Onkologiya-

K. Punt

Holandija

izvor RosOncoWeb.Ru

Palijativna kemoterapija u liječenju uznapredovalog kolorektalnogoraka (RRC) dodjeljuje se u posljednjih nekoliko desetljeća. Nesmotryana je i dalje ostao prikriti pravi uspjeh kemoterapije, jer nije bilo velike prospektivne randomizirane studije koje uspoređuju kemoterapiju sa promatranja. Nedavna meta-analizna osnova 866 podataka o pacijentima koji su uključeni u 7 studija pokazalo je porast medijana ukupnog preživljavanja (OS) za 3,7 mjeseci. iabsolyutny rasta 6 i 12 mjeseci stopa preživljavanja od 16% (1).

Glavni kriterij za uspoređivanje rezultata randomiziranih issledovaniyprodolzhaet ostati OB. Međutim, s obzirom na pojavu novih effektivnyhpreparatov sekunde, pa čak i treću liniju terapije teško rasschityvatna da novi lijek u prvom redu će poboljšati RH. Vdannom slučaju biti otkriva ili određivanju vremenido progresije (TTP), (koja je izravno odražava neposredstvennogootveta tumora), ili naknadnom prospektivno procijenjena Lechenia.v odnos između obektivnymeffektom (SG) i OB (2), pokazano je meta-analize. Kao vrijeme početka rasprostranjenih himioterapiiu pacijenata, samo jednom istraživanju byloprodemonstrirovano korist svojih namjena priotsutstvii simptoma (3) koja nije bila potvrđena kasnije dannymivypolnennogo meta-analiza (4). U tim studijama otsenivalisrezultaty liječenju bolesnika oporeziv bolezni.Znachenie kemoterapije u odsustvu simptoma bolesti i izolirovannompovyshenii razine tumorskih biljega (AZO), koji su edinstvennymkriteriem procjena bolesti ostaje nejasno. Nemnogodannyh također je poznato o optimalnom trajanju himioterapii.V nedavne studije, pacijenti su bili nasumično raspoređeni u grupe libonepreryvnoy kemoterapiju do progresije ili 12-nedelnoelechenie uz nastavak u istom liječenju kod napredovanja (5) .Vyzhivaemost u obje skupine bila je identična uhudsheniemkachestva životu za vrijeme kontinuiranog liječenja. Ovi rezultati trebuyutpodtverzhdeniya. Glavni zaključak iz gore: palliativnayahimioterapiya je tretman s dokazano effektivnostyu.Dalee daje pregled podataka koji se odnose na raspoložive kombinacije preparatovi.

5-fluorouracil. Kemoterapija se temelji na 5-fluorouracila (5-FU) dolgoevremya bio standardni u liječenju RRC. Kada ostali preparatybyli poznati, široko razvili različite tehnike vozmozhnostiuluchsheniya primjena 5-FU. Rad je učinjeno u tri osnovnyhnapravleniyah: biokemijski učinak modulacije 5-FU, dlitelnyevnutrivennye infuzije 5-FU i intraarterijskom infuzijom 5-FU u primetastazah jetre.

Biokemijski modulacija 5-FU

Leukovorin (LV) koji ima učinak modulirajuću tvoreći komplekss FdUMP (metabolit 5-FU) i enzim timidilat sintetaza (TS), što dovodi do inhibicije sinteze timidina. Meta-analiza randomizirovannyhissledovany 9, 1381 su uključeni pacijenta pokazali su značajnu učinkovitost povyshenieobschey (EO) 5-FU / NN 5-FU, gore, (23% i 11%), bez uluchsheniyamediany OM (6). Ova prednost je najmarkantnija u istraživanjima koriste slične doze 5-FU u obje skupine. Poznato je da dodavanje LP smanjuje maksimalnu podnošljivu dozu (MTD) 5-FU.V nekoliko studija usporedbi 5-FU / LV 5-FU, pri čemu vobeih linije 5-FU se primjenjuje na MTD, MA je identičan (6). U randomizirovannomdvoynom slijepoj studiji (218 bolesnika) "5-FU + nosač"vs "5FU + LV" povećavanjem doza 5-FU postići odinakovoytoksichnosti u dvije skupine nisu pokazale razlichiyni učestalosti UT, bez OB (7). Unatoč tim opažanjima, ispolzovanie5-FU / LV brzo postao je svakodnevna praksa. Primjena bolyusnyyrezhim primjena 5-FU, važno je ograničiti vrijeme svojih uvod u 4. minuti, nepotrebno. više kontinuirana infuzija može smanjiti učinkovitost (8) različite metode davanja 5-FU (oralno i intravenozno, L-izomer LV) aktivno istražena, ali nije prikazan yavnogopreimuschestva neki od njih (9-11). Smatra se da se koristi pribolyusnom daje 5-FU LV niske doze, dok kakpri kontinuiranom infuzijom 5-FU prikazuje raspored visokih doza LOS.

Metotreksat (MTX) inhibira sintezu purina, što dovodi do vnutrikletochnomunakopleniyu fosforibosil pirofosfat (PRPP), koji sa svoje strane dovodi do povećanog stvaranja metabolita 5-FU FUTP, vstraivayuschegosyav RNA. Modulirajući učinak MTX na 5-FU u osnovaniipredpolozheniya izazvan na poboljšanje učinkovitosti LOS, primjenjuje vkombinatsiyu MTX / 5-FU za smanjenje toksičnosti MTX. Meta-analiz8 nasumične studije uključuju 1.178 pacijenata pokazaldostovernoe prednost kombinirane 5-FU / MTX preko monoterapiey5-FU kao SG (19% i 10%) i medijan RH (10,7 mjeseci. And 9,1mes). (12). Jedna studija nije uspjela dokazati nikakvu libopreimuschestv 5-FU / MTX tijekom 5-FU (13). Prema meta-analiza nidoza MTX i 5-FU ili intervala između njih injekcija nije rezultirala kizmeneniyu u frekvencijskom SG, iako još istraživanje pokazalo je chto24-satnog intervala dovodi do povećanja MA i srednja RH sravneniis intervale 1 sat (14) ,

Trimetreksat (TMTH) - neklasična antifolat, ingibiruyuschiydigidrofolat reduktaze (DFR) i dovodi do nakupljanja 5-FU aktivnogometabolita FdUMP (15). Za razliku od MTX ima TMTH chetkimsinergizmom protiv 5-FU, jer TMTH natječe s LVza isporuku u stanicu i metabolizam: TMTH ne treba aktivnomtransporte koji ulazi u stanicu pasivno i bez potrebe za passivnoypoliglutamatsii. Usprkos ohrabrujućim rezultatima fazyissledovany II dvije randomizirane studije nisu pokazatpreimuschestva kombinacija TMTX / 5-FU / LV tijekom 5-FU / LV u bolesnika s RRC (16-18).

Ostali lijekovi također su proučavali u svrhu modulirajući učinak 5-FU, ali nisu potvrdili svoju aktivnost u randomiziranom issledovaniyah.Odnim primjer je interferon? (IFN), koji je, prema prvim izvještajima, u kombinaciji s 5-FU / LV pokazao do63% (!) Od MA. Provedeno nakon Meta-analiza 12 studija uchastiemv ukupno 1766 pacijenata pokazalo je i manje chastotuOE za IFN - - uvjeti sadrže i visoku toksičnost ove kombinacije (19) je .Yavlyaetsya IFNy Modulator 5-FU, još uvijek nepoznat.

Dugoročno intravenska infuzija

Postoji malo podataka koji pokazuju razlike u mehanizmedeystviya 5-FU, kao i mehanizmi rezistencije na njega, ovisno o bolus ili kontinuiranom intravenskom vvedeniya.Bolee važan je sposobnost postizanja znatno bolsheydozovoy intenzitet (CI) 5-FU. On je razvio mnoge rezhimovinfuzy intenzivnoj visoke doze modu 24-satni da prolongirovannogonepreryvnogo uprave tjednima. Većina CI-5 FUdostigaetsya tjedno na 24-satni način rada, ispolzovannomvpervye Ardalan`om i sur. (20) i potom rak adaptirovannomAssotsiatsiey onkologije društvo Njemačka (AIO). U ovom načinu, MTD od 5FU bez VP je 3000-3500mg / m2 / 24-48ch (21), te sa visokim dozama LOS - 2600 mg / m2. Usprkos visokim dozama, toksičnosti kontinuirane infuzije 5-FU manje od bolus, osim specifičnih komplikacija - sindrom "Četka stanica"(Palmoplantarni eritem). Francuski kombinacija, poznat kao rezhimde Gramont je kombinacija bolus i infuzionnogosposoba davanja (22). Postoji nekoliko modifikacije ove analize rezhima.Meta 6 randomiziranih studija koje uspoređuju bolyusnyyi infuzije režima primjene 5-FU i uključujući 1219 pacijenata pokazala značajan porast učestalosti EO (14 i 22%), a medijan neznachitelnyyrost RH od 11,3 do 12,1 mjeseci , Pojam primjena 5-FU (23) Treba napomenuti da niti AIO način ili način de Gramont`a ne vklyuchalisv ovu analizu, međutim, najnoviji rezultati istraživanja takzhene nije pokazao razlike u preživljavanju (24, 25).

Chronomodulation 5-FU

stanični metabolizam i proliferacije mehanizmi su poznati da imaju biološku 24-satni ritam. Takozvani hronomodulyatsiyazaklyuchaetsya davanja formulacije u skladu s ovim ritmovima koje mogu poboljšati podnošljivosti i učinkovitosti himioterapii.Dlya realizaciju ovog problema zahtijeva središnji venoznyhkateterov i programabilnih prijenosne infuzijske pumpe. U bolshinstveissledovany koristi kombinaciju oksaliplatina s 5FU / LV (FOLFOX-taknazyvaemy način). U randomiziranim pokusima, s sravnivayuschihhronoterapiyu "konvencionalan" Kontinuirana infuzija, nebilo prikazana poboljšana preživljenja uočeno iako luchshayaperenosimost i OE visoke frekvencije (26, 27).

Kombinacije Najčešće korišteni za 5FU / LV:

1. Način Mayo Clinic: LV bolus od 20 mg / m2 + 5FU bolus od 425 mg / m2, dana 1-5 interval od 4 tjedna (28).

2. De Gramont način: LP 200 mg / m2 kao 2 satna infuzija + 5FU 400 mg / m2, nakon čega slijedi bolus 22 sata infuzije 5FU 600 mg / m2. Sličan uvod provodi na drugi dan. Interval2 tjedan (22);

3. Način AIO LP 200 ili 500 mg / m2 kao 1 satna infuzija + 5FU 2600 mg / m2, kao 24-satne infuzije. Primjena povtoryayutsyaezhenedelno 6 puta, nakon čega slijedi 2-tjednim intervalom (20).

4. Roswell Park način: LP 200 ili 500 mg / m2, 2-chasovoyinfuzii + 5-FU bolus od 600 mg / m2 tijekom 1 sata nakon davanja LP, tjedno 6 puta zatim 2 ili 3-tjednim intervalom (29) ,

5. Lokich način: 5FU 300 mg / m2 / dan, kao kontinuirana infuzija tijekom 10 tjedana ili više (30).

6. MFL-mode: MTX 250 mg / m2 kao 2 satna infuzija posleduyuschimvvedeniem 5FU 500 mg / m2, bolus u 3 i 23 sata (od početka vvedeniyaMTH) s nosivom nadalje LP 15 mg x 3 puta dnevno (24- 36chasy od početka HT) (31).

Općenito, načini s kontinuiranom infuzijom 5FU luchsheyperenosimostyu privući i povećati učestalost OE u odnosu na bolyusnymikombinatsiyami. S druge strane, po prvi nalichieinfuzomatov potrebno, središnji venski kateterov- prošle sozdayutopredelennuyu prijeteći komplikacija. Za tjednik bolus vvedeniya5FU najviša frekvencija karakterističnog proljeva, dok rezhimovtipa Mayo - frekvencije stomatitisa rasta i mijelosupresija (32). Vyboronkologom režim ovisi o njegovom iskustvu i na neobhodimyhuslovy za to.

Lokalni perfuzija metastaze u jetri

Jetra je glavni i često jedini porazhaemymmetastazami tijelo u RRC. Bilo je mnogo popytokuluchshit terapija metastaza u jetri zbog bolsheykontsentratsii nastaje tijekom regionalne perfuzije. U kachestvedostupa koristi jetrenu arteriju ili vrata Beču. Glavnyminedostatkami ove metode su tehnički složen i otsutstviedostatochnogo sistemski učinak koji je doveo do realizacije vnepechenochnyhmetastazov. Rezultati mnogih randomiziranim studijama uspoređujući regionalnu i sustavne terapije, to je teško procijeniti zbog zaneoptimalnyh načina koji se koriste u sustavnom terapijom. Meta-analizetih studije su pokazale značajno veću učestalost obektivnyhotvetov bez poboljšanje stope preživljavanja (33). U studiji, koristeći nedavnoprovedennom ilisistemnoy intraarterijalnom kemoterapije u kojoj posebno skhozhiekontsentratsii 5FU u obje skupine, nisu pokazali pokazatelja dostovernyhrazlichy OM (34). Tako lokoregionarnayaterapiya ne može preporučiti za rutinsku upotrebu.

Sustavna terapija drugim lijekovima. Mnogi lijekovi su dostupni za liječenje stalisegodnya RRC, pregled mehanizama njihovog ranije (35) deystviyapredstavlen. U nastavku ćemo razgovarati o rezultatima kliničkih ispitivanja posvyaschennyhim.

fluorpirimidina analoga

Raltiteksed (tomudex) je izravna inhibitor TS i obladaetsravnimoy aktivnost, a neke veliku pogodnost zaklyuchayuschimsyav moguće administracija 1 svaka 3 tjedna. U jednoj skupini tri randomizirovannyhissledovany raltitrekseda RH je gore od gruppe5FU / LV, zbog česte preranog prekida terapija pilot linije (37). U Velikoj Britaniji u vezi s vysokoyletalnostyu od raltiteksed se odnose na kršenje pravila egoispolzovaniya je zaustavljen prerano veliku randomizirovannoeissledovanie adjuvantne terapije.

Kapecitabin (Xeloda) je oralni derivatftorpirimidina koja je već u tumoru s tri fermentativnyhizmeneny prevesti u 5FU, zbog znatno bolsheykontsentratsiey timidin fosforilaza tumora (38). Stalni priemkapetsitabina tako simulira dugo infuzije 5FU.V usporedbi s bolus 5FU / LV prilikom primanja kapetsitabinanablyudaetsya manje proljev, stomatitis, neutropenija i alopetsii.Chasche promatrati samo i sindrom hiperbilirubinemije "Četka stanica".in dva randomiziranim pokusima usporedbe Mayo kapetsitabins način, OB nije različiti, ali učestalost MA bio je značajno veći u jedna je od njih (39, 40).

UFT se kombinacija tegafura i uracila (ftorafura) u omjeru 4: 1 (41). tegafur "pro-lijek"Koji se in vivo pretvara u 5FU. U kombinaciji s koncentracijom tegafur uratsiluvelichivaet 5FU unutar stanice. Toksičnost UFT / LVsuschestvenno ne razlikuje od 5FU / LV. Randomizirane studije koje uspoređuju UFT / LV sa 5FU / LV pokazao bolje tolerancijom peroralnoykombinatsii i nema razlike u OB (42).

Oralni 5FU + eniluratsil. Proguta u monoterapiji 5FU ima nepredvidljive farmakokinetiku. Eniluratsil, blokiruyaferment dehidrogenaze dihidropirimidina postiže stabilnoykontsentratsii u krvi (43). Međutim, u skladu s dvije randomizirovannyhissledovany, kombinacija oralna djelotvornost bila dazhenizhe od 5FU / LV (44, 45).

Neftorpirimidinovye citostatika

Irinotekan - inhibitor topoizomeraze I, koji je pokazao aktivnostpri različitih tumora. Glavni toksični je holinergicheskiysindrom, kasni proljev, mučnina / povraćanje, mijelosupresija, alopetsiya.Pri RRC taj lijek prvi put mogla pokazati mali, ali značajan napredak OM u bolesnika napreduje najistaknutijeg linija kemoterapije režim korištenja bolus pomogla 5FU / NN. U oboihrandomizirovannyh studija (46, 47) zabilježio je mali, ali značajan porast u OB. Nakon što je irinotekan "primljen"u prvoj liniji liječenja. Mi već znamo rezultate dva randomizirovannyhissledovany o ovom pitanju (48, 49). Obojica također otmechenoneznachitelnoe ali značajan porast u OM Group irinotekan-soderzhaschihrezhimov. Od tog vremena, u mnogim zemljama, kombinacija irinotekanas kontinuirana infuzija 5FU / NN je postala standard prve linije himioterapiiRKR. No, do sada je nejasno da li sovmestnoeprimenenie irinotekana i 5FU učinio / NN bolje praćenje (50), takkak u dvije novije studije (48,49) prospektivno ne izuchalosznachenie irinotckan u drugoj liniji nakon progressirovaniyav grupe 5FU / LV. Jedina studija na etomuvoprosu se provodi u Velikoj Britaniji studija fokusirati, naznačen time, da se u odnosu Skupina 4 irinotekan i oksaliplatina zajednički / posledovatelnos 5FU / LV. Nedavno izvijestio visoku učestalost letalnostipri koristite kombinaciju irinotckan s bolus 5FU / LV (51), koji je još jednom naglašava potrebu za obavljanje takve himioterapiitolko pod nadzorom iskusnog onkologa.

Oksaliplatin je platina derivat razlikuje od tsisplatinaotsutstviem nefrotoksičnosti, ali s karboplatinom - znachitelnomenshey myelotoxicity. Glavna nuspojava yavlyaetsyaobratimaya senzorne neuropatije. Oksaliplatina je aktivan kada RRC ive kao monoterapija, ali s obzirom na sinergiju s 5FU / LV, naiboleechasto se koristi u kombinaciji s njima. To randomizirovannyhissledovany oksaliplatin kao prve linije terapiipokazali značajan porast učestalosti MA, ali bez izmeneniyaOV (52, 53). Iako je aktivnost oksaliplatina u RRC ne vyzyvaetsomneny treba svoju usporedbu s irinotekan da daleegovorit uvodi u prvoj liniji kemoterapije.

bioterapija

Imunoterapija u posljednjih nekoliko desetljeća prodolzhaetaktivno privući pozornost. Iako debelog rakne smatra visoko imunogeni tumor postoji dostatochnyeosnovaniya za primjenu (54). Kao što je slučaj s immunoterapieyv općenito, više nade za uspjeh može imati bolnyhs minimalne manifestacije bolesti (54). To potvrđuje polozhitelnymirezultatami Imuno u bolnyhII i faze III, tumorske stanice koje nakon izlaganja smeshivaliss BCG (55). Za potvrdu ovih rezultata počeo fazaissledovaniya III sa stadijem III raka debelog crijeva. Pervonachalnyeobnadezhivayuschie izvješća pomoću anti-adjuvansa 17-1Amonoklonalnyh antitijela (edrecolomab) (56) u velikom randomizirovannomissledovanii nije potvrđena (57).

Vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) ekspressiruetsyamnogimi tipova tumora, uključujući rak debelog crijeva iyavlyaetsya marker lošom prognozom. Liječenje s anti-VEGF antitelamiv kombinaciji s 5FU / LV, trenutno ispituje u randomizirovannyhissledovaniyah na temelju pozitivne rezultate predyduschihnebolshih radi.

Na posljednjem skupu, ASCO predstavljeni su zanimljive mogućnosti rezultatyo uklanjanje vatrostalnog za irinotekan u bolesnika RKRposredstvom C225 monoklonskim antitijelima (cetuximab) na retseptoruepidermalnogo čimbenika rasta (58). To ukazuje da antitijela za popravak blokiruyuschemdeystvii mehanizme tumorske stanice chtodelaet atraktivan ideja kombiniranja odgovarajuće imunološke i himioterapii.III faza studije je već započela.

zaključak

Unatoč uvođenju raznih opcija 5FU / LV, još netpolnoy jasnoća o najboljem od njih. U vezi s pojavom peroralnyhftorpirimidinov može se očekivati ​​da lijekovi poput kapetsitabinaso eventualno zamijeniti sheme s 5FU / LV. Irinotckan je trenutno vremyayavlyaetsya standardne drugu liniju nakon progresije na 5FU / LV.Oksaliplatin s 5FU / NN je aktivna kombinacija odnakoon nije temeljito proučava kao druge linije kao irinotekan.I iako ta dva lijeka se aktivno provode u prvoj liniji terapije, još uvijek postoji uvjerljiv dokaz da sugeriše prevoskhodstveih kombiniranu upotrebu serijski (kao vtoroyi trećine linija). Nedavno je bio prijavljen na korištenje u kombinaciji pervoylinii oksaliplatina / 5FU / NN, čime 5% bolnyhs u početku nepoželjnih metastaze jetre ihrezektsiyu obavljaju i postići dugoročni opstanak u trećine bolesnika (59) Međutim, ti podaci zahtijevaju pažljivo proučavanje u mnogotsentrovyhissledovaniyah.

Mnoge opcije bioterapija pokazuju ohrabrujuće rezultate, i njegove moguće izgledi su povezane s adyuvantnoyterapiey. Za potvrdu ovih podataka, potrebno je obyazatelnoeprovedenie metodom slučajnog uzorka.

dvije važne aspekte za pravilan interpretatsiirezultatov ove studije treba biti dodijeljeno. Prvo, morate obraschatvnimanie na pacijenta kriterija za odabir, kao i neke issledovaniyavklyuchayutsya bolesnici s dobrim prognostičkim harakteristikami.Vo Drugo, pojava novih aktivnih lijekova issledovaniyadolzhny razmotriti utjecaj trenutne terapije drugom i trećem retku terapii.Takim, u randomiziranim ispitivanjima u vezi pervoylinii kemoterapija, potrebno je u sklopu projekta, provedbu prospektivnuyuotsenku (idealno - sekundarni slučajnim odabirom) slijedi terapii.Osobenno potrebno kada beznačajan Yelnia razlike preživljavanja (kao u slučaju irinotekan).

reference:

1. raka debelog crijeva Collaborative Group. Palijativna chemotherapyfor napredni raka debelog crijeva: sustavni pregled i meta-analysis.BMJ 2000-321: 531-5.

2. Buyse M, P Thirion, Carlson RW Burzykowski T, MolenberghsG, Piedbois P. Odnos tumorskog odgovora na prve linije preživljavanje chemotherapyand napredno kolorektalnog karcinoma: meta-analiza. Lancet2000-356: 373-8.

3. Nordic tumora gastrointestinalne adjuvantna terapija Group.Expectancy ili primarna kemoterapija u bolesnika s uznapredovalim rakom asymptomaticcolorectal: randomizirano ispitivanje. J Clin Oncol 1992-1910: 904-11.

4. Ackland SP, Moore M Jones M, Tu D Simes RJ, Yuen J, et al.A meta-analiza dva randomiziranih ispitivanja ranije chemotherapyin asimptomatske metastaza kancera debelog crijeva. Zbornik Am Soc ClinOncol 2001-20: 132a (sažetak).

5. Maughan T, James R, Kerr D, J Ledermann, McArdle C SeymourM, et al. Kontinuirano vs prekidima kemoterapije za advancedcolorectal raka: preliminarnim rezultatima MRC Cr06b randomizedtrial. Proc Am Soc Clin Oncol 2001-20: 125 (sažetak).

6. Napredna Rak debelog crijeva Meta-analiza projekta. Modulationof fluorouracilom po leukovorin u bolesnika s uznapredovalom colorectalcancer: dokaze u pogledu stope odgovora. J Clin Oncol 1992-1910: 896-903.

7. Laufman LR, Bukowski RM, Collier MA, Sullivan BA, McKinnisRA, Clendennin NJ, et al. Randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje offluorouracil plus placebo vs. fluorouracil plus oralni leucovorinin bolesnika s metastatskim rakom debelog crijeva. J Clin Oncol 1993-1911: 1888-1893.

8. Glimelius B, Jakobsen A, W Graf, Berglund A, Gadeberg C HansenP, et al. bolus injekcijom (2-4 min) u odnosu na kratkom roku (10-20 min) infuzije 5-fluorouracila u bolesnika s uznapredovalim colorectalcancer: potencijalnom ispitivanje na slučajnom uzorku. Eur J Cancer 1998-1934: 674-8.

9. Jager E, M Heike Bernhard H, Klein O, Bernhard G, Lautz D, et al. Tjedno visoke doze leukovorin naspram niske doze leucovorincombined fluoruracil u naprednim rak debelog crijeva: resultsof nasumičnu multicentrično ispitivanje. J Clin Oncol 1996-1914: 2274-9

10. Labianca R, S Cascinu, Frontini L Barni S, Fiorentini G, Comella G, et al. Visoko- nasuprot niske doze levo-leucovorin kao modulatorof 5-fluorouracila u naprednim rakom debelog crijeva: a GISCAD fazi III studije. Ann Oncol 1997-8: 169-74.

11. Goldberg RM, Hatfield AK, Kahn M, Sargent DJ, JA Knost, O`ConnellMJ, et al. Potencijalno nasumično Sjeverna Središnja Cancer TreatmentGroup probnu intenzivne slijedova fluorouracila u kombinaciji s Thel-izomera intravenske leukovorina, oralno ili leucovorin, intravenousleucovorin za liječenje uznapredovalog raka debelog crijeva. J Clin Oncol 1997-1915: 3320-9.

12. Napredni kolorektalni karcinom meta-analiza projekta. Meta-analysisof randomizirana ispitivanja testiranja biokemijski modulaciju fluorouracilby metotreksata u metastaza kancera debelog crijeva. J Clin Oncol1994-12: 960-9.

13. Glimelius B. Biokemijska modulaciju 5-fluorouracila: arandomized usporedba uzastopnu metotreksata, 5-fluorouraciland leukovorin naspram uzastopnu 5-fluorouracila i leucovorinin bolesnika s uznapredovalim simptomatskom rak debelog crijeva. Ann Oncol1993: 4: 235-40.

14. Marsh JC, Bertinom JR, Katz KH, Davis CA, Durivage HJ, RomeLS, et al. Utjecaj intervala lijekova na učinak methotrexateand fluorouracila u liječenju uznapredovalog kolorektalnog cancer.J Clin Oncol 1991-9: 371-80.

15. Bertinom JR. Biomodulation 5-fluorouracila s antifolates.Semin Oncol 1997-5 (suppl.18): 52-6.

16. Punt HND, Keizer HJ, Douma J, Skovsgaard T, J Schuller, MullerEW, et al. Trimetreksat kao biokemijski modulator 5-fluorourail / leucovorinin naprednim raka debelog crijeva: Konačni rezultati za europski fazi III studije. Ann Oncol 2002- u tisku.

17. Blanke CD, Shultz J, Cox J, et al. Dvostruko slijepa placebo-controlledrandomized ispitivanje faze III 5-fluorouracila i leucovorin, plusor minus trimetreksat u prethodno neliječenih bolesnika sa advancedcolorectal raka. Ann Oncol 2002- u tisku.

18. Punt HND, Blanke C, et al. Integrirani analiza overallsurvival dviju randomiziranih studija koje uspore 5-fluorouracil / leucovorinwith ili bez trimetaksidu u bolesnika s uznapredovalom colorectalcancer. Ann Oncol 2002- u tisku

19. Thirion P, P Piedbois, Buyse M, O`Dwyer PJ, Cunningham D, Man, et al. Alfa-interferon ne povećava efficacyof 5-fluorouracil u naprednom raka debelog crijeva. Br J Cancer 2001-84: 611-20

20. Ardalan B, Chua L, Tian E, Reddy R, Sridhar K, BenedettoP, et al. Studija faza II tjedne infuzije 24 sata pod visokim dosefluorouracil s leucovorin u kolorektalnim karcinomom. J Clin Oncol1991-9: 625-30.

21. Aranda E, Diaz-Rubio E Cervantes A-Anton Torres A, CarratoA, Massuti T, et al. Randomizirano ispitivanje usporedbom mjesečnu niske doseleucovorin i fluorouracil bolusa s tjednim visoke doze 48-hourcontinuous-infuzije fluorouracilom za napredno raka debelog crijeva: španjolski zadruga skupina za tumora gastrointestinalne terapija (TTD) studija. Ann Oncol 1998-9: 727-31.

22. De Gramont A, Krulik M, J Cady, Lagadec B Maisani JE, LoiseauJP, et al. Visoke doze folnu kiselinu i 5-fluoruracil bolus infuzijom andcontinuous napredno kolorektalnog karcinoma. Eur J Cancer1988-24: 1499-1503.

23. Meta analiza Grupa u Raku. Učinkovitost intravenouscontinuous infuzije fluorouracila u usporedbi s bolus administrationin napredni raka debelog crijeva. J Clin Oncol 1998-1916: 301-8.

24. De Gramont A, Bosset JF, Milan C Rougicr P, O Bouche, EtiennePL, et al. Randomizirano ispitivanje usporedbom mjesečnu niske doze leucovorinand fluorouracil bolusa s dvo visoke doze leukovorin andfluorouracil bolus plus kontinuirana infuzija za napredno colorectalcancer: Francuski međuljudskih studija. J Clin Oncol 1997-1915: 808-15.

25. Schmoll HJ, Kohne CH, Lorenz M, P Schoffski, Voigtmann R, C Bokemeyer i sur. Tjedno 24h infuzija visoke doze 5-fluorouracil (5FU), sa ili bez folna kiselina (FA) u odnosu na bolus 5FU / FA (NCCTG / Mayo) u naprednim kolorektalnog karcinoma: randomizirano istraživanje faze III ofthe EORTC GITCCG i AIO. Proc Am Soc Clin Oncol 2000-19: 241 (sažetak).

26. Levi F, Zidani R, Misset JL. Randomizirani multicentralna trialof chronotherapy s oksaliplatin, fluoruracil i folnu acidin metastaza kancera debelog crijeva. Međunarodna organizacija forCancer Chronotherapy. Lancet 1997-350: 681-6.

27. Levi FA, Zidani R, Vannetzel JM, Perpoint B, C Foxcan, FaggiuoloR, et al. Chronomodulated nasuprot fiksne infuzija-brzinu deliveryof ambulantnom kemoterapiju oxalipatin, fluorouracil, andfolinic kiseline (leucovorin) u bolesnika s kolorektalnim karcinomom metastazama: ispitivanje na slučajnom uzorku s više institucija. J Natl Cancer Inst 1994-1986: 1608-1617.

28. Poon MA, O`Connell MJ, Moertel CG, Wieand HS, Cullinan SA, Everson LK, i sur. Biokemijska modulacija fluorouracila: prošlosti niti značajno poboljšanje preživljavanja i kvalitete života bolničkih s naprednim kolorektalnog karcinoma. J Clin Oncol 1989-7: 1407-1417.

29. Petrelli N, Herrera L, Y Rustum Burke P, P Creaven, StulcJ, et al. Prospektivno randomizirano istraživanje 5-fluorouracila versus5-fluorouracila i visokih doza leukovorin nasuprot 5 fluorouraciland metotreksat u prethodno neliječenih bolesnika sa karcinomom advancedcolorectal. J Clin Oncol 1987- 5: 1559-1565.

30. Lokich JJ, Ahlgren JD, Gullo JJ Philips JA, Fryer JG. Aprospective randomizirano usporedba kontinuirana infuzija fluorouracilwith konvencionalnog bolus rasporedu u metastatskog kolorektalnog karcinoma: studije Mid-Atlantic onkologiju programa. J Clin Oncol 1989-7: 425-32.

31. Nordic tumora gastrointestinalne adjuvantna terapija grupe. Sequentialmethotrexate / 5-fluorouracil / leukovorin (MFL) je iznad 5 fluorouracilalone u naprednim simptomatičan kolorektalnog karcinoma: a randomizedtrial. J Clin Oncol 1989-7: 1437-1446.

32. Buroker TR, O`Connell MJ, Wieand HS, Krook JE, Gerstner JB, Mailliard JA et al. Slučajni usporedba dva rasporeda offluorouracil i leukovorin u liječenju uznapredovale colorectalcancer. J Clin Oncol 1994-1912: 14-20.

33. Meta-analiza grupa u Raku. Preispitivanje jetre arterialinfusion u liječenju non-resekcijom jetre metastaze fromcolorectal raka. J Natl Cancer Inst 1996-1988: 252-8.

34. McArdle C, Kerr D, J Ledermann, Mirza D, D Sherlock, TaylorI, et al. Intravenska nasuprot intrahepatičnog arterijske 5FU / leucovorininfusion kolorektalnog karcinoma jetre metastaze: preliminarna resultsof MRC CR05 / EORTC 40.972 nasumičnom pokusu. Zbornik Am Soc ClinOncol 2001-20: 126 (sažetak).

35. Punt HND. Novi lijekovi za liječenje kolorektalnog cancer.Cancer 1998-83: 679-82.

36. Cunningham D Zalcberg J, Smith I. Gore M, Pazdur R, BurrisIII H, et al. 'Tomudex` (ZD1694) novi timidilat synthesesinhibitor s Klinička antitumorska aktivnost je u rasponu solidtumors. Ann Oncol 1996-7: 179-82.

37. Cunningham D. Zreli rezultati tri velike controlledstudies s raltiteksed ( `Tomudex`). Br J Cancer 1998-1977 (suppl.2): 15-21.

38. Budman DR, Meropol NJ, Reigner B Creaven PJ, Lichtman SM, Berghorn E, et al. Preliminarne studije na nove oralne fluoropyrimidinecarbamate: kapecitabin. J Clin Oncol 1998-1916: 1795-1802.

39. Hoff PM, Ansari R, Batist G, J Cox, Kocha skim W, Kuperminc M, et al. Usporedba oralnog kapecitabina nasuprot intravenoznom fluorouracilplus leucovorin kao prva linija liječenja u 605 bolesnika s rakom metastaticcolorectal: rezultati randomiziranog faza III studije. J Clin Oncol 2001-19: 2282-92.

40. Van Cutsem E dvanaestorostruko C Cassidy J, Allman D, E Bajetta, Boyer M, et al. Oralni kapecitabin u usporedbi s intravenoznom 5 fluorouracilplus leukovorin (Mayo Clinic režimu) u bolesnika s rakom metastaticcolorectal: rezultati velikog faza III studije. J ClinOncol 2001 u tisku.

41. Sulkes A, Benner SE, Canetta RM. Uracil-ftorafur, U oralfluoropyrimidine aktivan u kolorektalnog karcinoma. J. Clin Oncol1999-17: 3362-5.

42. Pazdur R, Douillard JY, Skillings JR, Eisenberg PD, DavidsonN, Harper P, et al. Multicentrično ispitivanje faze III 5-fluorouracilor UFT u kombinaciji s leucovorin u pacijenata s rakom metastaticcolorectal. Proc Am Soc Clin Oncol 1999-1918: 263 (sažetak)

43. Schilsy RL, Hohneker J, Ratain MJ, Janisch L, L Smetzer, Lucas VS et al. Faza I kliničkih i farmakoloških studija eniluracilplus fluorouracila u bolesnika s uznapredovalim rakom. J. Clin Oncol1998-16: 1450-7.

44. Van Cutsem E, J Sorensen, J Cassidy, F Daniel, Harper P, Bailey N, et al. Međunarodna ispitivanje faze III oralne eniluracilplus 5-fluorouracila u odnosu na intravensku 5-fluorouracila plus leucovorinin liječenje uznapredovalog raka debelog crijeva. Proc Am Soc ClinOncol 2001-20: 131 (sažetak).

45. Levin J, Schilsky R, Burris H, Wong A, B Colwell, ThirwellM, et al. North American ispitivanje faze III oralne eniluracil plusoral 5-fluorouracil u odnosu na intravensku 5-fluorouracila plus leucovorinin liječenje uznapredovalog raka debelog crijeva. Zbornik Am Soc ClinOncol 2001-20: 132 (sažetak).

46. ​​Rougicr P, van Cutsem E, E Bajetta, Niederle N, PossingerK, Labianca R, et al. Nasumičnom pokusu irinotekan odnosu fluorouracilby kontinuiranom infuzijom nakon neuspjeha fluorouracil patientswith metastaza kancera debelog crijeva. Lancet 1998-352: 1407-1412.

47. Cunningham D Pyrhonen S, James RD, Punt HND, Hickish TF, Hekkila R, et al. Randomizirano ispitivanje plus suportivna skrb versussupportive brine sama nakon fluorouracila neuspjeh za patientswith metastatskog kolorektalnog karcinoma. Lancet 1998-352: 1413-8.

48. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD Navarro M, James RD, Karasek P, et al. Irinotekan u kombinaciji s fluorouracil comparedwith fluorouracilom Samo kao prva linija liječenja za karcinom metastaticcolorectal: a multicentrično randomizirano ispitivanje. Lancet 2000-355: 1041-7.

49. Saltz LB, Cox JV, Blanke C, Rosen LS, Fehrenbacher L, MooreMJ, et al. Irinotckan plus fluorouracilom i leukovorin za metastaticcolorectal raka. N Engl J Med 2000-343: 905-14.

50. Punt HND. 'Držite Mayo`: čvrste činjenice ili Pulp Fiction? AnnOncol 2000-11: 919-20.

51. Sargent DJ, Niedzwiecki D, O`Connell MJ, Schilsky RL. Recommendationfor oprez s irinotekan, leukovorin fluorouracilom i forcolorectal raka. N Engl J Med 2001-345: 144-5.

52. Giacchetti S, Perpoint B Zidani R, Le Bail N, FaggiuoloR, Focan C, et al. Faza III multicentrično ispitivanje na slučajnom uzorku u oxaliplatinadded chronomodulated fluorouracil-leukovorin kao prve linetreatment metastatskog raka debelog crijeva. J Clin Oncol 2000-18: 136-47.

53. de Gramont A, Figer A, Seymour M, M Homerin, Hmissi A, CassidyJ, et al. Leukovorin i fluorouracil sa ili bez oxaliplatinas prva linija liječenja u naprednim raka debelog crijeva. J ClinOncol 2000-18: 2938-47.

54. De Kleijn EMHA, Punt HND. Biološka terapija colorectalcancer. Eur Rak J 2002- u tisku.

55. Vermorken JB, Claessen AME, van Tinteren H, Gall on, EzingaR, Meijer S, et al. Aktivno specifična imunoterapija za pozornicu IIand III ljudskog raka debelog crijeva: randomizirano ispitivanje. Lancet 1999-353: 345-50.

56. Riethmuller G, E Holz, Schlimok G, W Schmiegel, Raab R HoffkenK, et al. Monoklonsko antitijelo terapija za reseciran Dukes` C colorectalcancer: sedam godina ishod multisredišnjoj nasumično trial.J Clin Oncol 1998-16: 1788-94.

57. Punt C, Nagy A, Douillard JY, Figer A, T Skovsgaard, MonsonJ, et al. Edrecolomab (17-1A antitijelo) sam ili u combinationwith 5-fluorouracila i leucovorin u ofstage III raka debelog crijeva pomoćno liječenje: rezultati multinacionalnom faze III study.2001-podnosi

58. Saltz L, M Rubin, Hochster H, Tchekmeydian NS, Waksal H, Newedle M, et al. Cetuksimab (IMC-C225) plus irinotekana (CPT-11) u aktivni CPT-11-vatrostalne kolorektalnog karcinoma koji expressesepidermal receptor faktora rasta (EGFR). Proc Am Soc Clin Oncol2001-20: 3 (KB).

59. Adam R, Avisar E Ariche A Giacchetti S, Azoulay D, CastaingD, et al. preživljavanje pet godina nakon jetre resekcija afterneoadjuvant terapiji nonresectable raka debelog crijeva. Ann SurgOncol 2001-8: 347-53.