Onkologiya-

D.Nosov

sadržaj

D.nosov

Rak ruski istraživački centar. blokhin rams

Urlklinički tijek metastatskog karcinoma bubrega harakterizuetsyachrezvychaynoy varijabilnosti i raznolikosti, a ponekad nepredskazuemostyu.harakternoy značajka ove bolesti je vozmozhnostvozniknoveniya završiti spontanu regresiju. više everson i colev 1966 godu (1) objavljeni podaci o spontannyhregressy tumora frekvencija napomenuti da je udio bubrega rakaprihoditsya do 17% svih neobjašnjive spontanih regresija. hotyaeto vrlo rijetko za ovaj nozologija, nablyudaemoelish 0,3-3% (2-3) slučajeva, a samo postojanje etogofenomena inficira oduševljen istraživača u pronalaženju novih podhodovpri liječenje metastatskog karcinoma bubrega.

Rak ruski istraživački centar. Blokhin RAMS

URL
Klinički tijek metastatskog karcinoma bubrega harakterizuetsyachrezvychaynoy varijabilnosti i raznolikosti, a ponekad nepredskazuemostyu.Harakternoy značajka ove bolesti je vozmozhnostvozniknoveniya završiti spontanu regresiju. Više Everson i Colev 1966 godu (1) Objavljeni podaci o spontannyhregressy tumora frekvencija napomenuti da je udio bubrega rakaprihoditsya do 17% svih neobjašnjive spontanih regresija. Hotyaeto vrlo rijetko za ovaj Nozologija, nablyudaemoelish 0,3-3% (2-3) slučajeva, a samo postojanje etogofenomena inficira oduševljen istraživača u pronalaženju novih podhodovpri liječenje metastatskog karcinoma bubrega.

Oliver i sur. (4) analizira uzroke obratnogorazvitiya tumora, istaknuo je kako četiri od sedam pacijenata perednachalom regresija doživio teški stres vozdeystvie.Etot isti autor opisuje klinički slučaj punog spontannoyregressii metastatskog procesa u bolesnika tijekom egopereleta iz Australije u Englesku za medicinske konsultatsii.Na osnova ove hipoteze je moguće vliyaniineyroendokrinnyh i imunoloških faktora za etogozabolevaniya (5). U tom smislu, rezultati su od interesa multitsentrovogorandomizirovannogo dvostruko slijepom, placebo kontroliranom istraživanju provedenom u 17 centara raka u Kanadi (6). Ukupno 197 pacijenata s uznapredovalim pochechnokletochnymrakom bio uključen u etoissledovanie. Prva grupa provodi g-interferon terapije Druga skupina bolesnika je primila placebo. Ukupna učinkovitost terapiirekombinantym g-interferon 4%. U isto vrijeme, u 6 (7%) bolesnika koji su primali placebo, bilo je potpuna i djelomična remisija, autori smatraju kako je spontan.

Poznato je da u razvoju pojedinih metastaza estperiody stabilizacije, pa čak i djelomični odgovor, ne svyazannyes bilo koji tretman. To potvrđuje Oliver podataka (2), u produženom stabilizacijom bolesti koja je u 20% pacijenata nije poluchavshihlekarstvennuyu terapiju. U nedostatku točnih immunologicheskihi bioloških markera koji odražavaju tumora aktivnost procesa, u ovom stadiju nemoguće je odabrati grupu bolesnika sa stabilnom bolesti uzrokovane kotoryhdlitelnaya prirodni razvitiemopuholi s razdobljima puna zaustaviti njegov rast. U pravilu, pacijenti uetih ne postoje kliničke manifestacije opuholevogoprotsessa. To je faktor koji otežava realnu otsenkueffektivnosti tijeku terapiju lijekovima. Dakle, u posledneevremya, jedan od uvjeta za uključivanje bolesnika s disseminirovannymrakom bubrega u nekim međunarodnim istraživanjima je nalichiepriznakov napredovanje u roku od 2 mjeseca prije početka lekarstvennogolecheniya.

Dakle, biološko ponašanje trebuetot bolest istraživača provodimoyterapii više pažljivu procjenu rezultata.

U tijeku je potraga za faktori korreliruyuschihs prognozu i životni vijek bolesnika, oba s lokaliziranim oblika karcinoma bubrežnih stanica i metastatski poslevyyavleniya bolesti. Elson et al. (7) proanalizirovalivyzhivaemost bolesnika s uznapredovalim karcinomom bubrežnih stanica koje su primile citotoksične kemoterapije između 1975 i1984 tj Prije aktivnog uvođenja u kliničku praktikuimmunomodulyatorov. Prema autorima prethodno neliječene bolnyes dobro stanje pokretanje motora, ograničen chislommetastazov, stabilne težine prognoz.Mediana imaju povoljniji stopa preživljavanja za ove pacijente je 12,8mesyatsev. Jedan nedostatak studija je nebolshayagruppa pacijenti podvrgavaju Imuno-terapijski tretman.

Drugi autori imaju povoljan prognoze faktori uključuju takzheotsutstvie primarni tumor, produljena recidiva bez periodposle izvedbom radikalne nephrectomy (>24 mjeseci), a između korotkiyinterval vrijeme dijagnoze i nachalomsistemnogo tretmana (8-9).

Istraživači na Memorial Sloan - Kettering Cancer institutaproanalizirovali preživljavanje od 656 pacijenata koji su primali terapiju sistemnuyulekarstvennuyu za razdoblje 1975. - 1996. (10). Kao rezultat multivarijantne analize na bazi sleduyuschieklinicheskie autora identificirane parametre koji su značajno korelira s nizkoyvyzhivaemostyu pacijente s metastatskim karcinomom bubrežnih stanica: 1) na mjerilu somaticheskiystatus Karnofsky najmanje 80% - 2) povećava više chemv 1,5 puta razina laktat dehidrogenaze (LDH) - 3) visokog kontsentratsiyakaltsiya seruma (više od 10 mg / dl) - 4) stupanj gemoglobinamenee od 13 g / dl, i 5) bez povijesti nefrektomija. Nadalje etifaktory rizika su korišteni za stratifikaciju pacijenta vtri različitim prognostičkim skupinama. Rezultati analize prikazani Tablica 1. preživljavanje pacijenata koji imaju ne vsefaktory povezana s lošom prognozom je dostovernobolee visoka. Sljedeća faza autora proveo komparativnu analizprodolzhitelnosti života pacijenata, ovisno o vrsti terapii.U pacijenata prolazi imunoterapija se uključuju interferon-alfa i / ili interleukin-2 životni vijek bio vyshepri medijan preživljavanja od 12,9 mjeseci u odnosu na isto pokazatelj je 6 3 mjeseca u bolesnika koji su primali samo himioterapiyu.Pri analiza preživljavanja za svaku prognostičke grupe medianavyzhivaemosti skupine s povoljnim, umjeren i slabe prognozompoluchavshih immunoter apiyu je 26 mjeseci i 12 mjeseci 6 mjeseci respektivno.

Tablica? 1.
Prognostički značaj faktora rizika u bolesnika disseminirovannymrakom bubrege i opstanak.

pogled	faktori rizika	broj pacijenata	Opstanak 3 godine	medijan preživljenja
loše	3 i više	144	0%	4 mjeseca
umjeren	1 ili 2	348	7%	10 mjeseci
povoljan	ne	164	31%	20 mjeseci

Nadalje, rezultati su usporedivi dobiveni istom avtoramietoy predviđene modela u odnosu na druge skupine 175bolnyh prima imunoterapije s interferonom alfa - u kombinatsiis 13 - cis retinska kiselina - unutar faza 3 kliničke issledovaniyVostochnoy surađuje onkologiju Group (ECOG). Medianavyzhivaemosti u grupama sa slabom, umjerenim i povoljan prognozomsootvetstvovala - 4, 14 i 29 mjeseci (11).

Kada uspoređujete životni vijek bolesnika liječenih zaperiody 1975-1980, 1981-1990 i 1991-1996, GG, preživljavanje bolesnika liječenih sistemsko liječenje u posljednjem terminu bylaznachitelno veća nego u bolesnika liječenih 70-ih i 80-ih. Issledovatelisvyazyvayut aktivan imunoterapeutsko uvođenje podhodovv liječenje pacijenata s karcinomom bubrežnih stanica. Za cijelu skupinu bolesnika uključenih u studiju, medijan preživljenja bio je 10 mjeseci.

Dakle, najnoviji rezultati istraživanja suschestvennootlichayutsya od onih koji su bili prezentirani ranije Elson et al.v 1988., kada Prosječno preživljavanje nije prelazila 5,6mesyatsa (7). Trend povećanja ovoj slici se može objasniti, prije svega, usvajanje imunoterapije kao standartalekarstvennogo liječenju bolesnika s karcinomom bubrežnih stanica, a takzhetem da u ovom stadiju bolesnika stanovništva pochechnokletochnymrakom značajno drugačiji u svojoj kliničkoj harakteristikamna pri dijagnozi udaljenih metastaza i početi lecheniya.Dannye promjene povezane aktivno korištenje više chastogodinamicheskogo promatranja bolesnika ambulanta nakon vypolneniyanefrektomii i implementirati HAND vrlo informativan dijagnostički metodov.Sootvetstvenno povećanje skupina bolesnika koji udaetsyavyyavit lokalni proces širenja u ranim fazama bolesti prinebolshoy tumorske mase.

Još obećavajuće područje istraživanja - to identifikatsiyabiologicheskih prediktori chuvstvitelnostopuholi na imunoterapiju. Brojne studije pretpostavlja da iskhodnyyuroven serum interleukin-6 (IL-6), može imati utjecaj o tome kako je učinkovitost tretmana, a prognoza za rak bolnyhpochechnokletochnym (12-13).

Ovaj citokin koji stvaraju T-limfocita i monocita u normalnyhusloviyah, sudjeluje u stimulaciji proliferacije i produktsiiinterleykina-2 (IL-2) i citotoksičnih limfocita vregulyatsii procese diferencijacije B stanica i megakariocita (14). Pretpostavlja se da se IL-6 je sposoban za proizvodnju oba tkiva i stanice tumora kletkamizdorovoy bubrežnih stimuliranjem rasta novije proliferacije na autokrini i / ili parakrini način (15-16) za IL-6 se ne određuje .U seruma od zdravih donora, dok je razina se vremyakak povišen kod pacijenata fazi pochechnokletochnymrakom distribuciju.

Godine 1992, Blay i sur. On je izvijestio da je koncentracija IL-6 u syvorotkekrovi korelira s učinkovitošću od IL-2 i vyzhivaemostyubolnyh uobičajene oblike karcinoma bubrežnih stanica (17), u kojoj .Bolnye prije početka terapije IL-6 razina bila visoka (> 10 ug / ml) bile su manje vjerojatno reagirati na liječenje i hudshiyprognoz.

Rezultati sličnog istraživanja provedenog Rosenberget al. (18), u suprotnosti s gore navedenim podacima. Provedennyyavtorami analiza pokazala ulogu IL-6 u razvoju paraneoplasticheskogosindroma u bolesnika s metastatskim karcinomom bubrega. Tako opstanak djelotvornost terapije ne ovisi o izvornom razini.

Trenutno, pokušaja da se koristiti pokazatelje razlichnyeimmunologicheskie u predviđanju pozitivan lechebnogoeffekta.

Prema Hernberg et al. (19), omjer promjene CD4 + / CD8 + limfocita u perifernoj krvi tijekom imunoterapije bolnyhmetastaticheskimi tvori RCC može imati prognosticheskoeznachenie. Ukupno 30 pacijenata koji su distribuirani u studiju. U pervoygruppe provodi monochemotherapy vinblastin i brzina obektivnogoeffekta bila 15% uz medijan preživljavanja od 9 mjeseci. U vtoroygruppe kombinirana terapija s uključivanjem vinblastinai interferon - alfa 2a. Učestalost punom i djelomičnom regressiydlya ova skupina bila 35% uz medijan preživljavanja od 12 mjeseci.

Autori su upozorili da je promjena u omjeru CD4 + / CD8 + u protsesseterapii je bitno u odnosu na oba učinkovitosti i prognozom samo u bolesnika podvrgnutih kombinirovannoelechenie. životni vijek i učestalost pozitivnog effektovbyla statistički viši kod pacijenata u kojima je omjer CD4 + / CD8 + povećana na pozadini imunoterapiju. Dok je u drugoj skupini koja je liječena samo kemoterapijom, promjena ovog pokazatelja u tuili druge strane nije značajno utjecati na učinkovitost lecheniyai opstanak.

Istraživači sugeriraju da promjena u omjeru CD4 + / CD8 +, zbog utjecaja imunomodulatornih sredstava, igraetklyuchevuyu ulogu u razvoju anti-tumorskog imunološkog odgovora, iako to nije faktor izravno određuje stepenetogo odgovor.

Prema Franzke i sur. (20) pokazateleyvyzhivaemosti značajno poboljšanje opaža kod pacijenata na pozadini immunoterapiiinterleykinom-2 povećava nivo protutijela štitnjače i / ili razvivalispriznaki autoimuni tiroiditis. Srednje preživljavanje pacijenata u etoygruppy je 59 mjeseci, dok je 29 mjeseci jednak patsientovs normalne razine seruma antitireoglobulina etotpokazatel (p<0,04).

Rad zaslužuje pozornost, koju zastupa Bain et al. (21), koja analizira učinkovitost imunoterapiju karcinoma bubrežnih stanica 79 bolnyhdisseminirovannym ovisno preobladaniyatoy ili drugih fenotipskih varijacija molekule glavni kompleksagistosovmestimosti (GCS) u ovih bolesnika. Preduvjet za etomuissledovaniyu je činjenica da je citotoksični T limfociti (CTL) i pomagačke T-stanice prepoznaju antigen tumora predstavlennyyna površinu ili spetsializirovannyhprezentiruyuschih transformirane stanice tumora samo u kombinaciji s molekulom GCS 1 ili 2 klase. Polimorfizam može utjecati SCS molekule njihova sposobnostsvyazyvatsya sa specifičnim tumorske antigene i predstavljanja nasposobnost zadnji CTL i T-pomagača (22).

Prema autorima 11 od 18 pacijenata (61%) tretiranih s učinkom, bila je pozitivna za HLA.A3 i / ili A32 fenotipa. A kakprinadlezhnost za drugim HLA fenotipa nisu statistički assotsiirovalass učinkovite terapije. Istraživači su zaključili da nekotoryevidy SCS molekule imaju veću efikasnost u prezentatsiiendogennyh tumorskih antigena, a time i više stepenisposobny stimuliraju staničnu imunost pod vliyaniemIL-2 terapije.

S druge strane, prisutnost fenotipskih karakteristika neyavlyaetsya jedini parametar za dodjelu bolnyhpochechnokletochnym grupe raka koje će imati učinak immunoterapii.Suschestvuet niz drugih mehanizama odgovornih za razvoj imunosupresije zahtijevaju daljnje razmatranje: a) višak citokina produktsiyaimmunosupressivnyh b) procese prijenosa kršenje stanica signali c) nedovoljno stimuliranje CTL obuslovlennayapovrezhdeniem dodatne kostimulacijske molekule na poverhnostiantigenpreze tiruyuschih stanice (23-24).

Na temelju navedenog može se zaključiti da je dannometape dok ne postoje apsolutni kriteriji koji pozvoliliby predviđaju učinkovitost liječenja pacijenata s disseminirovannympochechnokletochnym raka.

Moderni imunoterapija

Tijekom posljednjeg desetljeća smo vidjeli postupno povećanje zabolevaemostirakom bubrega. Broj slučajeva u svijetu Ha2% (25), a 2000. predvidio smrtnost od ovog zabolevaniyamozhet premašiti 100 tisuća. Ljudi (26) povećava svake godine. Muškarci pate 2-3 razachasche nego žene, a raspon godina u ovom mozhetkolebatsya bolesti od 15 do 70 godina, iako se u literaturi sluchairazvitiya rijedak rak bubrega u djece (27).

Nephrectomy je glavni liječenje bolesnika s otsutstviipriznakov proces širenja. U isto vrijeme 33% pacijenata s dijagnozom po prvi put rakpochki već širiti stadii.Iz preostalih 67%, gotovo polovica bolesnika razvije otdalennyemetastazy za 5 godina nakon radikalne operacije (28). Manje česte recidiva nakon 10 i više godina nakon radikalnoynefrektomii. U vrijeme inicijalne dijagnoze pod opuholevoydisseminatsii plućnih metastaza otkrivene u 75%, metastaze vlimfouzly i mekih tkiva kod 36% metastazama kosti u 20% jetri metastaze u 18%, kožni metastaza i oštećenje središnjeg nervnoysistemy manje od 10% slučajeva (29) , Prema de Kernion (30) 3 letnyayavyzhivaemost bolesnika sa metastatskim stanica bubrega rakomne veći od 5%, a prognoza za te pacijente neblagopriyatnyy.Vozmozhnosti kirurškog postupka u fazi diseminacije protsessakrayne ograničene. Samo udio pacijenata koji bi mogli postići prodleniyazhizni zbog kirurškog uklanjanja usamljenim metastaza, vyyavlyaemyhv kasno poslije nefrektomije. Nakon radikal operatsii5 godina stopa preživljavanja ove male skupine bolesnika mozhetdostigat 23% (31).

Sve to upućuje na to da je problem liječenju bolesnika s ovim rasprostranennoyformoy bolesti zauzima vrlo važno mjesto.

Nažalost, rezultati liječenje raširene raka pochkiostayutsya nezadovoljavajući. Razni himioterapevticheskiepreparaty, kombinirana kemoterapija, kao hormonska sredstva sochetanietsitotoksicheskih i - nedjelotvornim.

Yagoda et al. (32) sažeti rezultati 83 kliničkih ispitivanja provedenih u dvije faze u različitim bolnicama vpromezhutke od 1983. do 1993. godine. Sve u svemu, više od 30 tsitostaticheskihpreparatov u monoterapiji iu kombinacijama, bio testirovanou 4093 bolesnika s metastatskim karcinomom bubrega. Podaci iz ovog analizapo određene skupine lijekova prikazani su u tablici? 2. Rezultatylecheniya su bili više nego skromni. Ukupnu učinkovitost alkiliruyuschihagentov, antraciklini, antifolati i derivati purina neprevyshaet 4%.

Tablica? 2.
Rezultati kemoterapija disseminirovannymrakom bubrega (A. Yagoda, et al, Seminars in Oncology, 22 :. 42-60,1995)

lijekovi za kemoterapiju		broj pacijenata	Prosječna učinkovitost
Biljni lijekovi	vinblastin	250	6,4%
	Etopozid, tenipozid	95	4%
	vindcsin	60	0%
	Navelbin	38	1%
	Taxol®, Taxotere®	51	4%
Antraciklinc i antracendioni	Adriamicin, epirubicin, bisantron, mitoksantron	808	2,9%
alkilacijska sredstva	Ifosfamid, ciklofosfamid, melfalan, derivati nitrozourea	584	2,6%
pirimidina	5-fluorouracil, ftordioksiuridin, gemcitabin, azacitidin	760	12%

Isto tako nisu donijeti željeni efekt pokušava protivoopuholevoyaktivnosti modulaciju vinblastina - učestalost potpune i djelomične remisije kolebalasot 0% do 16%, a prosječno 6,4%. Rezultati primjene pirimidinovyhproizvodnyh ocijenjeni od strane autora u 760 bolesnika i učinkovitosti njihovog dostiglav prosjek od 12%.

Vjeruje se da rezistencija tumora u odnosu na citostatike pervuyuochered zbog višestruke aktivnosti gena lekarstvennoyustoychivosti (MDR), i visoku ekspresiju P-glikoprotein od 170 napoverhnosti bubrežnog parenhima stanične membrane koje odgovaraju zavyvedenie citotoksičnih sredstava i njihove aktivne metabolite izkletki (33). Trenutno, tražiti načina za povećanje effektivnostihimioterapii provodi na dva načina: 1) Razvoj novyhtsitotoksicheskih lijekova s niskim afinitetom za P-glikoproteinui odgovarajuće visokim kapacitetom akkumilirovatsya intratumoralno kletok- 2) uporabom citotoksičnih lijekova u kombinatsiis blokiraju droga izvanstanični transport himioterapevticheskihagentov zbog kompetitivnog vezanja glikoproteina. Nastoyaschemetape o rezultatima korištenja takvih kombinacija ogranichivayutsyalish ove studije, provodi pod Faza 1.

Valja napomenuti da je u nekim studijama su već bili opisani edinichnyeeffekty kombinacijama vinblastin i analoga ciklosporina D (PSC833) inhibiraju aktivnost P-170 proteina kod pacijenata metastaticheskimrakom bubrega (34). U drugoj studiji, Punt i sur. Podaci pogon primjenjuju se u kombinaciji s derivatom doksorubicin triazinaminopiperidina (S9788) u 38 bolesnika s metastatskim karcinomom bubrežnih stanica i rak tolstoykishki u fazi 1 kliničkog ispitivanja (35). Autori otmetiliznachitelnoe povećanje učestalosti hematoloških i kardiotoksicheskihoslozhneny u bolesnika koji su primali kombiniranu terapiju. Konechnozhe samo veće studije će prodemonstrirovattselesoobraznost ovo kemoterapijski pristup.

Drugo moguće objašnjenje za stabilnost ove vrste kemoterapije su oni opuholik kinetičke karakteristike rasta, kao slab proliferativna aktivnost i relativno velikom vremyaudvoeniya. Imajući to na umu, neki istraživači pytalispreodolet kemijska otpornost RCC za schetpodderzhaniya konstantne koncentracije citotoksičnih lijekova dlitelnyhvnutrivennyh infuziju lijekova i korištenje cirkadijurni Ritman uprava.

Studija Hrushesky et al. (36) pacijenata primilo je 0.15 mg / kg / sutkiftordioksiuridina (FUDR) u obliku trajnih infuzije se 14. Osim toga, veliki dio (68%) u jednoj dnevnoj dozi primjenjuje u promezhutkeot 15 do 21 sata. Potpuna i djelomična remisija zaregistrirovanyu 13 (23%) od 56 pacijenata. Za istu učinkovitost u standardnom načinu rada sravneniiso kontinuirane infuzije iste doze lijeka, toksičnosti, načinu davanja dnevnog FUDR je znachitelnonizhe. Međutim, kasniji pokušaji da se reproduciraju ove rezultatyne bili su neuspješni. Većina studija FUDRne učinkovitost premašio 14% (36-39), a do danas ispolzovaniepirimidinov (5-FU, FUDR) samo ograničene pokušaje usilitstandartnye imunoterapijske kombinacije.

Sve gore navedene podaci pokazuju da su opća načela kemoterapije se koriste u liječenju tumora na drugim mjestima, vrijede za rak bubrega.

Neki nade su povezani s otkrićem progesteronskog receptora estrogena u tkivu tumora. Pretpostavljalo se da primeneniegormonalnyh lijekovi, posebno anti-estrogena i gestagena, će poboljšati rezultate u bolesnika disseminirovannymrakom bubrega. Međutim, pozitivan terapeutski učinak kod registriruetsyatolko 2-5% pacijenata, a neovisno o razini steroidnyhgormonov receptora u primarnom tumoru (28.41).

Shomburg et al. u liječenju pacijenata s 62 velikih doza tamoksifenom (100 mg / m2 po danu) navedeni samo jedan (2%) chastichnoyremissii predmet (41). U drugim studijama učestalost objektivnih effektovpri visokim dozama estrogeni u rasponu od 5% do 12%, u prosjeku 6,9% (32). Općenito, većina issledovateleypriznayut ove vrste terapije neučinkovita karcinom bubrega.

Rak bubrega se smatra kao imunogeni tumora i immunoterapiyana za gotovo dva desetljeća, čvrsto zanimaetveduschie poziciju u liječenju najčešćih oblika zabolevaniya.Vydelyayut sljedećih imunoterapija pristupa, neki od kotoryhuzhe našla svoje mjesto u kliničkoj praksi: 1) nespetsificheskayaimmunoterapiya pomoću citokina (interferona, interleukina) i drugi modifikatori biološke reakcije je 2) pomoću posvojiteljsku kletochnayaimmunoterapiya autolimfotsitov (ALT), limfokinaktivirovannyhki Weller (LAK) tumorinfiltriruyu-ing limfociti (TIL) - 3), koji se sastoji spetsificheskayaimmunoterapiya vaccinotherapy i terapiju monoklonalnymiantitelami- 4) genska terapija.

Do danas, ne-specifična imunoterapija ispolzovanieminterferonov i interleukina-2 je zastupljen u kliničkoj otnosheniinaibolee studirao od ovih pristupa, koji u velikoj mjeri od etoyprichine raširena kao metoda lecheniyadisseminirovannogo raka bubrega.

Svi interferoni su glikoproteini s različitim molekulyarnoymassoy koje se kombiniraju u tri klase prema njihovim strukturyi biološka svojstva:

interferoni-a proizvedeni su makrofagi i B-limfocita.
interferon-b je proizveden od fibroblasta i epitelioidnogotipa stanica.
interferon-g sintetiziraju se T-limfocita.
Glavni učinci interferona mogu se podijeliti u antivirusno, antimikrobno, antiproliferativne i Imunomodulacijski. Prichemantiproliferativny i imunološku efekti, naravno, glavni antitumorsko djelovanje u ovim tsitokinov.Hotya točan mehanizam djelovanja još uvijek nije jasno do sada, ima ključnu ulogu u njegovoj provedbi igrayutsleduyuschie način:

povećavaju aktivnost makrofaga (interferon-g), i aktivnostiNK citotoksični limfociti (interferon-a i b), usilenieekspressii GCS klasa 1 antigena (interferon-a i b), i klasa 2 (interferon-g) na staničnim membranama i limfoidnih elemenata opuholevyhkletok , regulacija interakcije s drugim citokina u protsesseformirovaniya antitumorskom imunitetu.
izravno Antiproliferativno djelovanje na tumorske stanice.
inhibicija angiogeneze.
regulacija stanične procese diferencijacije (interferon-a i-b).
Interleukina - sljedeća skupina citokina, što uključuje više od 15 sorti. U kliničkoj praksi onkologija naibolsheeznachenie njih je interleukin-2 (IL-2). Za više od 10 letetot citokina aktivno proučavao kao antitumorski agentau pacijenata s uznapredovalim rakom bubrega. Sinteza IL-2, po mogućnosti limfociti osuschestvlyaetsyaT T pomoćničkih (CD4 +) nakon aktivatsiiposlednih. Imunološku učinke IL-2 se reducira u stimulirovaniyuklonalnoy proliferaciju antigena specifičnog za T-stanica usileniyutsitotoksicheskoy aktivnošću T-limfocita, NK i monotsitov- regulyatsiyaproduktsii interferon-g, proliferaciju i diferencijaciju B-limfociata.

Iskustvo korištenja interferona b i -G s bubrežnim rakenebolshoy i performanse inferiorni interferon-a. Dannyenebolshih nekontrolirano ispitivanja i b-g-interferonovsvidetelstvuyut da učestalost terapijskih učinaka u srednem7% i 4%, odnosno (6,42-44). U pravilu, interferoni nisu etihklassov koristi u konvencionalnim imunoterapijskih kombinacijama.

Do danas, to je već nakupila dovoljno iskustva primeneniyainterferonov-A2 u monoterapija za liječenje bolesnika pochechnokletochnymrakom. Godine 1983., Quesada i sur. (45) su izvijestili o rezultatima studija koje pervogoklinicheskogo ispituje djelotvornost leykotsitarnogointerferona-a pri dozi od 3 milijuna IU / dan. U 50 bolesnika disseminirovannymrakom bubrega, djelomično i potpuno izlječenje su 26% zaregistrirovanyu. Daljnje studije su pokazali da upotreba interferona AB manje pojedinačnih doza je manje učinkovit, a porast ovog citokina razovoydozy više od 10 milijuna. IU ne prati povysheniemprotivoopuholevoy aktivnost i ne daju nikakve prednosti (46) .Podkozhny ili intramuskularno davanja pojavio IF predpochtitelneyvnutrivennyh infuzije, kao što je daje više podderzhanieterapevticheskih koncentracije lijeka u tijelu bolesnika (47).

Rekombinantni IF-a2 u metastatskog karcinoma bubrega otsenivalsyavo mnogi međunarodni kliničke studije rezultatykotoryh prikazani u tablici? 3. Učinkovitost različitih rezhimovkolebletsya od 5% do 26%, u prosjeku 10%. Menasian et al. (48) analizirana dugoročne ishode interferon-alfa2a159 bolesnika u 3 kliničkoj studiji. Kada dva-etomobschaya IFG učinkovitost je 11%, prosječna prodolzhitelnostpolozhitelnogo terapijski učinak - 11,4 mjeseci, a medijan obscheyvyzhivaemosti - 12.2 mjeseci.

Tablica? 3.
Učinkovitost rekombinantnog beta-IFN-a2 bubrežne metastaticheskomrake.

autor	Doze (u mil. IU)	režim liječenja	broj pacijenata	Potpuna i djelomična remisija (%)
Einzig i sur. (49)	3-36	1 put / dan	62	7 (11%)
Schnall et al. (50)	3-36	1 put / dan	22	1 (5%)
Umeda et al. (51)	6-10	3-5 puta / tjedan	45	8 (18%)
Zbrka et al. (52)	3-5	3 puta / tjedan	51	5 (10%)
Figlin et al. (53)	3-36	1-5 dana	19	5 (26%)
Otto i sur. (54)	1	3 puta / tjedan	42	7 (17%)
Fosa et al. (55)	18	3 puta / tjedan	53	6 (11%)
Negrier et al. (56)	18	3 puta / tjedan	147	11 (7%)
Motzer et al. (11)	3-6-9	1 put / dan	145	9 (6%)

Meta-analiza provodi Savage et al. u godini 1995, pokazali su 15% prosječne učinkovitosti interferon alfa prilechenii 1600 pacijenata (57).

Prema većini istraživača, razni pokazatelji effektivnostimonoterapii interferonom alfa u većoj mjeri odražavati klinicheskieharakteristiki bolesnika na početku liječenja. Tako nekotoryhissledovaniyah učestalost objektivnog odgovora u bolesnika s stanja performansi horoshimiskhodnym i produljene bez bolesti periodomposle nefrektomije dosegao 30% na prodolzhitelnostiremissy pojedinih pacijenata više od 27 mjeseci (58-59).

Tako, upotreba alfa-interferon je ostavljena neskolkouluchshit rezultata liječenja i postizanje remisije dugoročne u bolesnika s karcinomom stanica bubrega nebolshoygruppy i u isto vrijeme korištenja prodemonstrirovalotselesoobraznost immunoterapevtichekih približava prietom bolesti, koje su aktivno proučavana i vnedryatsyav onkološko praksu.

Uvod u kliničku praksu IL-2 opet dokazuje preimuschestvoimmunoterapii nad drugim područjima u bubrežnom disseminirovannomrake. Trenutno ne postoji konsenzus oblikovan votnoshenii rasporeda doziranja i načine primjene ovog citokina.

Fyfe et al. (60) 1995 godu generalizirani trenutno i otdalennyerezultaty liječenje 255 pacijenata s karcinomom bubrežnih stanica ispolzovaniembolyusnyh intravenskom infuzijom IL-2. Preliminarni etihissledovany podaci provodi pod Faza 2 u 21 bolnici, na čelu s preporukom IL-2 za praktičnu primjenu u SShAv 1992. Intreleykin-2 se primjenjuje za sve pacijente u dozi 600,000-720,000ME / kg kao 15 minutna intravenozna infuzija svakih 8 sati vtechenie 5 dana. Sličan ciklus se ponavlja na 5-9 dana i intervalmezhdu stopa iznosila 1,5-2,5 mjeseci. Potpuno i djelomično remissiibyli prijavljen u 12 (5%) i 24 (9%) pacijenata, respektivno, a učinci su promatrane i iz primarnog tumora, dalje utječu na visceralne organe. Ukupna učinkovitost ovog rezhimasostavila 14%, srednja vrijednost trajanja remisije - 20,3 mjeseci, medijan preživljenja za cijelu grupu - 16,3 mjeseci. Tako medianaprodolzhitelnosti puni učinak nije postignut na vremyakak za djelomične remisije, lik je bio 25.3 mesyatsa.Prichem 8 bolesnika s potpunom regresijom očuvana lechebnyyeffekt od 6+ do 65+ mjeseci. Ovaj način terapije soprovozhdalsyavysokoy toksičnosti, od kojih je glavna manifestacija su vyrazhennayalihoradka, hipotenzija, srčane aritmije, zatajenja bubrega, trombocitopenija i leukopenije. Kao rezultat toga, 4% bolesnika je ledto smrti i više od 50% potrebnih dopolnitelnyelechebnye aktivnosti, uključujući i intenzivnu njegu, prema korekcija arterialnogodavleniya. Uzimajući u obzir da je 96% pacijenata koji počinju statuspo ECOG skale bio je manji od 2, odnosno, Apsolutna većina patsientovbyli somatski netaknut te su skupine otnositelnoblagopriyatnym prognoza, toksičnost infuziyIL način visoko-2 je vrlo visoka.

Yang i sur. (61) provodi se u nasumično istraživanje raznih režima kotoromsravnivalis bolus infuzijom tsitokina.V ovoj prvoj grupi bolesnika (N = 116) primio visoke doze IL-2 (720,000ME / kg), druga skupina (N = 112) - niske doze IL-2 (72.000 iU / kg) na isti način kao u prethodnom istraživanju (Fyfe et al.), unatoč činjenici da su objektivne učinci su registrirani 22 (19%), a u 11 slučajeva (10%), odnosno, za prvi i vtoroygruppy statistički ti podaci se malo razlikuje (p = 0.059), nije otkrila .tak prednosti visoke doze IL-2 kao popratni Ocean trajanje remisije i ukupno vyzhivaemosti.Po tog razloga, odlučili smo da i dalje u ovom skupu pacijenata issledovanie.V istovremeno korištenje niske doze IL-2 povezane soznachitelno manje toksičnosti, a time i bolji odnosu na modu visoke perenosimostyuv.

U pokušajima da se smanji toksičnost određene terapije IL-2 issledovateliispolzovali Postupak kontinuirane intravenske infuzije i podkozhnyysposob davanja.

Zlato i sur. (62) pružaju podatke o rezultatima tretmana 47 bolnyhdlitelnymi vysokodoznom infuzije rekombinantnog IL-2. Obschayaeffektivnost ovaj način bio je 13%. U umjerenim toksichnostivse također ostaje potreba za dinamičan Praćenje patsientamiv uvjetima ICU i 9 (18%) slučajeva trebovalosprovedenie intenzivnu terapiju. Iako 2 bolesnika sohranyaetsyapolnaya otpust za više od 3 godine, a medijan ukupnog preživljavanja od 14 mjeseci sostavilavsego. Naši rezultati su u skladu najam druge studije u kojima je učestalost objektivnog effektovpri ova metoda primjene IL-2 ne prelazi 15% (63-65).

Razlozi za primjenu potkožnog načinu primjene IL-2posluzhili podataka istraživanja njegovih farmakokinetičkih parametara prikazane su produljenje poluživota IL-2 do6-10 sata. Ova metoda davanja je racionalniji jer ima znatno nižu toksičnost i mogu se bytprimenen kod metastaza bubrega različitim soputstvuyuschimizabolevaniyami što jako pojednostavljuje proces obrade.

Buter et al. (66) proučavali način potkožnog interleukina-2, metastatskog karcinoma bubrežnih stanica 47bolnyh tu dozu lijeka poluchalietot 18 Mill. IU / m2, sa 1-5 dana i 9 Mill. IU / m2 s8-12 dana za 6 tjedana. Učestalost cilj effektovsostavila 19%, trajanje terapijskog učinka - 11 mjeseci i Prosječno preživljavanje - 12 mjeseci. I u slučaju dostizheniyapolnyh trajanja remisije do 29 i 35 ili mjeseci. Avtoryotmetili visoka učinkovitost ovog imunoterapijskih režim koji obavlja kao ambulantno nijedan ozbiljan pobochnyhreaktsy.

Analize podataka devet studija provedena u različitim onkologicheskihklinikah do 1997 R.Bukowski (67) ima sljedeće rezultate: ukupnu učinkovitost supkutane primjene IL-2 u 190 pacijenata sostavila18% prosječno trajanje učinka liječenja varirao ot9 do 31 mjeseci. Isti autor, sažima rezultate ispitivanja u kojima se koriste IL2 ili kao bolus i infuzija nepreryvnyhvnutrivennyh rekao usporediv Učinkovitost liječenja metastatskih oblika rezhimovv pochechenokletochnogo raka. Dannyesummarnogo analize prikazani su u tablici? 4.

Tablica? 4.
Učinkovitost IL-2 monoterapija u bolesnika s metastatskim pochechnokletochnymrakom.
(R. Bukowski, prirodni povijesti i terapiju metastatskog karcinoma RCC, 1997, 80: 1198-220).

Način primjene IL2	Broj pacijenata	Potpuna remisija (%)	Djelomična remisija (%)	ukupnu učinkovitost
bolus	733	38 (5,2%)	83 (11,3%)	16,5%
Kontinuirana infuzija vuntrivennaya	791	21 (2,7%)	86 (10,9%)	13,5%
potkožnu primjenu	190	6 (3,2%)	29 (15,3%)	18,5%
Ukupno Pacijenti	1714	65 (3,8%)	198 (11,6%)	15,4%

Cilj učinaka u bolesnika s karcinomom bubrežnih stanica označen takzhepri niske doze IL-2. U maloj studiji Tagliaferriet al. (68) zabilježen na 1 potpune remisije i djelomičnom remissiyuu 3 pacijenta od 12 pacijenata uključenih u studiju, koja provodilasimmunoterapiya IL-2 u dozi od 1 IU mlin. Subkutano svakih 8 sati s 1-5i 14-19 dana. Važno je da je pozitivan terapeutski učinci nablyudalisso strani metastaza u plućima, jetri, kostima i lokalnih recidiva.

Tako, s gledišta antitumorsko djelovanje suschestvennyhrazlichy između načina primjene IL-2 se promatra. Odnakopodkozhny način primjene više se preferira znači bolju podnošljivost.

Posljednjih godina, većina studija izuchaetsyakombinatsiya aktivni interferon-alfa i interleukin-2 za liječenje raka disseminirovannogopochechnokletochnogo. Teorijska pozadina ovog posluzhilidannye pretkliničkim ispitivanjima, koja pokazuju sinergizmv antitumorsko djelovanje tih dviju citokina, iako tochnyymehanizm nije studirao do kraja.

Na osnovu ukupnog broja studija za analizu podataka kotoryh225 pacijente s metastatskim karcinomom bubrežnih stanica provodilasmonoterapiya IL-2 kao kontinuirane intravenske infuzije i supkutano davanje 200bolnym IL-2 zajedno s interferonom-alfa, Palmer i sur. (64) sugerirao da je kombinacija dva tsitokinovne inferiorni u njihovu učinkovitost i dugoročne rezultate monoterapiiIL-2 i, u isto vrijeme, ne uzrokuje ozbiljne strana effektov.V Prva skupina imunoterapija ukupna učinkovitost je 15% s ukupnom preživljavanju 9 mjeseci, u drugoj grupi - 13mesyatsev i 20%, odnosno (p>0,05).

Nažalost velika randomizirane studije kotoryhprovoditsya izravnu usporedbu kombinacije IL-2 i IFN-alfa sa istim citokina odnokomponentnymirezhimami ne toliko. Preliminarna studija dannyemnogotsentrovogo prospektivno, koji je u Francuskoj vypolnenovo 3 faze, pokazuju predpochtitelnostikombinirovannoy terapija u liječenju metastatskog karcinoma bubrega (56). Prva skupina bolesnika (n = 147) izveden monoterapiyaIFN alfa-18 koja mln.ME 3 puta tjedno od 1-17 dana u drugoj skupini (n = 138), - u obliku monoterapije dugo kontinuirane infuzije 18mln.ME IL-2b doze / m2 1-5 i 12-15 dana, a treću grupu (n = 140), - kao IL-2 liječenje u kombinaciji s interferonom alfa-C6 mln.ME 3 puta tjedno. Jedan način dio obschuyueffektivnost pokazuje gotovo identična, koji nije statistički različiti i pervoygruppe je 7,5% u drugoj skupini - 6,5%. Dok kakdlya bolesnika liječenih kombinacijom imunoterapije koja pokazatelokazalsya je 18,6%.

Istovremeno, autori su pokušali utvrditi da li ispolzovaniyaIL-2 ili IFN kao druge linije liječenja u bolesnika s progressirovaniembolezni, snimljena odmah ili nakon nekog vremena poslije okonchaniyalecheniya bilo citokina. Za ovu pacijentu koji provodilasmonoterapiya IL-2 nakon daljnje napredovanje naznachaliIFN i obrnuto. Ukupno 4 (3,6%) od 111 pacijenata iz Vetot analize označeni djelomično trajanje otpust OT3 do 24 mjeseca. Osim toga, u bolesnika s znakovima progressirovaniyazabolevaniya direktno na liječenje s interferonom nije nablyudalosni jednu objektivnu terapijski učinak nakon što ga zamjene na IL 2. Samo jedan pacijent koji je primio nikakav učinak IL-2, zaregistrirovanachastichnaya remisija nakon upotrebu IFN kao terapiivtoroy liniju.

Sve to ukazuje da je ukupna ponašanje u drugom redu 2-immunoterapiiIL ili alfa-interferonom u bolesnika sa metastatskim prakticheskineeffektivno raka bubrega, iako omogućava postizanje pozitivnog effektau pojedinih bolesnika prethodno na liječenje sa alfa-interferonom.

Kasnije, isti autori, koristeći potkožno put oboihtsitokinov uprave na isti način kao u prethodnom studija soobschililish oko 7% ukupne učinkovitosti ovoj kombinaciji u liječenju 67 bolesnika (69). Istraživači razmišljaju o promjeni načina primjene IL-2c iz imunoterapijskih kombinacija kao primarnu prichinyee nisku učinkovitost.

U posljednjih nekoliko godina, aktivno proučavaju mogućnost jačanja protivoopuholevoyaktivnosti kao citokina i kemoterapijskih agenasa, posebno 5-fluorouracila (5-FU), zbog njihove sovmestnogoispolzovaniya u kombiniranom liječenju zajedničkih raka formpochechnokletochnogo. Iako je u skladu s jednim od najranijih issledovaniyne bilo klinički učinak dobavlenii5-FU u alfa-interferonom 2A (70), Atzpodien et al. (71) izuchilikombinatsiyu IL-2, IFN i 5-FU u 276 bolesnika s uznapredovalim rakompochki. Svi pacijenti su tretirani na ambulantno praćenje shemu: IL-2 primjenjuje se subkutano u dozi od 10 mln.ME / m2, od 3 do 5 dana na 1 i 4 tjedna i 5 milijuna IU / m2 do 1.3, 2 do 5 dnis. 3 tjedna-interferon u dozi alpha2A 6 milijuna IU / m2 po 1 denv 1 i 4 tjedna i 2 dana 1,3,5 - .. 3 tjedna, a zatim 9 milijuna IU / dan 1,3,5 M2V 5 -8-tjedana bolus infuzijom 5-fluorouracila 1000 mg / dan sa 1 M2V 5-8 tjedana. Ukupna učinkovitost ovog mod predstavlyaetsyavysokoy - 33%. Važno je da su dugoročni rezultati terapiitakzhe bile neuobičajeno visoke. Tako pet godina vyzhivaemostdlya skupina relativno povoljan prognoze (n = 53) sostavila40% za skupine s blagom (n = 132) i lošom prognozom (n = 61) - 11% i 0%, respektivno. Trajanje potpune i chastichnyhremissy 5% bolesnika imalo je više od 5 godina. Allen i sur. (72) ispolzuyaanalogichnuyu imunoterapeutsko dijagram zamijenjen sposobvvedeniya bolus 5-fluorouracila na produženog način stoji infuziy200 mg / m2 / dan na 5-9 tjedana. U full screen kombinirovannayaimmunohimioterapiya je provedeno u 42 od 55 bolesnika, uglavnom zastupljena kotoryi nepovoljnu prognozu Groupon veze s visokim stupnjem širenja (85% svih pacijenata) i kratke (manje od 2 godine) razdoblje bez bolesti (75%). Chastotaobektivnyh efekti u iznosu od 38%. Rezultati tih issledovaniypredstavleny u tablici? 5.

Tablica? 5.
Djelotvornost kombiniranog immunochemotherapy otdalennyerezultaty i liječenje bolesnika sa metastatskim karcinomom bubrega.

autor	broj pacijenata	Učestalost potpune remisije	Učestalost djelomična remisija	Ukupna učinkovitost (%)	Srednje emosti opstanak	emost 5 godina preživljavanja (%)
Atzpodien et al. (71)	246	26 (11%)	54 (22%)	80 (33%)	21 mjeseci.	14
Allen i sur. (72)	42	3 (8%)	13 (30%)	16 (38%)	11 mjeseci.	Lena nije instaliran

. Ostali mali randomizirana ispitivanja u kojima primenyalaskombinatsiya IL-2 + IFN + 5-FU u različitim načinima koje se razlikuju od prethodno rezhimapredstavlennogo Atzpodien et al, rezultati su namnogoskromnee - cilj stopa odgovora u rasponu od 8% do 10% (73-74) , Uglavnom otpust zabilježene su u bolesnika s nebolshoyopuholevoy težine i ograničenog broja metastaza. Možda chtopreobladanie ovaj skupina bolesnika objašnjava vysokuyuaktivnost ovu kombinaciju u Atzpodien sur studija. (71).

Trenutno Osobita važnost pitanje sovershenstvovaniyaimmunoterapevticheskih kombinacija pomoću novog lekarstvennyhsredstv stanju modulirati protutumorskog učinka tsitokinov.Dannye predkliničkih ispitivanja pokazala su moguće effektivnost13-cis retinska kiselina (izotretinoin, Roaccutane) koji yavlyaetsyastereoizomerom prirodni metabolit vitamina A skupina (trans-retinoevoykisloty) u liječenju čvrstih tumora.

Pod fiziološkim uvjetima, retinoidi imaju ključnu ulogu u embriogeneze, regulira normalnu diferencijaciju stanica u embriju formirovaniyaorganov. Antitumorski učinak retinoida realizuetsyapredpolozhitelno od slijedećih mehanizama njihovog djelovanja na transformirovannyekletki: 1) izravno stimuliranje diferencijacije, 2) antiproliferativnoedeystvie, 3) induciranje apoptoze. Istraživači su zapazili da 13-cis-retinoična kiselina povećava in vitro antiproliferativnoedeystvie interferona samo one stanične linije koja ih chuvstvitelnyek. Drugo moguće objašnjenje za sinergiju ekspresije djelovanje yavlyaetsyapodavlenie receptora interleukina-6, rast yavlyayuschegosyafaktorom za broj stanične linije in vitro.

Kombinacija interferona i Roaccutane već dokazao liječenje tumora kao što je rak kože i rak vrata maternice (75). Pokazali djelotvorni trans-retinoična kiselina, na ostrompromielotsitarnom leukemije (76). Određene su nade uc derivati uvođenje kombinirovannuyuimmunoterapiyu retinska kiselina karcinoma bubrega.

Motzer et al. (77) prvo prijavili visoke ukupne effektivnostikombinatsii interferon-alfa i 13-cis-retinska kiselina u disseminirovannomrake bubrega. Potpuna regresija je zabilježena u 3 (7%), a u chastichnye- 10 (23%) od 43 pacijenata koji su podvrgnuti immunoterapiyaIFN a-9 mlinu. IU / m2 po danu u kombinaciji s Roaccutane mgkgv 1 dan. Medijan trajanja terapeutske učinke sootvetstvovala22 mjeseci. Te vrlo impresivna početni rezultatypriveli potrebi za Eastern surađuje OnkologicheskoyGruppoy (ECOG) Faza 3 usporedna randomizirane studije koje nisu otkrivene prednosti kombinirane terapije alfa-IFN-+ 13-cis-retinoevayakislota za interferon monoterapiju od prodolzhitelnostilechebnyh efekte i ukupno preživljavanje kod 284 pacijenata , nesmotryana da u prvoj skupini (n = 139), učestalost objektivnog effektovsostavlyala 11% u odnosu na 6% u drugoj skupini (n = 145), s medijanom sveukupno preživljenje za sve bolesnike od 15 mjeseci. Pozornost se usmjeruje na sebyavnimanie i neočekivano niske monoterapiju učinkovitost interferonomv ovog istraživanja (11).

U drugom potencijalnom randomiziranom pokusu rezultatykotorogo je izvijestio u 1999 Atzpodien i sur. (78), a dugoročni rezultat sravnivaliseffektivnost s ispolzovaniemtreh imunoterapijskih režimima liječenja u 225 bolesnika metastaticheskimrakom bubrega. Prva skupina bolesnika je primila kombinaciju alfa-interferon vinblastin, u drugom - trojnog kombinacija IL-2 + IFN-alfa + 5-FU u trećoj skupini - sličan tri načinu dobavleniem13-cis-retinoinska kiselina. Ukupno preživljenje za sve bolnyhsostavila 34 mjeseci. Najveći broj odgovora (31%) i visoku dostovernobolee opstanak (medijan još nije postignut) registrirani u trećoj skupini. Ovi podaci avtorampredpolagat da je 13-cis-retinoične kiseline sposobstvovalausileniyu immunterapevticheskoy antitumorsko djelovanje kombinatsii.Vozmozhno da su rezultati komparativnih randomiziranoj studiji okviru 3 faze u tijeku EORTC veduschihevropeyskih u centrima raka, donijet će dodatno yasnostv pitanje hoće li se uključiti 13-cis retinoične kiseline imunoterapijska režime.

Dakle, u taktici liječenje raširene pochechnokletochnogoraka još uvijek postoje mnoga neriješena pitanja. Ponekad skladyvaetsyavpechatlenie da bi studije ne mogu podtverditrezultaty ranije u odnosu na želji jednog ili inoyskhemy imunoterapija.

Ove male, randomizirano istraživanje, koje je provedeno u 7 Švedskoj, još jednom govoryatnam centre da, iako ne postoji konsenzus, ne samo u vyboraoptimalnoy imunoterapijskih kombinacijama, ali i vidalekarstvennogo liječenje ove bolesti (79). Glavni tselyuissledovaniya je analiza preživljavanja 128 pacijenata koji bylirandomizirovany u dvije skupine ovisno o vrsti provodimoyterapii. U prvoj skupini (n = 65), pacijenti su primili kombinirovannuyuterapiyu uključuje IL-2, IFN-alfa leukocita i tamoksifena.Vo drugu skupinu (n = 63) se provodi samo hormona tamoksifenom40 mg / dan sve do progresije bolesti. Ukupna učestalost remissiyv prve skupine bio je veći od 8%, dok je u vtoroygruppe samo 3%. Unatoč tome, stopa preživljavanja između skupina, računa se od početka liječenja i momentapostanovki primarne dijagnoze ili vremena za otkrivanje procesa pervyhpriznakov širenja nisu se značajno razlikuju. U etoysvyazi autori su doveli u pitanje prikladnost ispolzovaniyaimmunoterapii kao standardna metoda liječenja metastatskog bubrega vsehbolnyh raka. Toksičnost terapije ekonomicheskayaobosnovannost a prije svega nedostatak jasnih parametara koji bi pomogli da odabir najboljeg načina za droge lecheniyadlya pojedinog pacijenta, igraju ključnu ulogu u argumentu issledovateleyna ovu temu. Također, u ovom istraživanju daje podatke otnositelnoekonomicheskih troškove povezane s liječenjem lijekovima: trošak za kazhdogobolnogo kombinirane imunoterapije je - 27000USD, dok je za medikamentozno liječenje - samo 360 USD.

Oliver R. (5) upućuje na to da je jedan od mogućih razloga za visoku učinkovitost takoysravnitelno imunoterapiju issledovaniyahAtzpodien et al. (71.78) je više disseminirovannyhform Rana dijagnoza raka bubrega u Njemačkoj, gdje je u većini slučajeva, bolnyhotdalennye metastaze su otkrivena u ograničenom broju i imeyutnebolshoy volumena. Iako su mnogi u Engleskoj "obitelj"liječnici morati čekati više od 1 mjesec od svojih patsientamtakoy dijagnostičkih postupaka, kao što su ultrazvuk issledovanie.Etot istog autora, analizirajući rezultate nedavnih kliničkih studija, omogućava održavanje na EORTC randomizirano, placebo-kontrolirana studija evaluacije trehkomponentnogoimmunoterapevticheskogo režim učinkovitost, koji je predložio Atzpodienet al. (71) te u ovoj fazi je pokazao najveću aktivnostpri RCC.

Na temelju navedenog može se zaključiti neobhodimostidopolnitelnogo studija klinički tijek i prognozu biologicheskihfaktorov u metastatskog karcinoma bubrega s ciljem sovershenstvovaniyametodov droga liječenje ove bolesti. Možda chtointensivno razvijen u posljednjih nekoliko godina, više pristupe spetsificheskieimmunoterapevticheskie, uključujući vaccinotherapy i gennuyuterapiyu, će zauzeti dostojno mjesto u liječenju bubrežne raka.V književnosti već objavljene preliminarne rezultate klinicheskogoprimeneniya tumorskih cjepiva u bolesnika s karcinomom bubrežnih stanica.

Studija Repmann et al. (80) adjuvans vaktsinoterapiyaautologichnymi ozračenih stanica tumora provodilas116 pacijenata nakon nefrektomije radikal. Vyzhivaemostbolnyh u ovoj grupi bio je značajno veći (p = 0,0007) u usporedbi s povijesnim kontrolnoj skupini od 106 bolesnika koji nisu dobili pomoćnu terapiju sljedeće posebne udaleniyapervichnoy tumora prema istoj klinici s ispolzovaniemanalogichnyh kirurških pristupa. Analizirajući prodolzhitelnostizhizni ovisno o bolesti faza dva ljetni vyzhivaemostbolnyh II i III faza po Robson klasifikaciji je 96% i 81% u prvoj skupini, dok je u kontrolnoj skupini odgovaraju etipokazateli 71% i 53%. Toksičnost vaktsinoterapiibyla minimalna.

Pretklinički studije su pokazale izvodljivosti usileniyaspetsificheskogo antitumorsko imunitet nakon cijepljenja autologichnymiopuholevymi stanica koje su stekli sposobnost vyrabatyvatrazlichnye citokina uprave ex vivo gena u tim kletoksootvetstvuyuschih genima. Posebno primijećeno je da geneticheskimodifitsirovannye vakcina za proizvodnju makrofagalnyykoloniestimuliruyuschy granulocita (GM-CSF), inducira formirovanieimmunnogo slaboimmunnogennyh odgovora protiv tumorskih modela. Pretpostavlja se da je ova citokina aktivira i djeluje lokalno antigenprezentiruyuschiekletki (APC) umjesto cjepiva, što pak predstavljaju određene tumorske antigene T-limfocita (CD4 + -CD8 +) i stimulirati sistemski odgovor protivoopuholey. Odnovremennos to tehnički komplicirano pristup otrabatyvaetsyametodika izravnu intratumoralno uvođenje gena in vivo, kodiruyuschihsintez nekih citokina (IL-2, GM-CSF) ili stimulyatornyhmolekul (HLA-B7). Te studije faze I dokazati chtoetot vrsta genske terapije je sigurno i effektivnostpri rak bubrega se vrednovati u sljedećim studijama (81).

Simons i sur. (82) u fazi I proučavao otrovnosti i razlichnyedozovye načina bazirano na genetskom cijepljenja modifitsirovannyhirradiirovannyh tumorskih stanica u bolesnika s metastatskim pochechnokletochnymrakom. U istraživanju je sudjelovalo 16 pacijenata koji su u palijativnoj pervometape nefrektomije provedeno je kako bi se dobila dostatochnogokolichestva tumorske stanice za proizvodnju autolognih tumorskih stanica vaktsin.U 7 pacijenti su transfektirane genom GM-CSFex vivo pomoću retrovirusnih vektora Mfg i 9 pacijenata koristi dlyavaktsinatsii Netransfecirane stanice tumora .Za procijeniti imunološki status dodatno utvrđene pokazatelireaktsii odgođeni tip preosjetljivosti. Vrijeme reakcije preosjetljivosti vaktsinatsiinaibolee teške nablyudalasu 1. prve skupine bolesnika. U budućnosti, samo na taj bolnogobyla fiksni djelomična regresija više metastazovv pluća. Važno je da terapija cjepiva imala dobre perenosimostyui ne uzrokuje nikakve ozbiljne nuspojave.

Trenutno se proučava mogućnost korištenja dendritnyhkletok (DC) terapije cjepiva kod pacijenata s karcinomom bubrega. DCyavlyayutsya "profesionalac" antigenprezentiruyuschimikletkami da su antigen tumora u kontekstes molekule MHC klase I citotoksični limfociti (CTL) i aktivirutposlednie zbog prisutnosti na svojoj površini kostimulyatornyhmolekul obitelji B-7 (CD80, CD86). U ovoj fazi, to podhodpredstavlyaetsya obećava i zgodan jer DC se mogu vydelyatiz mononuklearnim stanicama periferne krvi, te generiranje dostatochnomkolichestve u prisutnosti GM-CSF i IL-4. S obzirom na nedostatak identifitsirovannyhspetsificheskih tumorskih antigena u RCC, DC se može tranfektirati mRNA ili obrađuju lizat opuholevyhkletok (83). Iako ovaj model cjepiva samo studirao vramkah kliničkim ispitivanjima faze I do sada uzheest izvješća o punom i djelomičnom remisije u drugom immunogennoyopuholi - metastatskog melanoma (84).

Dakle, postupno otvara nove perspektive u klinicheskoyonkologii. Nadamo se da su neki od opisanih vyshepodhodov u metastatskog karcinoma bubrežnih će biti više uspeshnymiv usporedbi s onima koji su već dostupni u arsenalu onkologa prakticheskihvrachey sada.

REFERENCE:

1. Everson TC, Cole WH. Spontana regresija raka. Philadelphia, Saunders, 1966.

2. Oliver RTD: neobjašnjivo spontano regresije i njegova klinička relevanceto ponašanje karcinoma bubrega i njegova responseto interferon, sažetak 383. Proc Am Soc Clin Oncol 6:98, 1987.

3. Fairlamb DJ. Spontano nestajanje metastaza renalcell karcinoma. Rak 1981 47: 2102-2106.

4. Maldazys JD, deKernion JB. Prognostički čimbenik u metastaticrenal karcinoma. J Urol 1986-136: 376-9.

5. Oliver RTD: Jesu citokina odgovor u karcinomom bubrega theproduct od placebo učinka liječenja ili prave biotherapy? Whattrials su sada potrebni? British Journal of Cancer 1998- 77 (8), 1318-1320.

6. Fradet Y, Davis I, Venner P, Saad F et al. Placebo associatedremissions u multicentral randomizirano dvostruko slijepog pokusa ofinterferon gama 1b za liječenje metastatskog bubrega cellcarcinoma. Zbornik Am Soc Clin Oncol 1187 1997.

7. Elson PJ, Witte RS, Trump DL. Prognostički faktori survivalin pacijente s metastatskim rekurentnog ili bubrežne stanice carcinoma.Cancer Research 1988- 48: 7310-7313.

8. Palmer P, J Vinke, Philip T et al. Prognostički faktori forsurvival kod bolesnika s uznapredovalim karcinomom bubrežnih stanica treatedwith rekombinantnog interleukina-2. Annals of Oncology 1992.-3: 475-480.

9. Palmer P, J Vinke, Evers P et al. Kontinuirana infuzija recombinantinterleukin-2 sa ili bez autolognih limfokina activatedkiller stanica za liječenje bubrežnih stanica naprednih carcinoma.European Journal of Cancer 1992.-28: 1038-1044.

10. Motzer RJ, Masumdar M Bačić J et al. Opstanak i prognosticstratification 670 pacijenata s naprednim bubrežnih stanica carcinoma.J Clin Oncologv 17, 8: 2530-2540, 1999.

11. Motzer RJ, Murphy BA, Masumdar M, et al: randomizirano phase3 ispitivanje interferona alfa 2a - u odnosu na IFN plus 13-cis-retinoicacid (RAK) u bolesnika s uznapredovalim karcinomom bubrežnih stanica (RCC) .Proc Am Soc Clin Oncol. 18: 330a., 1999

12. Tartour, E., Blay, J. Y., Dorval, T., et al. Prediktori ofclinical odgovor na interleukin-2 na temelju imunoterapija u melanomapatients: francuski jakoj međuinstitucionalnoj studija. J. Clin. Oncol, 14 :. 1697. 1996

13. Lissoni, P., Barni, S., Ardizzoia, A., et al. Correlationbetween razine serumskog serumu predobrade neopterina i responseto IL-2 u bolesnika s rakom imunoterapiju. J. Biol. Reg. HomeostasisAgents, 9: 21, 1995.

14. Ketlinsky SA, Simbirtsev AS, AA Vorobyov Endogennyeimmunomodulyatory: 78-80, 1992.

15. Takenawa, J., Kaneko, Y., Fukumoto, M., Fukatsu, A., et al.Enhanced ekspresija interleukina-6 u primarnim humanim renalnim cellcarcinomas. J. Nat. Cancer Inst, 83 :. 1668 1991.

16. Koo, A.S., Armstrong, C., Bochner, B., Shimabukuro, T., et al. Interleukin-6 i renalnih stanica raka: proizvodnja, regulationand učinci na rast. Imunother. Immunother, 35 :. 97, 1992.

17. Blay, J.Y., Negrier, S., Combaret, V., Attali, S. et al.:Serum razina interleukina 6 kao faktor prognozu u karcinom metastaticrenal stanica. Cancer Research 52: 3317, 1992.

18. Walther M, Johnson B, D Culley, Shah R, Weber J, Venzon D, Yang JC, Linehan WM i Rosenberg SA. Seruma interleukina-6 levelsin metastatskog karcinoma bubrežnih stanica, prije početka tretiranja interleukina 2correlates s paraneoplastični sindromi, ali ne i od pacijenata survival.Journal Urology, 159: 718-722, 1998.

19. Hernberg M., Muhonen T., Pyrhonen S. Može CD4 + / CD8 + ratiopredict ishod interferona terapije za karcinom bubrežnih Annals of Oncology 8: 71-77, 1997.

20. Franzke A, Probst M buer J, et al. Interleukin-2 i interferon-alphainduced autoimunosti je povezana s dugoročnim bolničkih preživljavanja s metastatskim karcinomom bubrežnih stanica. Zbornik Am Soc ClinOncol 16 1540 1997.

21. Bain C Merrouche Y, Puisieux I Negrier S, et al. Correlationbetween klinički odgovor na interleukin 2 AHD bolesnika HLA phenotypesin s metastatskim karcinomom bubrežnih stanica. Britanski Rak Journalof 75: 283-286, 1997.

22. Marincola FM, Shamamian P, L Rivoltini, Salgaller M, et al.HLA udruge u antitumorskom odgovora protiv malignih melanoma.J imunoterapije 18: 242-252, 1995.

23. Bain C Merouche Y, Puisieux I, Duc A, et al. B7.1 gen transductionof ljudske stanične linije karcinoma bubrežnih stanica vraća proliferativeresponse i citotoksični funkciju alogenim T stanica. Int J Cancer67: 769-776, 1996.

24. Finke JH, Fea AH, Stanley J, et al. Gubitak T-stanica i receptorchain p56 u T-stanicama infiltracije humanog bubrega carcinoma.Cancer Research 53: 5613-5616, 1993.

25. Boring CC, Squires TS, Tong T, statistika Montgomery S. Cancer: 1994. Rak CA J Clin. 1994-1944: 7-26.

26. Motzer RJ, Bander NH, Nanus DM. reviewarticle bubrežnih stanica karcinoma. N Engl J Med 1996-1912: 865-75.

27. Linehan WM, Shipley W, Parcinson D, et al. Rak kidneyand mokraćovoda. U: De Vita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA, ured. Rak: Principlesand praksa Oncology. 4. izdanje. Philadelphia: JB Lippincott, 1023-1051, 1993.

28. Linehan WM, Shipley W, Parcinson D. Rak kidneyand ureter. Rak: principi i praksa onkologije. Philadelphia: J. B. Lippincott Co, 1993: 1023-1051.

29. Maldazys JD, de Kernion JB. Prognostički faktori u karcinomu metastaticrenal stanica. J Urology 136: 376-379, 1986.

30. de Kernion JB, ramming KP, Smith RB. Prirodna historyof metastatskog karcinoma bubrežnih stanica: analiza računala. J Urol120: 148-152, 1978.

31. Dea MJ, Zincke H, Utz DC, Bernatz PE. Liječenje RCCwith osamljeni metastaza. J Urology 120: 540-542, 1978.

32. Yagoda A. faza 11 citotoksični kemoterapijski ispitivanja u RCC: 1983-1988.Prog Clin Biol Res 1990-350: 227-41.

33. Kakehi, Y., Kanamuru, H., Yoshida, O., Ohkubo, H., i na lijekove al.Measurement otpornost RNK u urogenitalcancers- povišenom ekspresijom na karcinom bubrežnih stanica je associatedwith intrinzične otpornosti na lijek. J Urology 139: 862-865, 1988.

34. Lemon S, livadama B Fojo A, B Goldspiel, et al. Faza Istudy iz infuzijske vinblastin s p-glikoprotein antogonistPSC 833 u bolesnika s metastatskim rakom. Zbornik Am Soc Clin Oncol14: 479, 1995.

35. Punt CJ, Voest EE, Tueni E, et al. Faza IB proučavanje doxorubicinin kombinaciji sa sredstvom za rezistenciju na mnoge lijekove i S9788 u advancedcolorectal karcinomom bubrega. Br Cancer J 76 (10): 1376-1381,1997.

36. Hrushesky WJM, von Roemeling R, Lanning RM, Rabatin JT. Poremećaj-shapedinfusions od floksuridin • za progresivne metastaic RCC. J ClinOncology 8: 1504-1513., 1990

37. Dexeus FH, CJ Logothetis, Sella A, Amato R, et al. Circadianinfusion od floksuridin • u bolesnika s metastatskim bubrega cellcarcinoma. J Urology 146: 709-713, 1991.

38. Sampaio C Olencki T, Murthy G, Budd GT et al. Faza IItrial od cirkadijurni infuzije antimetabolit floxuridinein bolesnika s metastatskim RCC-a. J Inf Kemoterapija 4: 100-103,1994.

39. Damascelli B Marchiano A, Spreafico C, et al. Circadiancontinuous kemoterapija karcinoma bubrežnih stanica s implantableprogpammable infuzijske pumpe. Rak 66: 237-241, 1990.

40. Conroy T, Geoffrois L, Guillemin F, et al. Pojednostavljeno chronomodulatedcontinuous infuzija floksuridin • u bolesnika s karcinomom metastaticrenal stanica. Rak 72: 2190-2197, 1993.

41. Shomburg A, Kirchner H, Fenner M, et al. Nedostatak therapeuticefficacy tamoksifen unaprijed

Dijelite na društvenim mrežama:

Povezan