Onkologiya-

A.M.Garin, I.S.Bazin

izvor RosOncoWeb.Ru

01 0203 0405 0607
15. Kemoterapija za diseminirani karcinom prostate kao monoterapija.

Većina studija o učinkovitosti kemoterapije ubolnyh metastatski rak gušterače svjedoče nisku učinkovitost. Trenutno ne postoje rak prostate standardni tretman suschestvuetedinogo (142). Međutim, prema Glimeliuset.al. Usporedite rezultate korištenja simptomatskih lecheniyai kemoterapije u 90 bolesnika, uočeno je da se liječi tretman lishpodderzhivayuschee preživio prosječno 2,5 mjeseci, dok je u skupini s kemoterapijom, opstanak bio 6 mjeseci, a potonji, a kvaliteta života je bio bolji (143 ).

Povijesno gledano, možete podijeliti iskustvo kemoterapije RPZhna 2 sata: a) sedamdesetih i osamdesetih godina, te b) devedesetih godina.

Od ranog razdoblja naše vrijeme u arsenalu lijekova protivraka gušterača ostali fluorouracil, mitomicin, streptozomitsin, methylCCNU, doksorubicin, epirubicin, ifosfamid. Od novog periodav arsenal uključuje tomudex, UFT, FUDR, Campto, paklitaksel, docetaksel, gemcitabin, kao i neke druge droge.

SKUPINA kemoterapija će se objasniti u nizu, prvi rak monoterapiyadisseminirovannogo, tada kombinirana terapija, terapiju neoadjuvansima i zatemadyuvantnaya. Sljedeće pripreme harakteristikalekarstvennyh (144.145) i opis njihove uloge u terapiiRPZh:

a) fluorouracil (FU) - sintetički analogon prirodno vstrechayuschegosyapirimidina - uracil. U proces propadanja neskolkoego fluorouracil metaboliti imati štetan učinak na sintezu DNA i RNA ifunktsionirovanie tumorskih stanica. Glavni mishenyuyavlyaetsya enzim timidilat sintetaze, koji kontrolira sintezu normalnyhtimidinovyh nukleotida. To inhibira metabolit ftoruratsila- 5 fluorodeoksiuridin monofosfat. Drugi farmakološki aktivnyymetabolit 5-fluoro-deoksiuridin trifosfata je ugrađen u stanicama DNKopuholevyh umjesto timidin trifosfat, što dovodi do njegove metabolita minuta razryvam.3 - 5 fluoruridin trifosfat uključen u RNa iserezno oštetiti njegovu stabilnost.

FU se proizvodi u mnogim zemljama. Najpoznatiji produktivni tvrtka Hoffman La Roche.

Droga se koristi na različite načine: 500 mg / m2 5 vnutrivennostruyno uzastopnih dana svaka 4 tjedna ili 500-600 mg / m2 / venno, tok 1 puta tjedno, ili 6 nedel- 1000 mg / m2 5 dana za infuziju (120 sati ) svaki 4 tjedna ili 200-300 mg / m2 intravenske infuzije tijekom jednog mjeseca ili 2.6 g / m2 techenie24 infuzijom u satima, 1 puta tjedno, 4-5 tjedna.

Kada infuzije FU rješenje mora biti zaštićeno od svjetlosti. Bolnymrekomenduetsya ne može koristiti zajedno s aspirinom i drugim FU nesteroidnyeprotivovospalitelnye sredstvima.

U djelima pionira studija rak prostate fluorouracila Moertel naglašava da je cilj djelovanje u nerezektabilnyh pacijenata može postići 26%. Ovaj efekt je djelomična i kratkog vijeka. PrimenyalsyaFU bolus 5 dana mjesečnih ciklusa (146).

Carter i Comis sažeti 15 studije na korištenje struynogovvedeniya FU raka prostate. Učinkovitost rasponu od 0% do67. Takav velike razlike u brojkama je zbog činjenice da zarehimioterapii postoje jasni kriteriji protivoopuholevogootveta, jer učinak je napravio čak i blagi pad volumena tumora (147). Prema sadašnjim procjenama pravi effektivnostFU u metastatskim karcinomom prostate - 15%. (148).

Kako se ispostavilo kasnije učinkovitost FU pryamoyzavisimosti pohranjeni u trajanju izloženosti lijeku na opuholevuyukletku. Većina istraživača u 80-90-ih sele ćemo smanjiti dugotrajnu infuziju za 96-120 sati, ili čak i više, za 14-30 dana. Tako Ahlgren izvijestio da je upotreba sutochnyhinfuzy FU može povećati razinu antitumorsko effektas 15% do 20%. (149).

U načinu tjedne infuzije FU zhelezyeffekt karcinoma pankreasa postiže 21% (150).

Na više daju FU 300 mg / m2 na način progressirovaniyaili učinkovitosti toksičnosti bila 22,7% (151).

U skladu s kronobioloških načela - najviše od FUvvodilas noću i minimum u ranim jutarnjim satima - može dobitsyavyzhivaemosti širiti pacijente od 8 do 12 mjeseci. Preparatinfuzirovalsya 14 dana uz interval od 2 tjedna na dnevnoj doze0,15 mg / kg (152).

Intraperitonealo je blagi porast vyzhivaemostibolnyh PCA bez izričitog objektivnog odgovora (153).

Poznato je da je učinak modulira FU leukovorin (5-formil tetrahidrofolat) .Ovaj metotreksat lijeka je lijek i druge antifolata (trimetreksat, Edatreksat). Ali povećava effektivnostFU toksičnost i zbog činjenice da je u postupku metabolizma nastalog metabolit- 5,10-metilen-tetrahidrofolat, koji pojačava timidilat kočni izvodi fluorodeoksiuridin monofosfat (metabolitomFU). U vezi s navedenim, kada se koristi kombinacija FU i leucovorin, prva doza je smanjena za 25-30%. Jačanje ftoruratsilaleykovorinom učinak na rak prostate nije tako izražajan kao tolstoykishki raka. Medijan preživljenja bio je u De Caprioet.al studija. samo 6,2 mjeseci. U tom djelomičnom učinak zaregistrirovanv 7%. Međutim, 17% pacijenata preživjelo dulje od 1 godine (154).

Više jasni rezultati postignuti Pozzo. Etoykombinatsii Učinkovitost je bila 21,8%, a prosječno vrijeme do progressirovaniya- 6 mjeseci (155).

Pojačavajući učinak Pala [N- (fosfonatsetil) -L -asparaginovayakislota] povezana s inhibicijom sinteze enzima aspartat transkarbamilazy.Tormozitsya citozina i uridin trifosfata, što dovodi do povysheniyuterapevticheskogo indeks fluorouracil želučani rak i tolstoykishki. U rak gušterače, uglavnom otritsatelnyepo učinak na preživljavanje (samo 5% su bili živi nakon godinu dana). Međutim, neposredstvennyyobektivny izražajno snagu u 20-35% bolesnika (156, 157,158).

Budući da je FU je jedan od glavnih lijekova za lecheniyaraka debelog crijeva, mnogo je preuzeta iz tog iskustva i lecheniyaRPZh. Konkretno, utvrđeno je da interferon modulira blagodaryaizmeneniyu FU farmakokinetiku i inhibiciju timidina prošle kinazy.Odnako, reproduciranje jačanje učinkovitosti FU u karcinom prostate kao etootmechaetsya raka debelog crijeva, to nije uspjelo. Pazdur et.al. zaregistrirovalichastichnuyu otpust samo u 41% slučajeva. Medijan preživljenja je 22 tjedana vseygruppy. Interferon stao učestalost i stepenmukozitov i neutropenija (159).

U drugoj studiji, u kojem dvostruka modulyatsiyaFU leukovorin i interferona alfa mogao zaregistrirovatstabilizatsiyu PCA u 40.5% pacijenata i za regresiju tumora u 12,5% .Meðutim, medijan preživljenja je 5,5 mjeseci, stopa preživljavanja prelazi Chthon pomoću jednog fluorouracil , (160).

Dosljedno korištenje metotreksata te ftoruratsilayavlyaetsya sinergistički način studirao kod mnogih tumora imalootsenennom PCA. U iz 1999. japanski znanstvenici izvijestili da je taj režim je dovelo do jedne godine stopa preživljavanja od 27,9% bolesnika sdisseminirovannym raka prostate, neposredni učinak zaregistrirovanv 12,9% slučajeva. (161)

b) Sljedeći najvažniji lijek nakon FU za liječenje rakapodzheludochnoy prostate, ali od devedesetih, smatra mitomitsinS. (MMC). Lijek se prodaje tvrtke Kyowa Hakko i Bristol-MyersSquibb.

Iako MMC je antibiotik podrijetla koje mehanizmuego naziva alkilirajući agensi, koji zahtijeva aktivaciju u vivo.Sredi nuspojave MMC - leukopenija, a posebno trombotsitopenii.Redko droga uzrokuje razvoj intersticijske pneumonije, priprimenenii s antraciklinc poboljšava kardiotoksichnostposlednih. Od ostalih komplikacija: kožni osip, promjene noktiju, alopecija. Povraćanja nije jako izražen. Lijek se primjenjuje na strogovnutrivenno ekstravazacija nekroza se razvija. Naznachaetsyapo 10-20 mg / m2 svakih 6-8 tjedana ili 5-6 mg po m2 svaki 4nedeli.

Godine 1975, Carter i generalizirani materijali Comis 4 studije, do koje je obilježeno učinkovitosti MMC raka podzheludochnoyzhelezy u 27% bolesnika. Moguće je da je učinak bio je mitomicin C pereotseneniz nestandardnih kriterije evaluacije (147). Nakon toga MMSv monoterapija u lokalno uznapredovalim PCA ispolzovalsyadlya selektivno intraarterijalno davanje. U dozi od 25 mg intervalima / m2vvodimoy kliničkog poboljšanja u bolesnika zafiksirovanou 17/22 5-6 tjedana. Polovica pacijenata imalo je smanjenje razine C-19-9 više od trećine od početne. Objektivni Effect otmechenv 45,5%. Autori promatrana potpune remisije 2 (162). c) Streptozotocin (SZT) je izoliran kao antibiotik, tada se pokazalo da se to odnosi na himicheskomustroeniyu nitrozourea s D-glukopiranoza svyazyu.Iz jer nedostaje zadnje aparati stanica otočića i antitumorsko djelovanje kad etimobyasnyaetsya insuloma i drugihnovoobrazovaniyah endokrinog pankreasa. U skladu s mehanizmom deystviyaSzt - tipično DNA alkylator.

Lijek se primjenjuje intravenski u strogo 500 mg / m2 5 dana svaka 6 tjedana.

Komplikacija - toksičnost bubrega, povraćanje, umjereno mielosu tiska, hipoglikemija, groznica, depresija, letargija (2 posljednja oslozhneniyaredki).

Kada gušterače adenokarcinoma SZT učinak predelah8-10%. Tipično, kratkoročne učinke. (147). Nakon toga Sztshiroko uključena u kombinaciji (kao što je kasnije).

g) ili metilnitrozourea semustin (metil CCNU) i otnositsyak klase nitrozouree. Je tvar za alkiliranje. Kada RPZhsemustin učinkovita u 13% slučajeva, uglavnom djelomičnu remisiju (163).

d) doksorubicin (ADM) - antibiotik iz skupine antraciklini sostoyaschihiz multiring kromofor i aminošećera. Uglavnom mehanizmedeystviya ADM umetanje kromofor DNK.Krome između spiralama inhibiranog enzima topoizomeraze II otvetstvennyyza topologiju DNA, te generira slobodni radikali koji tsitotoksichnydlya i tumorskog tkiva.

ADM se uvodi u / ili intraarterijalno venno (moguće i u šupljine) .Ako ekstravazacije oblikovan nekrozom tkiva. Dodijeljen dozypo 25-30 mg / m2 svaka 2 dana 3-4 tjedna, ili 20 mg / m2 tjedno, ili 60-75 mg / m2 svaka 3 tjedna 1. Komplikacije: chastye- toshnotai povraćanje, mukozitis, leykopeniya- više redkie- fleboskleroz, trombocitopenija, povećana guanin, alergijske reakcije. Većina sereznymoslozhneniem smatra kardiotoksičnost (rizik od povećane priprevyshenii kumulativnom dozom od 450 mg / m2).

U velikom multicentričnih američki sravnivalaseffektivnost istraživanje raka prostate s doksorubicin i metotreksata daktinomitsinom.Pervy lijek pokazao aktivniji od drugih 2. Međutim, bila je umjerena effektivnostADM - 13% (164).

U posljednjih nekoliko godina, onkologije klinika široko studirao effektivnostliposamalnogo doksorubicin. U pretkliničkim issledovaniyahna golim miševima da je droga bila je znatno učinkovitiji naksenograftah PCA. U kliničkim uvjetima u 30% slučajeva otmechalasstabilizatsiya bolesti (165).

Još antraciklina - epirubicina (EPI) je stereoizomeromdoksorubitsina, se razlikuje od orijentacije hidroksilne skupine na položaju 4 amino šećer.

Koristi se u dozi od 75-90 mg / m2 svakih 21 dana. Vvoditsyastrogo droge intravenozno. Ukupna doza ne smije biti veća od 700 mg / m2.Sredi česte komplikacije mijelosupresiju, mukozitisa, mučninu i rvota.Sredi rijetke nuspojave povećanje mokraćne kiseline, trombocitopeniju, fleboskleroz, proljev, tamne mrlje na koži, promjene noktiju, alergijske reakcije. Kardiotoksi je slabiji nego otADM.

EPI se pojavio u rak gušterače učinkovitije ADM. Protivoopuholevyyeffekt zabilježen u rasponu od 13-37% godišnje vyzhivaemost- 12%. (166, 167, 168, 169).

g) Slijedeća formulacija koja pokazuje aktivnost u PCA - ifosfamid (IFO). IFO odnosi senf je ciklofosfamid sinteticheskimanalogom. Aktivira jetrena mikrosomalna fermentami.Ego aktivni metabolit - 4-gidroksiifosfamid vyzyvayaee alkilate DNA pauze, i inhibira sintezu RNA i proteina.

Najčešći načini (intravenozno): a) po1000 mg / m2 5 dana svaka 3 tjedna-b) 1,2-2,4 g / m2 3 dnyapodryad svaka 3 tjedna-a) 5000 mg / m2 svaka 3 tjedna 1 ,

Budite sigurni kada koristite ovaj lijek treba ispolzovatmesnu - uroprotektor za prevenciju hemoragijski cistitis uzrokovan akroleinom - metabolit IFO.

Rangiran među komplikacija IFO: mijelosupresija, mučnina, povraćanje, diareyai ponekad zatvor, alopecija, hepatotoksičnost, rijetko letargija, gallyutsinatsii- mogu imati cistitis simptome - disurije, chastoemocheispuskanie.

Ifosfamid intenzivno studirao kod raka prostate u osamdesetima godah.Rezultaty kontradiktorne.

Loehrer i Williams opisao IFO kod karcinoma gušterače 22% slučajeva. Jedan pacijent iskusio i pun effekt.Srednyaya opstanak je 6 mjeseci. 18% bolesnika vyzhili1 godine (170).

Ajani et.al. učinak je dobiven u samo 3 od 31 pacijenata s PCA - 9,6% .Pravda, u jednom slučaju je učinak bio potpuna (171).

Vrlo negativni rezultati u kooperativnom issledovaniiGastrointestinalnoy Group. Provodi se na 30 pacijenata. (172)

Nova nada se pojavila kada se mijenja postupak uvođenja IFO.Preparat unosi u dozi od 1,75 g / m2 za 120 sati. Chastichnyeremissii zabilježene su u 16% bolesnika, čak i na 20,6% zabilježeno je sokrascheniemetastazov manje od 50%. (173). Ali Wilset.al studije validacije. nisu potvrdili učinkovitost ove tehnike. Međutim, manja doza je korišten etimiavtorami - 1,6 g / m2 dnevno (174).

B) tomudex (raltitrekseda) kinazolin antifolat (kompaniyaZeneka). To je izravna i specifičan inhibitor timidilat sintetaze. Jednom u tumorskoj stanici tomudex (Tom) je podvrgnut djelovanju poliglutaminirovaniyu folipoliglutamatsintetazy. Piroglutamat zarobljena unutar ciljnih stanica i dlitelnoingibiruyut gore spomenuto.

Volumen ubrizgava na 3 mg / m2 intravenozno jednom svaka 3 tjedna. Među oslozhneniyot davanje tomudeksa- leukopenije (18%), proljev (10%), mukozitisa (3%), astenija (18%), povraćanje (13%) porast transaminaza (7%) (175).

Tomudex je aktivan kao monoterapija kada PCA vdiapazone 12-14%. U 29% bolesnika imalo stabilizacije rostaopuholi. Postavite ovaj novi antimetabolit sustav za pročišćavanje RPZhesche ns (176, 177, 178).

i) UFT - pripravak koji se sastoji od 2 komoponentov - ftorafurai uracil. Da je molarni omjer od ovih komponenti je 1: 4. Ftorafurrassmatrivaetsya kao depo oblik za fluorouracil. Metaboliti poslednegoftordezoksiuridin monofosfat (inhibitori timidilat sintetaza) daje sintezu DNA i fluoruridin trifosfat funkcija daje RNK.Poskolku fluorouracil se rapidno inaktivira putem enzima u koncentraciji dehidrogenaze jetre (DPD) dihidropirimidm u opuholevyhkletkah beznačajan. U primjeni UFT uracil koji C4 puta veća od ftorafura također veže DPD, naznačen time, da tumor povećava kontsentratsiyaftoruratsila 6-8 puta (179,180).

Učinak UFT kod karcinoma gušterače je zabilježena u 22,7% slučajeva (5 od 22 bolesnika) bili su prosječne opstanak cijele sljedećim skupinama: 9 mjeseci. (181).

K) FUDR (floksouridin) sintetski analog deoksiuridin, yavlyaetsyametabolitom FU. Aktivna tvar oblikovana u raspadanja FUDR, - 5-fluorodeoksiuridin monofosfat inhibira enzim timidilat sintetezu.

Lijek se primjenjuje intravenski ili intraarterijski. Kada vnutrivennomupotreblenii doza FUDR - 0,1-0,15 mg / kg dnevno - 14 days- tsiklypovtoryayut svaka 4 tjedna. Intraarterijalno doza FUDR -0,2-0,3mg / kg po danu, 14 days- ciklusi se ponavljaju svaka 4 tjedna. OslozhneniyFUDR- mučnine, povraćanje (blaga), mukozitis rijetko, proljev (29%), gastritis, glavobolja, svrbež, dermatitis, povećanje transaminaze.

Stručnjaci u liječenju raka prostate privukao rad od Ardalan et.al.dobivshihsya infuzije FUDR snagu 7/17 bolesnika nerezektabilnymRPZh. Lijek je primijenjen 24 sati svaki tjedan (182).

A) ili Campto irinotekan (CPT-11), - se odnosi na inhibitore topoizomerazyI. To je kamptotecin analog. Dozah350 intravenski mg / 1 m2 svaka 3 tjedna (5-6 doza). Među komplikacije - proljev, neutropenije, ponekad s groznica, povraćanje, alergijske reakcije, stomatitisa.

Kada rak pankreasa je učinkovita u 12% pacijenata. (183,184).

M) Paklitaksel (Tah) - je kompleks s diterpenski taksana koltsomi ugljikohidratnog lanca (potreban za protu-tumorsku aktivnost) ima .Paklitaksel biljnog porijekla, izoliran od tise korykaliforniyskogo.

Max - (prvi aktivni pripravak iz skupine taksana) i nepravilne stimuliruethaotichnoe nastajanje mikrotubula iz tubulina onda sprječava njihovo raspadanje. Ta kršenja kostura tumor ih kletokvedut do smrti. Max uvodi u dozama od 175-200 mg / m2 vnutrivennoinfuzionno unutar 3 sata (24) 1 ponekad svaka 3 tjedna sa predvaritelnoypremedikatsiey da se izbjegne reakcija preosjetljivosti (deksametazon, difenhidramin i cimetidin).

-mielosupressiya od nuspojava, anemija i trombocitopenija, pad tlaka (12%), neurotoksičnosti (60%), anoreksije, alopecija, mukozitis i povraćanja nisu česte.

U 20% Tah označen stabilizaciju tumora kod raka prostate, objektivno učinak u 13% (185, 186).

n) Još jedna klasa prikazuje taksana intenzivno izuchaemyypri PCA - ili Taxotere® (docetaksel THT).

Ovaj lijek je polu-sintetički derivat 10-deacetilbakatin od igle Shvydelen Tise. Mehanizam djelovanja Tah i THT neposrednoj zaklyuchaetsyav i uništavanje stanica kostura zbog stimulacije njihovog suzbijanja mikrotubula depolimerizaciju. U eksperimentu, txt effektivneeTah. Kompletan unakrsnu rezistenciju između ikakvih lijekova.

Txt primjenjuje intravenski u dozama od 100 mg / m2 svaka 3 tjedna 1 (5-6 ciklusa). Kako bi se smanjila preosjetljivost i trebuetsyapremedikatsiya difenhidramin i steroide.

Od nuspojava - neutropenije (70%), dermatoloških toksičnosti (60%), zadržavanje tekućine (30-68%), proljev (31%), stomatitis (20%), neurotoksičnosti (12%) i drugih komplikacija su rijetki.

TXT kod raka prostate je studirao u zadnjih 2 godine. U japanskom issledovaniibyla označena stabilizaciju rasta tumora u 30% slučajeva (187).

Rougicr suradnici otkrili da txt učinkovitu 21% od pankreasnog adenokarcinoma s 42bolnyh (188). Kao što je već tsitirovannoyrabote Verweij u odnosu na učinak Tah i txt na rak prostate. Effektivnost2 drugi lijek bio je izraženiji (186). Među radova u 1998. otmetimissledovanie, koji su tvrdili da je kontrola simptoma dostigaetsyaot TXT 27% pacijenata. Vrijeme do progresije - 24% pacijenata preživjelo nedeli.63 devet mjeseci. (189).

U njemačkoj studija docetaxela kao prvi liniilecheniya nerezektabilnogo PCa nadzor rasta tumora (uglavnom stabilizaciju i djelomičnu remisiju) zafiksirovanou 74%. Medijan vremena do progresije - 5 mjeseci. Dotsetakselprimenyalsya 100 mg / m2 svaka 3 tjedna 1 (190).

D) Najveći napredak u kemoterapiji koja je povezana s PCA preparatomkompanii Lilly gemzar gemcitabin ili (GEM). Gem ftorzameschennymanalogom je Deoksicitidin strukturno blizu citarabina. Međutim, za razliku od potonjeg je lipofilniji pa etogobystree prolazi kroz membrane tumorskih stanica, ima za cilj bolshiyaffinitet - dezoksitsidin kinaze, njegova aktivna trifosfat metabolitgemtsitabin duže od Cytosar pohranjene u opuholevoykletke (191). Tijekom metabolizma Gem 5 oblikovan metabolita, od kojih je 4 samopotentsiruyut antitumorski učinak: a) metabolitgemtsitabin monofosfat služi kao prolaz ili napravlyaetpoezd prema daljnjem fosforilaciju ili gemcitabin prevraschaetsyav pipendm monofosfat- b) potonji se može istochnikomdlya citidin di i trifosfati, gemtsitabindifosfata, i c) diftordezoksiuridin- inertne supstance u slijedeću transformaciju koja vynosyatsyahimicheskie ostaci gemzara- g) gemcitabin difosfat metabolit tormozitnakoplenie fiz iologicheskih dioksinukleotidov po podavleniyasootvetstvuyuschego enzima. Ova redukcija dioksitsitidina kletkesnimaet moderirate utjecaj na proces daljnjeg fosforilaciju-d), gemcitabin trifosfat se ugrađuje u krajnji dijelovi DNKnarushaya njegov odgovor i oporavak, to uzrokuje stanica gibel.Pri potisnut aktivnost DNA polimeraze (192,193,194, 195)

Gemzar daje intravenozno u 1000 mg / m2 dan, 1,8,15 kazhdye4 tjedna. Među komplikacije Gem; leukopenija (19%), anemiju (22%), astenija (12%), periferni edem (10%).

Prvi podaci o Gem pozitivan učinak na rak prostate poyavilasv 1990. Casper i njegovi kolege izvijestili da je 3/9 nelechennyhbolnyh prethodno označene regresije, smanjenje tumora i onasoprovozhdalas poboljšanje kliničkog stanja tijekom 4 mesyatsev.Avtory po imenu njihova poruka - dokaz o aktivnosti Gempri PCA. (196).

Sljedeće godine, Casper i njegovi kolege objavljivati ​​materijale na 2-oyfaze Gem studiji u 43 bolesnika. 14 od njih su sa mestnorasprostranennoyboleznyu .u 26 ima metastaze na jetri i 3 - za pluća. U 5 pacijenata prijavljenih ocijenjena iz39 djelomičan odgovor (13%, prosječna duljina bila je više od 6 mjeseci). Osim toga, Y3 pacijenata (7.7%) tumorske regresije menee50% zabilježen (197).

U detaljniji članak o istom članku navodi srokiremissii u 5 pacijenata. To je trajalo u prosjeku 13 mjeseci. U vseh5 pacijenata istaknuo poboljšanje općeg stanja. (198).

Tri centar studije uzastopno u različitim godinama, što je izvijestio: 18 pacijenata procijenjene na 2 djelomični odgovora (11%) i 6 stabilizacije. Vrijeme do progresije varira od 4 tjedna do24. (199).

Fink i sur napomenuti izraženu simptomatsko efekt U20 / 28 pacijenata. Tako djelomična remisija tumora samo B7%. U 8/28 smanjen markere CEA i Ca 19-9. Drugi efekt bylmenshe od 5 do 50% (200).

Svi slučajevi kliničkog poboljšanja i podvrgnut međunarodnom meditsinskoyekspertize potvrdio (201).

Rothenberg i kolege napomenuti izražen simptomatske učinak, 17/63 bolesnika je napredovala u liječenju fluorouracil. Etouluchshenie karakterizira slabljenje boli, uluchsheniemobschego stanju prema Karnovsky, 50% smanjenje doziranja analgetski (202). Uređaj za procjenu učinka na rak prostate. Kriteriyamiuluchsheniya je ublažavanje boli za 50%, snizheniepotrebleniya analgetici za 50%, 20% status promjena Karnovskogona i pozitivne dinamike mase (203).

Randomizirano istraživanje 5-FU i Gem 126 simptomatsko bolnyhbylo provedena u Sjedinjenim Američkim Državama i Kanadi, te rezultate objave u 1995. Simptomatično učinak bio je u 23,8% bolesnika koji su primali i Gem 4,8% - 5-FU. Cilj učinak kada naznacheniiGem na 5,4%, 5-FU - nije primijetio (204).

Korištenje kontrola simptoma dragulj za evaluaciju kao glavni kriteriyeffektivnosti PCa nedavno objavljena u američkom kooperirovannyhmaterialah navodi da ova priprema izazvao klinicheskoeuluchshenie u 17/63 bolesnika, u zaprogressirovavshih FU (27%). Etouluchshenie trajala od 4 do 69 tjedana. Više od 6 mjeseci vyzhilo31% više od 9 mjeseci - 15% i više od 4% godišnje. Cilj effektzafiksirovan u 10.5% (205).

Nakon toga, veliki broj studija u Europi i gemzar Amerikepodtverzhdayuschih učinkovitosti u rasponu od poboljšanja 8-24% u iklinicheskoe trećine pacijenata. Ukupni rezultati su objavljeni monoterapiigemtsitabinom Storniolo drugi: .. Ovaj obobschenyrezultaty tretman rad od 3023 pacijenata s rakom gušterače. 80% pacijenata je imalo stadij 4 na početku liječenja, stanje 84% Karnofsky je manje od 70 godina kao rezultat kemoterapije odnogotsikla kliničko poboljšanje zabilježeno je u 12,9%, a tri dvuh15,9% - 17,2% bolesnika. Autentični cilj otvetsostavil 12,1%, od čega je 1,4% od ukupnog broja zabilježenog (potvrđeno) regresije tumora. Srednje učinak opstanak - više 8mesyatsev. (206).

Pojačavanje gemzar tjedne doze do 2200 mg / m2 sravneniiso standardna doza 1500 mg / m2, pokazali su da nisu učinkoviti. 1 godina preživjelo 23% bolesnika koji su primali niže doze, a nitko od bolesnika koji su primali visoke doze (broj pacijenata u ovoj studiji, -93). (207)

U Austriji, za liječenje pacijenata s 15 PCa neoperabilnyh primenenovnutriarterialnoe davanje gemzar (u arteriju celijakije 30 minutnayainfuziya 1200 mg / m2, svaka 4 tjedna 1). U slučaju 2/15 dostignutpolny učinak (13,3%) u obliku 4- stabiliziranje (26,7%). Toksičnost rezhimabyla mali. Istraživanje se nastavlja (208).

Sličan je postupak bio korišten u Italiji. Lijek je primijenjen superselective ogranak celijakiju arterije u dozi od 1500 mg / m2 1 svaka 4 tjedna. Iz7 pacijenti 6 fiksne objektivnu snagu s poboljšanom kachestvazhizni i bez toksičnosti. (209).

Ići Proučavanje učinkovitosti na rak prostate pokaesche novih lijekova s ​​nejasnim rezultati: marimastat inhibitor matriksmetalloproteinaz (210) seocalcitol - analog vitamina D koji ima antiproliferativnymii diferencijacije stimulira svojstva (211).

16. Kombinacija kemoterapija nerezektabilnogo podzheludochnoyzhelezy raka.

Većina kombinacije lijekova u osamdesetim godinama stroilisna fluorouracil bazi, učinkovitost koja, iako mala, uvjeriti većinu onkologa koji liječe disseminirovannogoRPZh.

a) Najpoznatiji kombinacija FAM, predloženi početkom dlyalecheniya raka želuca (212).

Kombinacija se sastoji od fluorouracila nanosi na 600 mg / m2vnutrivenno 1 puta tjedno za 1,2,5,6 i 9 nedel- doksorubitsina30 mg / m2 1 jedanput tjedno 1,5 i 9 nedel- mitomicin C 10 mg / m2 1 put tjedno za 1 i 9 tjedana.

U prvom objavljivanja ove kombinacije dopuštenog pereotsenkaeffekta očito. Dakle, u Smith et.al. prijavili 37% od chastichnyhregressy FAM (10 bolesnika). Ukupno 27 su otsenennyhpatsientov, medijan trajanja učinka 9 mjeseci, medianavyzhivaemosti liječeni poboljšanje - 12 mjeseci, tretirana bezeffekta - 3,5 mjeseci, 1 godinu, preživjela 20% bolesnika (213). Blizkierezultaty dobiveni su u istraživanju Bitran et.al. (214). Zatemposledovala niz negativnih publikacija. Najizrazitije issledovateleyne u mogućnosti potvrditi učinkovitost prvih članaka. 2 zadruge američke studije su postavljeni okonchatelnyeitogi. U obje studije učinak FAM je 14%, a medianavyzhivaemosti - 11.6 tjedana (215, 216). Kada se dodaju kombinatsiiFAM Streptozotocinom neposrednoj aktivnost nije promijenilo, iako je stopa preživljavanja od godinu dana dosegla 28% (217). Međutim, isti autori su izvijestili da vyzhivaemostpri FAM i FAMS ne razlikuju u boleepozdnem studija. (218). Nisu uključeni ishod poboljšane strukture kombiniranja FAM - cemustina (219).

b) Na drugom mjestu popularnosti u osamdesetima stoyalakombinatsiya SMF. Od FAM nove kombinacije različitih zamjena doksorubitsinana streptozotocina. 2 vrste koriste SMF:

SMF1 (streptozotocinom 1 g / m2 / w, jednom tjedno, 9 tjedana-1,2,5,6i mitomicin C 10 mg / m2 / jednom tjedno, tjedno 1 9 6 U, fluorouracil 600 mg / m2 jedanput tjedno u tjednima 1,2,5,6 U9).

SMF2 (ctreptozototsin 350 mg / m2 1 puta tjedno, 1-5 tjedna, i IX mitomicin-C 10 mg / m2 jednom tjedno 1 i 9. tjedna-ftoruratsil600 mg / m2 tjedno 1- jednom 5 i 9. tjedan).

Kao što se vidi u realizaciji SMF1 značajno u usporedbi s FAM povyshenasummarnaya doza mitomicin C, štoviše, da se koristi u nestandartnyhdozah streptozotocina. U izvedbi SMF2 osobennostyuyavlyaetsya kontinuirane tjednog davanja standardnih doza streptozototsinai fluorouracil (5 tjedana).

U prvoj publikaciji Wiggans et.al. SMF1 vodio na snagu u 43% bolesnika. Ukupno 23 pacijenata. Srednje preživljenje otvetivshihna liječenja bila 7,5 mjeseci. Nekoliko pacijenata doživjela 1 godina (220).

Papir Bukowski K. et.al.- SMF1i odnosu na učinkovitost i mitomicin fluorouracil kombinacije (na istim dozama u kombinaciji whichhe uključene u SMF1). Pronađeno je da je djelovanje SMF1byl 34%, i od MF - 8%. Međutim, medijan preživljenja u obeihgruppah je 18 i 17 tjedana, odnosno. Byloochen reprezentativnoj studiji - 70 pacijenata (221).

U već navedenim kooperativnih studija (215.216) sravnivalaseffektivnost FAM i FAM SMF.V prvi pokazala učinkovita SMF (učinak 14%, odnosno 4, a u drugom - učinak FAM -14% SMF1-14% SMF2 - 15%, a medijan preživljenja 11 , 6- nedelsootvetstvenno 17,7 i 13,3.

c) Drugi primjer neusvojen "pobjeda" yavlyaetsyapublikatsiya Mallinson et.al. 1980, primjenom kombinacije (F-MVC) fluorouracil, metotreksat, vinkristin, ciklofosfamid i raka prostate nerezektabilnyhbolnyh u roku od 10 dana nakon laporatomii, ovi autori dobilismediany preživljavanje na 44 tjedana, a pacijenata bez poluchavshiehimioterapii živjeli u prosjeku 9 tjedana , Osim indukcije terapiipatsienty dobivena u roku od 2 godine prije nego što napreduje svaki 6nedel fluorouracil i mitomicin C (222). U issledovaniyahetot režim provjera nije dovelo do produljenja života pacijenata. Vyzhivaemostisostavlyala medijan 4,5 mjeseci. Cilj učinak opažen u 21% (223).

D) Nitrozouree obično uključene u kombiniranoj vosmidesyatyhgodov. Poseban slučaj je studija Kovach et.al., naznačen time sravnivalasaktivnost FU, karmustin (BCNU), te kombinacije tih preparatov.Chastichnye remisije bez značajnog produženja života je postignuto 16%, 0% i 33%, odnosno (224).

Usporedba kombinacije fluorouracil + mitomicin C i + fluorouracil semustinokazalos nije u korist potonjeg. Od kombinacije FU i MMC je obektivnyyeffekt u 10/45 bolesnika - 22%, kombinacije i MeCCNU-FU u 2/43 - 5% (225).

Dodavanje kombinaciji FU + Metil CCNU ne uluchshilorezultatov streptozotocina (226).

D) temelji se na kombinaciji s fluorouracila modulacija leykovorinomizuchalis u klinikama. Tako, korišten način MFL kazhdye4 tjedana (12 mitomicin C mg / m2 dan 1, fluorouracil 400 mg / m2 i 1-5dni leukovorin 200 mg / m2 1-5 dana) da bi se u 33% učinka sluchaev.Prichem, vrijeme do progresije učinak liječenja je 14mesyatsev obrađena bez učinka - 4 mjeseca (227).

EVFL kombinacija koja se sastoji od epirubicina (60 mg / m2 dan 1), etopozid (80 mg / m2 na dan IV 13), fluorouracil (340 mg / m2 na dan 13) i leucovorin (100 mg / m2 dan IV 1 -3 ). Protivoopuholevyyeffekt zabilježen u 15% bolesnika. Srednje preživljenje je nisko vseygruppy - 4 mjeseca (228).

U usporedbi učinkovitost kombinacije fluorouracila i leykovorinas kombinacija lfl (ifosfamid 5 g / m2 intravenski D.1, ftoruratsil200 mg / m2 1-5 dana i leucovorin 200 mg / m2 IV dana 1-5) ustanovljeno je da je učinak na dvostruke kombinacije bio je 3% i kada IFL- 13%. Osim toga, još je 13% u ovoj grupi bio je stabilizatsiya.Mediana preživljavanje 16 tjedana (229).

Kombinacija s uključivanjem mitomicin C, cisplatin i fluorouracil infuzionnogovvedeniya (MCF) proučavana je British issledovatelyamipri PCA. Učinak je registrirana u 19% slučajeva. doze cisplatina primenyalsyav od 60 mg / m2 tjedno 3 doze i mitomicina C 7 mg / m2 po danu, etizhe fluorouracil 300 mg / m2, kontinuiranom infuzijom. Prodolzhitelnosteffekta - 9 mjeseci. IV toksičnost opažena (230).

E) odvojeno dodjeljuje na temelju kombinacije cisplatina.

1986 je predložen za liječenje kombinacijom za FAP, sostoyaschayaiz fluorouracil, doksorubicin i cisplatin. Od 29 pacijenata u 21% postignuta djelomična remisija. Međutim, vrijeme života pacijenata bylikorotkimi - 4 mjeseca. (231). Poslije FAP režim je određena kakmaloeffektivny. Otpust došlo u 15% bolesnika, njihova prodolzhitelnostsostavila 15 tjedana. (223).

Kombinacija FP uključeni fluoruracila (1 g / m2 dan intravenski 1-5) i cisplatin (100 mg / m2 dan 2). Ciklusi su ponovljeni svaki 4nedeli. Učinak je zabilježen u 26% bolesnika, su živjeli u srednem11 mjeseci liječenja, bez effekta- 5,4 mjeseci. (232).

Cisplatin primjenjuje jednom tjedno, u kombinaciji s fluorouracila, infuzijom unesene u mjesec dana u dozi od 300 mg / m2. Iako obektivnyyeffekt zabilježena na 16%, 25% bolesnika (od 56) živjeli 1 godina (233).

1999 objavljeno je cisplatin materijala (75 mg / m2), s visokom dozom infuzijske fluorouracila (4,5 g / m2 za 72chasov). Učinak je registrirana u 20%, medijan preživljenja - 11mesyatsev. (234).

U randomiziranoj studiji u kojoj su 18 frantsuzskihtsentrov kombinacija FP (fluorouracil 1 g / m2, 24-satne infuzije 1-5dni cisplatin 100 mg / m2 dan 2) u odnosu na način rada monoterapiiftoruratsilom (500 mg / m2 / mlazu 1-5 dana). 1 godina preživjele 17% bolesnika koji su primali kombinaciju, i 9% - monoterapiju. Djelomična remisija stabilizacija opaziti kombinaciji 29/94 bolesnika (30%) od monoterapije 13/97 bolesnika (14%). (235)

Intenzivno razvio kombinaciju cisplatina, epirubicin ftoruratsilai. Postoji nekoliko studija. Munzone et.al.kombinatsiyu FEP na slijedeći način: 200 mg FU- / m2 infuziya120 sati, epirubicin - 50 mg / m2 dan 1, cisplatin - 60 mg / m2d.1. Lijek se daje svaka 3 tjedna. 17 ocjenjuje bolnyhu 4 djelomična remisija je - 27%, čak i kod pacijenata 7 - stabilizacija (41%). 1 godina preživjelo 30% bolesnika, medijan preživljenja - 8,5 mjeseci (236) .. Slični rezultati su prijavili Underhill et al (237).

U FLEP način povećava učinkovitost za mjenjanje ftoruratsila- leukovorin. Nadalje se cisplatin primjenjuje se vnutriarterialno.Effekt ocjenjuje u 47 bolesnika s nerezektabilnym jer lokalne rasprostraneniyaRPZh. Od 47 pacijenata spomenuo objektivni učinak od 30%. U 50% bolesnika s oznakama smanjen. U 63% registriranog klinicheskoeuluchshenie. Bolesnici s stadiju 3 živjeli u prosjeku 13,5 mjeseci. (238).

Daljnji rast kombinacija FLEP vrši Lin et.al.Krome fluorouracil, leukovorin, etoposid i cisplatina u rezhimbyli primijeniti epirubicin i megestrol-acetata. Učinak PCA otmechenv 20%, stabilna bolest u 70%. Način rada koristi se kao pervayaliniya. Medijan preživljenja je samo 6,2 mjeseci. (239).

Također treba ispitati u kombinaciji cisplatinom Sloane KetteringTsentre u New Yorku. SAS Kombinacija koja se sastoji od cisplatina, tsitozarai kofein. Učinak se postiže u 39% slučajeva, u 7 od 18 bolesnika s PCa sizmeryaemym. Srednje preživljenje je 26 tjedana (240).

F) na temelju kombinacije lijekova devedesetih.

Prema prva linija terapije PCA gemzar (1000 mg / m2 1,8,15dni) u kombinaciji s infuzijske fluorouracil (200 mg / m2, 1-5 dana). 16bolnyh lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom od uključenih studija procjenjuje 13. U 3 remisije (uključujući pune 2) - 23%, čak i pri stabilizacije 6 - - 46%. Klinički poboljšanje u 66% bolesnika s životu nije .Prodolzhitelnost izvijestio (241).

Je provedena prva faza kombinaciju gemzar + fluorouracil + leykovorin.Rekomendovanny način Gem 1000 mg / m2 / w 1,8,15 dni- FU 500 mg / m21-5 dni- FA 20 mg / m2, za 1-5 dane. Polovica pacijenata postiže tumora stabilizatsiyarosta. Medijan preživljenja - 8,5 mjeseci (242).

U drugoj studiji, fluorouracil je primijenjen u dozi od 400 mg / dan 1. M2V bolus i infuzija od 2-3 g / m2 48 sati (dana 1 i 2) - gemzar 1000 mg / m2 dan 3 i leukovorin, 400 mg / m2do fluorouracil. Sveukupni učinak zabilježen je u 19% slučajeva, simptomaticheskiyeffekt - u 59% slučajeva. 1 godina, 38% pacijenata preživjelo. (243).

Doza FU 750 mg / m2 (24 sata) s leucovorin (200 mg / m2) i gemzar 1000 mg / m2 dnevno 1,8,15 i 22 se nanosi u 17 bolesnika s metastatskim nelechennyhranee PCA. Liječenje je trajalo doprogressirovaniya, u prosjeku 7,5 mjeseci. 13/17 pacijenti zhivybolee 10,5 mjeseci. Režim je dobro podnosila (244).

U talijanskoj studiji u kombiniranoj fluorouracila i gemzarapervy lijek se daju intraarterijalno infuzijom bolnyms jetrene metastaze raka prostate u dozi od 15 mg / kg dnevno techenie15 dana gemzar primijeniti intravenski u dane 1 i 8 u dozi od 1000 mg / m2. Pune i djelomične učinci postižu se u 33% slučajeva, a stabilizatsiyaesche 35% pacijenata (245).

Zadovoljavajući rezultati postignuti su kombinirane španjolski issledovatelyamiot fluorouracil - 3 g / m2 tjedno infuziyav kapanjem tijekom 48 sata, 4 tjedna i gemzar od 800 do 1200 mg / m2 v1,8,15 dana. Kliničko poboljšanje zabilježeno je u 57% slučajeva, obschiyeffekt 19% (uključujući oko 1 od 21 bolesnika fiksne polnayaremissiya), medijan - 22 tjedana. (246)

Kombinacija PEF G se sastoji od cisplatina i epirubicin (oba lijeka se primjenjuju u prvi dan ciklusa). Fluorouracil od 200 mg / m2 primijenjena 14 dana infuziju gemzar i 600 mg / m2 dan 1 i 8. Tečajevi ponavlja svaka 4 tjedna (ukupno 4). U 18 / 26bolnyh PCA promatrati objektivni odgovor (69%), čak i na 6 je stabilizatsiya.T.O., Neposredni učinak kombinacije je vrlo izražajan. Međutim, medijan preživljenja je dovoljno kratko - 7 mjeseci (247).

Njemački skupina je izvijestila na ASCO 1996 materijala primeneniyutsisplatina 50 mg / m2 do 1 i 5 dana, a gemzar 1000 mg / m2 1,8i 15 dana (prosjek od 4 ciklusa). Djelomična remisija zaregistrirovanau 17%, stabilizaciju - 52%. Učinak je uočeno nakon 4-6 ciklusa. (248). Isti autori na većem broju bolesnika (37) postigao klinicheskogouluchsheniya u 56,7% slučajeva. Medijan preživljenja u ovom sostavlyala8,6 mjeseca. (249).

Godine 1999., u vezi s daljnjim akumulacije materijala etoyzhe grupe, cilj odgovora zabilježeno je u 11,5% i 57,1% stabilizatsiyav. 1 godina, 28% su preživjeli. Otpust bolesnika trajalo od 8,5 do26 mjeseca stabilizirao na trećinu pacijenata s više od 1 godine, medianavyzhivaemosti -8.3 mjeseci. (250).

Istraživanje kombinacija gemzar i cisplatin intenzivno razvivayutsyav 1999. Dakle, Filip i zaposlenika cilj utjecaj na bolnyhgeneralizovannym raka prostate zabilježena u 36,4% slučajeva. U 60% smanjenje marker bolnyhotmecheno 19-9 više od 50% (251).

A provodi randomizirane studije o djelotvornosti gemzarav monoterapiju s kombinacijom gemzar i cisplatin. Obektivnyyeffekt registriran odnosno u 10% i 30%, simptomaticheskoeuluchshenie 45% i 38% (zbog pogoršanja zdravstvenog cisplatina) (252).

Kombinacija gemzar (1.000 mg / m2 dan 1,8,15) i docetaksel (100 mg / m2 dan 8) zaštićenog granulocita koloniestimuliruyuschegofaktora (150 mg / m2 n / k 9-16 dana), procijenjena je u 27 bolesnika disseminirovannymRPZh. Stabilizacija i djelomična remisija postignuta u 40,7% patsientov.1 godine preživio 22% bolesnika, medijan preživljenja - 7 mjeseci (253).

U drugoj američkoj studiji gemzar (800 mg / m2 dan 1,8,15) i docetakselom (75 mg / m2) primjenjuje se u 12 bolesnika s nerezektabilnymRPZh. Učinak bio je u 33% slučajeva (svi pacijenti Osim pervichnoyopuholi imao metastaze u jetri (trajanje učinak od 6 mjeseci) .Ovaj prijavljen kao privremeni (254).

Kažemo da čak i kombinacija otpada u našoj poliklinici, - mitomitsinS 5 mg D.1, gemzar 1000 mg / m2 intravenski 1,8 i 15 od 16 bolesnika dni.Iz cilj učinak zabilježen je u 28,5% bolesnika, stabilizacije u 50% kliničkog poboljšanja u 46,6%.

Bilo je pokušaja da se kombiniraju s drugim taksani preparatami.Tak Muller et.al. koristi u kombinaciji s uključivanjem suramin, tamoksifen, taksol, cisplatina i fluorouracil. Osim preparatovzarekomendovavshih u liječenju raka prostate, u kombinaciji s tamoksifenom su suramin nadu da inhibira angiogenezu. Udalospoluchit učinak u 36% pacijenata, ali je stopa preživljavanja pacijenata takoyzhe kao kombinaciju fluorouracila i leucovorin (255).

Kombinacija novog derivata metotreksata - sftoruratsilom trimetreksat i leucovorin dovelo je do značajnog snizheniyamarkera 19-9 u 6/11 bolesnika s uznapredovalim rakom prostate, otpust otmechenau 3, jedan pacijent je trajala više od 11 mjeseci. Srednyayavyzhivaemost cijela skupina - 26 tjedana (256).

Pet kombinacija ciklofosfamida, leucovorin, fluorouracil, gemcitabin i, tamoksifen je korišten u 17 bolesnika s rakom prostate. U 6bolnyh obilježen direktnim učinkom protiv tumora (257).