Onkologiya-

S.A.Tyulyandin

Ruski Cancer Research Center NN RAMS, Moskva

izvor RosOncoWeb.Ru

U rujnu 2001. godine je postao dostupan službene preporuke Sedmoymezhdunarodnoy konferencija o adjuvantna terapija za rak dojke, koji je održan u veljači 2001. godine u St. Gallenu (Švicarska) [1]. Ova konferencija obratio kritična pitanja lecheniyaoperabelnogo raka dojke, koja je služila kao preporuka osnova dlyavyrabotki za dodatne terapije. Itogivazhneyshih istraživanja budu dostupni za poslednie3 godine, sažeti su u tablici 1.

Tablica 1.
Rezultati znanstvenih istraživanja kao podloga za vyrabotkirekomendatsy.

Osjetljivosti gena.

BRCA1 i BRCA2 kodiraju proteine ​​koji imaju važnu ulogu u genomskih podderzhaniistabilnosti [3]. Studije dati osnovaniyapredpolozhit da mutacije kojih su odgovorni za 30-40% nasledstvennoypredraspolozhennosti do raka dojke, što ukazuje nalichiedrugih, kao geni još nepriznate osjetljivosti. Poskolkuskrining žene pod povećanim rizikom od naslijeđenog molochnoyzhelezy raka trenutno neučinkovit, povlaštene otdaetsyaprofilakticheskim mjere [4]. To uključuje preventivni (dvuhstoronnyayamastektomiya dojke boleechem 90% smanjenje rizika od raka) i obostranom uklanjanju jajnika (smanjenje rizika 50-70%) [5-8]. Budući da mutacije u prijevoznika genaBRCA1 raka dojke ne sadrži estrogenske receptore ostaje nejasno roltamoksifena kao profilaktičko sredstvo [9-11]. Ne opredelenrisk nadomjesnu hormonsku terapiju u žena s nalichiempredraspolozhennosti od raka dojke. Međutim, pokazalo se da upotreba oralnih kontraceptiva može povećati rizik od raka dojke u žena s razvitiyaraka genske mutacije BRCA1,2 [12].

Kemoprofilaksa.

Objavio rezultate nekoliko velikih randomiziranog korištenje issledovaniypo od tamoksifena u prevenciji dojke zhelezyu žena s povećanim rizikom od raka [9,10,13]. Meta-analiza ovih issledovaniysvidetelstvuet značajno tamoksifen snizhatrisk sposobnost karcinoma dojke s prisutnosti estrogenskih receptora [14]. Ostaje iznimnu važnost tamoksifena u žena s rakom dojke i geneticheskoypredraspolozhennostyu vzaimootnoshenies zamjenska terapija [11,13,15]. Je pokazanotakzhe da fenretidin, analog vitamina A, je profilakticheskiyeffekt u žena s očuvanom menstrualnog funkcije koje posluzhiloosnovaniem za sada klinicheskihissledovany dubini [16].

Liječenje duktalni karcinom in situ (DCIS).

Pri odabiru metode kirurškog liječenja preferencija sleduetotdavat očuvanja operaciju bez izvođenja podmyshechnoylimfadenektomii. Samo u slučaju nekvalitetan DCISbolshih veličina preporučuje mastektomije storozhevogouzla s biopsijom ili aksilarne disekcije. Zatim radijalni terapiyai tamoksifen značajno smanjeno i tako niske riskretsidiva bolesti [17-21].

Kirurško liječenje raka dojke.

Isto tako široko uvođenje operacija organa perspektivnymschitaetsya neposredne dojke rekonstrukcija razlichnymimetodami bolesnika koji zahtijevaju performanse mastektomii.Bolshoe primljenih širiti stražarsku čvor biopsija, pozvolyayuschayas visoku vjerojatnost (90%) kako bi se utvrdilo stanje i kako bi se izbjeglo obavljanje podmyshechnyhlimfouzlov limfadenektomija otsutstviemmetastazov u žena s aksilarne limfne čvorove. Sumnje i dalje o vozmozhnostishiroko korištenje ovog pristupa zahtijeva visoku kvalifikatsiihirurga i iskustvo takvih operacija, kao i sootvetstvuyuschegooborudovaniya [22-24]. Ostaje nejasna prognostičke znachenieimmunogistohimicheskogo otkrivanje mikrometastaza u pružaju podatke limfnog čvora [25].

Postoperativni radioterapije.

Radioterapija je potrebno komponente kompleksnogolecheniya nakon resekcije dojke. Provedennyyanaliz prikazuje izvedivost provođenja posleoperatsionnoyluchevoy terapija, u slučaju izvođenja mastektomiju [26]. Međutim etodostoverno povećava rizik od smrti od drugih uzroka, pervuyuochered od kardiovaskularnih bolesti, koji negira netvyigrysh radioterapije [27]. Stoga naznachenieluchevoy prikazan samo terapiju za pacijente sa visokim rizikom od relapsa razvitiyamestnogo (pT3 i / ili imaju 4 ili više metastaze podmyshechnyelimfouzly) i ne poboljšava rezultate liječenja pacijenata s tumorima ili menshimirazmerami 3 i manje aksilarnih metastaza limfouzly.Trebuet dalje proučavati na sigurnost terapije adyuvantnoyluchevoy u bolesnika koji su primali adjuvantne antratsiklinyili taksane.

Biotherapy i monoklonska protutijela.

Studira velik broj lijekova (monoklonska antitijela na različite vrste receptora i angiogeneze ingibitorovtirozinkinazy itd) razvila se temelje biologicheskihosobennostey stanica raka dojke. Ovaj veliki chislatolko monoklonska protutijela na HER2 / neu (trastuzumab, Herceptin), receptor obitelji receptora za epidermalni faktor rasta, pokazao svoju djelotvornost i odvojeno i sochetaniis kemoterapije u liječenju pacijenata s metastatskim rakom molochnoyzhelezy [28, 29]. Nastavlja studij trastuzumab u kachestveadyuvantnoy liječenju bolesnika s djelatnom mjestu rak dojke.

Čimbenici koji predviđaju učinkovitost adjuvantne terapije.

Jedini faktor koji prediktivna kliničko značenje, je sadržaj estrogenih receptora progesterona ili tumora, korelira s učinkovitošću gormononalnoy terapije [30]. SoderzhanieHER2 u tumorskim markerima tkiva proliferativna aktivnost i drugiefaktory nije potvrdila njihovo kliničko značenje.

Predoperativna (neoadjuvantne) sistemska terapija.

Preoperativna kemoterapija ne poboljšava dugoročno rezultatovlecheniya, a sada njegova provedba se prikazuje samo one pacijente koji ne mogu obavljati dojke koje čuvaju operacije najistaknutijeg pozornici. Predoperativna hormon letrozol boleeeffektivna od tamoksifena [31]. Ta činjenica, kao i znacheniepredoperatsionnoy hormonska terapija zahtijeva potvrdu provodimyhv trenutnog istraživanja.

Endokrina terapija za mlade pacijente.

Nosi samo adjuvantne kemoterapije je nedostatochnymdlya mladih bolesnika s prisutnosti estrogenskih receptora, supresije funkcije jajnika obuslovlenonedostatochnym kombinatsiyamitsitostatikov koristiti [32]. Adjuvans endokrina terapija, vklyuchayuschayaanalogi oslobađajući hormon luteinizirajućeg hormona (LHRH) i tamoksifenom, prema nekim metodom slučajnog uzorka je ravnoyeffektivnostyu s pomoćne kemoterapije [33-36]. U kombinaciji disseminirovannyhbolnyh tamoksifen i LHRH analog effektivnostlecheniya povećava u odnosu na označavanje samog svakog sredstva [37]. Ako adjuvantna terapija nije dokazano preimuschestvoodnovremennogo kemoterapije i nogu jajnika menstruaciju bolesnika sa pozitivnim receptore estrogena [38]. To ne znači ukidanje adyuvantnoyhimioterapii u mlađih bolesnika s očuvanom menstrualnog funktsieyi prisutnost estrogena i progesterona u tumoru notrebuet nadalje ispitati ulogu kemijske suzbijanje funktsiiyaichnikov kombinaciji s tamoksifenom nakon adyuvantnoyhimioterapii održava.

kemoterapije.

Meta-analiza pokazala prednost korištenja adjuvantne rezhimovs antracikline odnosu CMF [39]. Nije pronađeno da upotreba kombinacije koja sadržava antraciklinski je prichinoyotdalennyh srčana funkcija [40]. Pokazano je da je termin klassicheskiyCMF oralno ciklofosfamid za 14 dneyeffektivnee različitim varijantama CMF intravenskim ciklofosfamidom [41-43].

Uporaba pomoćnog sredstva paklitaksela nakon nekoliko kursovlecheniya kombinacije antraciklinski sadržava bilo populyarnymposle objavljivanje prethodnih rezultata jednog randomizirovannogoissledovaniya [ '44]. Međutim, naknadna analiza, kao i rezultatydrugogo randomizirana studija nije pronašla uluchsheniyaotdalennyh rezultate dodatkom paklitakselom. Poboljšanje rezultatovot dodatak paklitakselom zabilježeno je samo u bolesnika s otritsatelnymiretseptorami. Jer dodavanje paklitaksel uvelichivaetsyaprodolzhitelnost adjuvans kemoterapijom nepoznati paklitaksel sam produljenje uluchshenierezultatov odgovoran za terapiju u ovoj skupini bolesnika [45, 46].

Rezultati četiri metodom slučajnog uzorka pokazala otsutstviepreimuschestva adjuvansa visoke doze kemoterapije sa peresadkoystvolovyh stanicama [47-50]. Rani početak pomoćne kemoterapije, kao i povećati njihovo trajanje (3 do 6 predmeta) himioterapiiuluchshaet dugoročni rezultati kod pacijenata s tumorima u odsutnosti retseptorovestrogenov [46, 51, 52].

Tamoksifen nije navedena u bolesnika s odsustvo retseptorovestrogenov tumora. Zajedničko davanje kemoterapije i tamoksifenau tih pacijenata dovodi do slabih dugoročne rezultate [53, 54].

Prognoza i predviđanje učinka.

Najvažnija razlika u odnosu na prijašnje godine je da danas vsemoperabelnym pacijenata oboljelih od raka dojke pokazuje provedeniesistemnoy adjuvantne terapije. Čak i kod pacijenata s minimalnim (manje od 10% progresiju bolesti za 10 godina) rizika progressirovaniyanaznachenie adjuvans tamoksifen smanjuje učestalost [9] kontralatelnogoraka dojke.

Najvažniji prognostički faktori su prisutnost i chisloporazhennyh aksilarne limfne čvorove. Pacijenata bez aksilarnih limfnih čvorova metastazovv prognoza pervichnoyopuholi određuje prema veličini (PT), stupnju diferencijacije tumora i dobi pacijenta.

Izbor pomoćnog sredstva ovisi o osjetljivosti ilirezistentnostyu hormonska utjecaja na osnovaniisoderzhaniya bolesti estrogenski receptor i / ili progesterona opuholevoytkani. Smatra se da je potencijal hormonski osjetljivu tumora, čak i ako je 1% tumorskih stanica sadrže receptore za imunohistokemijsku steroidnymgormonam prema istraživanju. Vmestes izbor između kemoterapije ili hormonska terapija baziruetsyana mnogim čimbenicima, uključujući učinak predviđene gormonoterapii.Tak, pacijentice s lezijama dva aksilarnih čvorova i visoki oticanje estrogenskih receptora (više od 90% kletoksoderzhat estrogenskih receptora) koji su korisni za označe tolkoendokrinnuyu terapija u a pacijenti s lezijama chetyrehlimfouzlov i slabo pozitivan za tumor estrogenskih receptora (9% od stanica sadrži estrogenske receptore), poželjno je da naznachenieadyuv koagulant kemo-hormonotherapy. Ostaje nejasno vrijednost giperekspressiiHER2 / neu, p53 mutaciju, proliferacijske aktivnost dlyavybora adjuvantne terapije markera.

Preporuke za adjuvantne terapije.

Kao što je ranije spomenuto, najvažniji prognostički čimbenik ostaetsyanalichie i broj metastatskih lezija aksilarne limfouzlov.Bolnye sa odsutnosti metastaza u aksilarne limfne čvorove mogutbyt podijeljeni u skupine od niskog i visokog rizika osnovaniisoderzhaniya receptore estrogena u veličini tumora pervichnoyopuholi, stupanj diferencijacije i dobi pacijenta (vidi. Tablitsu2 ).

Tablica 2.
Prognostički skupine bolesnika s rakom dojke otsutstviemmetastazov na regionalne limfne čvorove.

prognostičke skupine	endokrini tumor	hormon vatrostalne tumor
niskog rizika	ER + i / ili u prisustvu ER + sve znakovi navedeni u nastavku: PT ? 2 cm 1 i stupanj diferencijacije godine ? 35 godina.	ne
visokog rizika	ER + i / ili u prisustvu ER + najmanje jedan od sljedećih značajki: platina > Ili 2 cm stupanj diferencijacije ili 2-3 godine < 35 лет.	ER i Pn

Tablica 3.
Preporuke za dodatne terapije u bolesnika s operabelnymrakom dojke.

Endokrini i menstrualni status	rizične skupine
	N-		N +
	niskog rizika	visokog rizika
Hormon osjetljivi na tumor.
menstruacije	Tamoksifena ili ništa	Funkcija ovarija (ili analog LHRH) + tamoksifen [+ kemoterapija] ili tamoksifen + kemoterapija [+ funkcije jajnika (ili analog LHRH)] ili tamoksifen ili funkcije jajnika (ili analog LHRH)	Tamoksifen + kemoterapija [+ funkcije jajnika (ili analog LHRH)] ili funkcije jajnika (ili analog LHRH) + tamoksifen [+ kemoterapija]
postmenopauzi	Tamoksifena ili ništa	tamoksifen ili kemoterapija + tamoksifen	Kemoterapija + tamoksifen ili tamoksifen
tumori hormon otporan
menstruacije	-	kemoterapija	kemoterapija
postmenopauzi	-	kemoterapija	kemoterapija

N - nedostatak metastaza u limfnim čvorovima aksilarnih
N + - prisustvo metastaza u limfnim čvorovima aksilarnih
[] - preporuke prikladnost koja se procjenjuje na nastoyascheevremya u kliničke studije.
LHRH analogom - sva istraživanja provedena su pomoću Gaserelina (Zoladksa AstraZeneca UK).

Bolesnici s nedostatku metastaza u aksilarne limfne čvorove.

Za pacijente koji nemaju metastazama u pazušnog limfouzlahvybor adjuvantno liječenje ovisi o riziku. Za bolnyhs nizak rizik od hormona bazi vyboradlya lijek adjuvantne terapije tamoksifen. Proučavali smo izvedivost premenopauzi bolnyhv izvan funkcije yaichnikovs koriste LHRH analoga u trajanju od 2 godine. Za pacijente s vysokimriskom i odsutnosti estrogena receptora u tumor pokazanoprovedenie pomoćne kemoterapije. Za pacijente s polozhitelnymiretseptorami kao adjuvans sistemskom terapijom predpolagaetsyaispolzovat endokrinoj terapiji (tamoksifen, npr ili jajnika vyklyucheniefunktsii ili kombinacije hormonskih manipulacija), sam ili u kombinaciji s kemoterapijom.

Bolesnici s metastazama u aksilarne limfne čvorove.

Iako je u ovim preporukama je nema odvajanja bolnyhs metastatski aksilarne čvorovi, njihov prognozopredelyaetsya, prije svega, broj metastaza. Pri bolnyhs odsutnosti estrogenski receptor u tumora neovisno o funkciji prikazan sostoyaniyamenstrualnoy adjuvans himioterapii.U pacijenata s pozitivnim receptora prepoznat tselesoobraznymsovmestnoe korištenje kemoterapije i tamoksifen. Pacijenata ssohranennoy menstrualni funkcije i broj zahvaćeni limfouzlov3 manje dopuštene svrhe kao funkcije jajnika adjuvans terapiivyklyuchenie a prima tamoksifena.U bolesnici uz prisustvo metastaza osamljeni vlimfouzly i visoke u receptore estrogena u opuholimozhno utamni tamoksifen.

Koristeći različite metode sistemske adjuvantne terapije.

zatvaranje jajnika.

Onemogućuje funkcija jajnika različitim postupcima kod bolesnika operabelnymrakom dojke s očuvanom funkcijom menstrualnog ubeditelnoprodemonstrirovalo poboljšana dugoročne rezultate comparisonwith kontrole [55]. jajnika funkcija gašenje tselymryadom uz teške neposrednu i dugoročnih popratnih pojava, zbog toga je nedavno raširena otkazot ovarijektomijom i obavljanje prijelaza na privremenih kemijskih analoge LHRH, preko kastratsiis goserelin primjer. Pokazano je da se tamoksifen sovmestnoenaznachenie goserelin i pojačava djelovanje im [37] kazhdogoiz. Uvođenje goserelina 2 godine odnovremennympriemom tamoksifen je alternativa himioterapiiu bolesnika s očuvanom funkcijom i menstrualnog polozhitelnymisteroidnymi receptora 5 godina kada je broj metastaza limfouzlov3 i manje od 33-36, 56-58 []. Je li opravdano imenovanje gozerelinai tamoksifen za mlade pacijente čije menstrualni funktsiyaposle adjuvantna kemoterapija je održavana. Trajanje Izuchaetsyaoptimalnaya o imenovanju goserelin (2, 3 ili5 s).

Tamoksifen.

Tamoksifen je primarni lijek za adyuvantnoygormonoterapii kod pacijenata s karcinomom dojke s prisutnost steroidnyhretseptorov tumora [59]. Tamoksifen u dozi od 20 mg po techenie5 godina dovodi do značajnog poboljšanja u dugoročnoj rezultatovlecheniya. Ne pokazala da povećanje trajanja prijem svyshe5 godina poboljšava slobodnim od bolesti i ukupnu vyzhivaemosti.Prodemonstrirovano da kasni početak tamoksifen (boleechem 2 godine nakon operacije) uluchshaetotdalennye ipak rezultira žena s pozitivnim receptorima [60] .Eksperty smatra potrebnim naglasiti da danas ispolzovanieingibitorov aromataze umjesto tamoksifen tijekom adyuvantnoygormonoterapii može se provesti samo u okviru kliničke issledovaniyi ne može biti rijeka omendovano za uporabu u općoj praksi.

Kemoterapija.

Iako pokazuje umjeren, ali značajnu uluchsheniebezretsidivnoy i ukupno preživljenje, kombinacija antraciklina sadržava kombinatsiipostepenno premjestio u CMF adyuvantnoyterapii [39]. To pokazuje da je optimalna doza doksorubicin kombinatsiyahsostavlyaet 50-60 mg / m2. Veće doze doksorubicin uluchshaetrezultaty bez tretmana, ali povećava toksičnosti terapije je smanjenje doze vremyakak doksorubicin znatno umanjuje pokazatelivyzhivaemosti [44, 61,62]. Klasična kombinacija CMF s ciklofosfamidom peroralnympriemom roku od 14 dana mogu ispolzovanapri dodatna kemoterapija, posebice u pacijenata s sprotivopokazaniyami imenovanje antraciklina ili niske riskomprogressirovaniya bolesti. Trenutno ne postoji ubeditelnyhdannyh da dodatak taksani u programu adyuvantnoyhimioterapii može dovesti do pacijenata oboljelih od raka rakommolochnoy poboljšanu prognozu. Visoke doze kemoterapije sa prijenosom stvolovyhkletok bio u mogućnosti da se smanji rizik od napredovanja i smertiot karcinoma dojke pacijenata nakon kirurških lecheniya.Perspektivnym je upotreba trastuzumaba (Herceptin), zajedno s kemoterapijom kod pacijenata s prisutnosti giperekspresiiHER2 / neu, koja je predmet nekoliko studija trenutno provodyaschihsyav [28 ].

Zaključak.

Strategija adjuvantne terapije u bolesnika s rakom molochnoyzhelezy stalno poboljšati. Mnoga neriješena pitanja yavlyayutsyastimulom za planirani multicentrično randomizirano issledovaniy.Ih rezultat je preporuka adjuvantna sistemnoyterapii svi pacijenti s djelatnom mjestu rak dojke i status menstrualnog nezavisimoot receptora, te o stanju podmyshechnyhlimfouzlov. Ona naglašava sve veću ulogu off funktsiiyaichnikov u bolesnika s očuvanom menstrualnog funkciju. Vazhneyshiminstrumentov dobivanje novih informacija o učinkovitosti iliinogo terapijski pristup, testiranje ideje i teorije je provedenierandomizirovannyh istraživanje sa širokim međunarodnim uchastiem.Provedenie takvih istraživanja daje nadu za ono u narednih nekoliko godina chtov onkolozi dobiti svoje ruke na novim effektivnyelekarstvennye lijekova za liječenje raka dojke, s primeneniekotoryh pomoćno kako bi se spriječilo napredovanje smrti bolesti u većem broju pacijenata.