu kategoriju pacijenata nije dovoljno performanse tolkooperativnogo intervencija. Zahtijevaju dodatni sistemski (lijek) adjuvantnu terapiju.

Adjuvantna terapija - terapija koja se provodi nakon radikalnoyoperatsii i usmjerena na uništavanje daleke mikrometastazovs povećati bez progresije i ukupno preživljenje pacijenata.

Promatranje bolesnika s rakom debelog crijeva ukazuje na vrijeme operacije Chthon širenja proiskhoditdaleko ne uvijek. S tim u vezi Prirodno se nameće pitanje, jedan od pacijenata u trenutku inicijalnog liječenja već otdalennyemikrometastazy?

Nažalost, apsolutni znakovi dalekoj mikrometastazovneizvestny. Za vjerojatnosnim značajke uključuju:

metastaze u regionalnim limfnim čvorovima (N +) -
nepovoljne morfološke karakteristike primarnog tumora (niskog stupnja, invaziju krvnih žila) - it.d.
Sadržaj iznad normalne vrijednosti rakovoembrionalnogoantigena (CEA ili CEA) u serumu nakon 4 tjedna nakon operacije.
Tijekom proteklih 40 godina najučinkovitiji tsitostaticheskimpreparatom je 5-fluorouracil u raka debelog crijeva. U osnoveego antitumorskog učinka inhibicije deleniyakletki postupak blokirajući sintezu DNA zbog inhibicije timidilat sintetaze aktivnostifermenta i strukturno nesovershennoyRNK formiranje zbog uvođenja fluorouracila u njegovu strukturu.

Međutim, rezultati 5-fluorouracilom u mono nelzyaschitat zadovoljavajući.

Prvi prekretnica u razvoju adjuvantne terapije se identificirati modulatori rakaobodochnoy crijeva biokemijskih aktivnosti5-fluorouracil (leukovorin ili folna kiselina) koje poboljšavaju aktivnost obladayutsposobnostyu citostatika. Mehanizam usileniyatsitotoksicheskogo učinak 5-fluorouracila je folinievoykisloty sposobnost da djeluju u različitim fazama metabolizmu pirimidina, i iznad svega, sposobnost da pojačava aktivnost enzima antimetabolitaugnetat timidilat sintetaze.

Druga ključna točka u adjuvantnoj terapiji karcinoma obodochnoykishki je uvođenje elemenata biotherapy - monoklonalnyhantitel i autologne cjepiva.

Kao i kod tumora na drugim mjestima, u studiji effektivnostiadyuvantnogo liječenje raka debelog crijeva provedeno pacijentima s visokim rizikom od povrata bolesti (III ili faza Duke`sC).

Zaustavimo se na najvažnijim studija. U prvoj studiji ocheredeto C.Moertel et al. (1990), što rezultira u US kombiniranoj pozvolilirekomendovat "5-fluorouracil + levamizol (dekaris)"kao standard za adjuvantnoj terapiji kod pacijenata s debelog rakomobodochnoy regionalnim metastaza. U ovom issledovaniebyli uključeno 929 bolesnika koji su randomizirani razdelenyna tri skupine: Skupina je dan nakon operacije levamizol u skupini II - "5-fluorouracil + levamizol" i skupina III (kontrola) pacijenata zabilježen bez adjuvantne terapije. Prianalize stope preživljavanja i povratak frekvencija kombinacija"5-fluorouracil + levamizol" Bilo je bitno effektivneemonoterapii levamisol ili follow-up (tablica 1).

Tablica 1.
Je kontrolirana pacijenata ispitivanje adyuvantnogolecheniya raka debelog crijeva (Moertel C. et al., 1990).

	kontrola	levamisol	5FU + levamizol
broj pacijenata	315	310	304
recidivi	49%	48%	34% *
opstanak	58%	57%	71% **

* - p = 0,0001- ** - p = 0,0064
shema "5-fluorouracil + levamizol" je standard u SAD-u za pacijente s rakom debelog crijeva s regionalnom metastazamii uključuje:

5-fluorouracil 450 mg / m2 / dan. intravenski 5 dana razmaka fluorescentno posle28 lijek se primjenjuje u dozi od 450 mg / m2 tjedno tijekom 11 months-
levamisol (dekaris) primio 150 mg / dan. 3 dneykazhdye 2 tjedna za 12 mjeseci.
Točan mehanizam djelovanja levamizol u ovoj shemi nije poznat, pretpostavlja se, takozvani "imunomodulatora"Učinak lijeka.

U zapadnoj Europi i SAD-u, uz prethodnu standardnim izgled, s adjuvansom liječenju pacijenata s rakom debelog crijeva ispolzuetsyakombinatsiya 5-fluoruracil i folnu kiselinu (leukovorin). Vtablitse 3 prikazuje rezultate randomizirano issledovaniys pomoću 5-fluorouracil u kombinaciji s levamizol ilifolinievoy kiselinom. Problem korištenja željeni niske doze vysokihi folnu kiselinu ostaje otvoren (MichaelM., J. Zalcberg, 2000).

Praktično zgodan i smatra manje toksičan shema "5-fluorouracil + folnu kiselinu nizkiedozy":

folnu kiselinu (leucovorin) 20 mg / m2 intravenski 1 do 5den-
5-fluorouracil 425 mg / m2 dan intravenski 1 do 5, se uvodi nakon struynosrazu folne kiseline. Obično održan adyuvantnoyterapii 5 ciklusa u razmaku od 4 tjedna.
Ozbiljan nedostatak kombinacije 5-fluorouracila i folne kislotyyavlyaetsya relativno visoke toksičnosti, ponajprije gematologicheskayai gastrointestinalnih (Tablica 2). Kao što je prikazano u tablici, na 1 / 3bolnyh razvija duboko leukopenija imati? - izražena diareyai 1/5 - teški stomatitis.

Tablica 2.
Incidencija štetnih toksičnih reakcija III i IV s. pri himioterapii5-fluorouracila i folne kiseline (leukovorin).

Nuspojave III-IV art.	% Bolesnika
leukopenija (<2000)	29
trombocitopenija (<50.000)	3
povraćanje	8
proljev **	18
stomatitis **	24

Sve do nedavno se vjerovalo da kombinacija su 5-fluorouracil slevamizolom i 5-fluorouracil s folne kiseline je blizkuyueffektivnost (Wolmarc N. et al., 1996) (tablica 3). Međutim nedavnobylo pokazala da 12 mjeseci liječenja s kombinacijom"5-fluorouracil + levamizol" manje učinkovita od 6 mesyatsevterapii 5-fluoruracil i folnu kiselinu s visokim dozama (FigueredA, et al., 1997). Također, kombinacije pristaša "5-fluorouracil + folinievayakislota" Vjerujem da je 6 mjeseci liječenja prihvatljiviji dlyabolnyh i lakši za zdravstveni sustav nego terapija techenie1 godine. U isto vrijeme, oni prepoznaju činjenicu da se u starijih bolesnika i onih koji pate od teških bolesti koja, predpochteniesleduet dati kombinaciju 5-fluorouracila s levamizol. Prema tome, trenutačno na preporuke za liječenje raka adjuvans obodochnoykishki naznačenih oba režima liječenja.

Tablica 3.
Učinkovitost režima kemoterapije korištenjem adjuvansa"5-fluorouracil + levamizol" i "5-fluorouracil + folinievayakislota",

5FU + levamizol - učinkovit režim za pacijente s metastazama regionalne (N +)	&darr- 40% rizik od recidiva bolesti &darr- za 33% rizik od smrti od raka &uarr- 12-15% apsolutne preživljavanja
5-FU + folna kiselina - učinkovit režim za pacijente s metastazama regionalne (N +) i, eventualno, bez regionalne metastaza (N0)	&darr- 35% rizik od recidiva bolesti &darr- za 22% rizik od smrti od raka &uarr- 11% apsolutne preživljavanja

Po svemu sudeći, stručnjaci, dodatna kemoterapija dolzhnabyt započeo u prvih 5 tjedana nakon operacije. Međutim etomozhet obaviti kasnije, na primjer, u slučaju posleoperatsionnyhoslozhneny.

S obzirom na činjenicu da je najčešće mjesto metastaza u jetri rakaobodochnoy crijevo, već dugi niz godina predprinimayutsyapopytki smanjenju pojave metastaza lokalizacije uz upotrebu pomoschyuadyuvantnogo regionalne perfuzije portala i oblucheniyapecheni. Prve studije u tom smjeru kao ohrabrujući, ali i dalje velika studija Grupa NSABP, klinikiMayo nije otkrio mogućnost smanjenja učestalosti metastaza u pechens koriste regionalne portal perfuziju ili zračenja pechenis istovremeno kemoterapija s 5-fluorouracilom. U vezi s ovom metodom obaeti trenutno ne smatraju standard i mogutrassmatrivatsya samo kao eksperimentalni. Međutim, istraživanja na tom području čini se da je vrlo obećavajuće.

Trenutne preporuke za adjuvantno liječenje bolesnika s debelog operabelnymrakom kako slijedi:

faza	liječenje
Vojvodin A i B1 *	promatranje operacija +
Vojvodin B2-3 *	Operacija + promatranje ili kemoterapija (pojedinačno)
Vojvodin C	Operacija + dodatna kemoterapija 5-fluorouracil + folnu kiselina (leukovorin) ili levamisol (dekaris)

* - Modifikacija Vojvodin razvrstavanja raka debelog crijeva
B1 - klijavost epitelnog sloja mišića, ali mišića sloj udario
B2 - klijanje epitelnih slojeva i mišića
B3 - klijanje epitelnih, mišića i slojeva seroze
Kontraindicirana pomoćne kemoterapije kod pacijenata s karcinomom obodochnoykishki su:

ozbiljne popratne bolesti (kardiovaskularnih, bubrega, jetre, dijabetes) -
nekontrolirano upalnih Changes-
Crohnova bolest, ulcerozni kolit-
trudnoća.
U posljednjih nekoliko godina arsenal citotoksičnih lijekova effektivnyhpri raka debelog crijeva puniti narednih citostatici. Medijan: specifični inhibitor timidilat sintetaze - raltitreksida (tomudex) inhibitor topoizomeraze I, irinotekan (kampto) platinovyyanalog treće generacije - oksaliplatin (Eloxatin) selektivnyyopuholeaktiviruemy fluorpirimidin kapecitabin (Xeloda) i kombinirovannyypreparat ftorafura i uracil - UFT. Ovi lijekovi nastoyascheevremya intenzivno proučava kao mono, a kombinatsiis 5-fluorouracilom, uključujući i kao pomoćno sredstvo lecheniya.Predvaritelnye rezultati pokazuju da, vjerojatno, u bliskoj budućnosti, standardni pomoćno liječenje raka debelog bolnyhrakom biti izmijenjen.

Kao što je već istaknuto, potreba za pomoćnu terapiibolnym s regionalnim metastazama (Vojvodin C) nije u nedoumici, međutim, nije sigurno za skupinu bolesnika bez regionarnyhmetastazov (Vojvodin B). Uzrok nedosljednost effektivnostiadyuvantnoy heterogenosti kemoterapija podataka u bolesnika ove skupine kotorayavklyuchaet i sa visoko kvalitetni tumora i relativno benigni. Unatoč provedenieryada opsežnih studija (IMPACT B2, NSABP C01-04) ne problemapoka riješen.

Jedno rješenje problema odabira bolesnika s pozornice Duke`sB za adjuvantne kemoterapije je pronaći različite markere koje određuju prognozu bolesti i učinkovitost liječenja. Do nimotnositsya definiciji:

mikrosatelitne nestabilnost tumora
Ekspresija na razini timidilat sintetazy-
Ekspresija na razini dehidrogenaze dihidropirimidina (DPD) -
razina ekspresije timidin fosforilaza.
Korištenje adjuvantna biotherapy za rak obodochnoykishki svrhe čini se da je vrlo obećavajuće. Trenutno dlyaetogo primijeniti autologne cjepiva i monoklonskih antitijela.

Najuvjerljiviji dokaz učinkovitosti vaktsinoterapiibyli dobiti u randomiziranom kontroliranom issledovaniiJ. Vermorken et al. (1997). U ovom istraživanju, od pacijenata poluchalaautologichnuyu cjepiva pripremljen je iz stanica ozračeni opuholibolnogo (4 intradermalnu cijepljenja), drugi dio - nablyudalasi nisu primili adjuvantnu terapiju. Adjuvantaje autologichnoyvaktsiny omogućila znatno smanjiti učestalost relapsa, a broj pacijenata koji su umrli od ovog tumora. I effektivnostetogo postupak usporediv s pomoćne kemoterapije.

Ovi rezultati su potvrđeni u metaanalizi 3 randomizirovannyhissledovany uključuje 723 pacijenata (Hoover H. et al., ASCO, 1999) .Ako ovog bolesnika liječenih vaccinotherapy, konstatirovanouvelichenie PFS je 1,59 puta, 1,45 puta ukupno preživljenje ,

Ozbiljan nedostatak ove metode je potreba prigotovleniyavaktsiny individualno za svakog pacijenta u skladu s opredelennymistandartami. To je razlog zbog svoje visoke cijene, tako kakpo suštini zahtijeva individualnu proizvodnju lekarstvennogopreparata svim visokim zahtjevima o standardizaciji i sanitarne gigienicheskimusloviyam. Iz tog razloga, u ovom trenutku ova metoda ostaetsyasugubo eksperimentalno.

Daljnja istraživanja na području cjepiva, zlokachestvennyhopuholyah (osobito s modificiranim univerzalnog cjepiva) činiti se biti vrlo obećavajuće.

Još jedan novi i zanimljiv smjer bioterapiipri rak debelog crijeva je upotreba monoklonalnih antitel.Edrekolomab (panoreks) je mišja monoklonska antitelomk površinski antigen 17-1A adenokarcinom. Effektivnostedrekolomaba trenutačno proučava u velikim randomizirovannyhissledovaniyah.

Komercijalno dostupni monoklonska antitijela za liječenje crijeva, ali bolnyhrakom.

Ukupna prednost monoklonskih antitijela prije himioterapieyyavlyaetsya terapijskim učincima na nedelyaschiesyakletki u G0, što je uglavnom osjetljive na istog razloga tsitostatikam.Po izuzetno zanimljiva kombinirovaniestandartnoy kemoterapija s monoklonskim antitijelima.

Dakle, rezimirajući navedene podatke, može se zaključiti da je danas adjuvantna terapija bi trebala biti provedena nakon pacijenata operatsiivsem raka debelog crijeva s regionalnim metastazama (N +), jer omogućuje značajno povećati stopu općeg PFS. Na pitanje da li provedeniyaadyuvantnogo liječenje pacijenata bez regionalnih metastaza (N0) reshaetsyaindividualno u prisutnosti drugih štetnih prognosticheskihpriznakov:

mlada dob patsienta-
nepovoljne prognostičkim histološka (prorastaniestenki crijeva, nizak stupanj diferencijacije) -
Kirurg nesigurnost radikal vmeshatelstva-
povećanje karcinoembrionskim antigenom iznad normalne razine cherez4 tjedana nakon operacije.