Ginekologiju i porodništvo humani papiloma virus ulogu u patogenezi raka vrata maternice

Rak vrata maternice je vodeći u strukturi učestalosti raka i smrtnosti među ženama i dalje je jedna od najvažnijih meditsinskihi socijalnih problema u razvijenim zemljama. CC zanimaetvtoroe mjesto u strukturi učestalosti raka među ruskim zhenschin.V 1994, incidencija raka vrata maternice je 10,7 na 100 tys.naseleniya. Prosječna dob pacijenata oboljelih od raka grlića maternice je 57,4 godina

Unatoč silazni trend zabolevaemostiinvazivnym raka vrata maternice, zbog široke upotrebe profilakticheskihosmotrov i citološka screening pokazatelja smerntosti otRShM i dalje ostati visoke: ukupno pet godina vyzhivaemostbolnyh na preinvasive, microinvasive rak vrata maternice i faza dostigaet98% sa koraku b 78,4-94,9% kada su a, b, ab faze - 54,5-68%, s korakom - 18,4-53,5%, u fazi IV - 6,3-22,9%. Za posledneedesyatiletie smanjen je broj novih slučajeva zabolevaniyapri preventivne liječničke preglede (38,7% u 1980. i 322,1v 1994), povećao broj novodijagnosticiranih bolesnika s lokalno rasprostranennnymzabolevaniem i smrtnosti u prvoj godini nakon osnivanja diagnozaRShM. Smrtnost od raka vrata maternice 1994. bio 5,1 100 tisuća. Populaciji, malo više nego u istom razdoblju (5,0 na 100 tisuća. Stanovništva) u 1990. [1,2,7]. Cervikalni recidiva raka nakon posebnog chaschevoznikayut liječenja nakon 12-20 mjeseci. nakon početka liječenja, njihova učestalost kolebletsyaot 3,3% do 40%. 78,3% od relapsa otkrivena je u prvom 2 godaposle početka tretmana [2]. Te okolnosti određuju neobhodimostpoiska dodatnih markera koji mogu biti korištenje kliničkoj praksi kao odrednice prognozu.

2.Epidemiologiya i faktori rizika za rak vrata maternice.

Prve studije o epidemiologiji raka vrata maternice u poyavilisesche stoljeća. Rigoni-Stern 1842 objavljenih podataka, studija smrti osnovannyena registrirati g.Verone od 1760. do 1830. godine, on je primijetio da je rak grlića maternice bili su znatno češće je uzrok smrti udanih žena nije ivdov sastali su se u djevica i redovnica. To obstoyatelstvopozvolilo znanstvenik pretpostavljeno o zarazne proiskhozhdeniiRShM. Od interesa su podaci objavljeni F.Gagnon (1950) - proučavanje 13.000 pacijenata zapisa NUNS Monrealyai Quebec rak grlića maternice nije pronađen niti jednom. Autor podobnyerezultaty povezana s niskom incidencijom upalnih bolesti sheykimatki opaticama. Pregled Mogaji (1973) pokazuje da gistologicheskipodtverzhdenny pločastih rak vrata maternice u djevice predstavlyaetisklyuchitelnuyu rijetkost, ovi podaci potvrđuju issledovaniyamiKessler (1976) i Skoqg (1982). Epidemiologicheskihissledovany objavio rezultate koji se odnose na ulogu u nastanku rak cerviksa rani nachalapolovoy života, početkom prve trudnoće, česte promjene polovyhpartnerov i zarazne bolesti prenose polovymputem.

U bolesnika s rakom grlića maternice je već spomenuto početak spolne aktivnosti u usporedbi s kontrolnom skupinom. Nepovoljne promjene imeyutchastaya vrijednost seksualnih partnera, rano doba na prvi rođenja [2,5,17] .U brojnih epidemioloških i kliničkih statističke issledovaniybylo značajno smanjenje incidencije raka vrata maternice u žena čiji muzhyapodvergalis obrezivanje. Ta činjenica zajedno s mogućim kantserogennymdeystviem smegma. Drugi autori su predložili oko kantserogennostisoderzhaschihsya u histonc spermija i protamina može izazvati kulturetkani atipiji slojeviti ljuskavi cervikalni epitel [3,4]. Neki autori ukazuju na blagi porast zabolevaemostiinvazivnym raka vrata maternice u žena s niskim socioekonomskim urovnemi obrazovnih kvalifikacija [2.17], takav korrelyatsiyaotsutstvuet u drugim studijama [3,14]. Faktor nasljeđivanja, a značajan rakeendometrya i jajnika, rak grlića maternice, ako ne i presudan [2,3,8,14] .Before se raspravlja s ulogom traume svyazannoys poroda i pobačaja i kontracepcijskih sredstava poput trenutaka, predispoziciju za razvoj raka vrata maternice maternica.

Za dugo vremena prevladalo je mišljenje, na temelju nautverzhdenii R.Meyer (1910) o ozljede kao etiološki momentemetaplasticheskih promjene u cervikalnom epitelu. G.Ward (1935) smatra da nema cervikalne sebe i posleduyuschayainfektsiya suze, što dovodi do kronične upale, je etiologicheskimmomentom u razvoju karcinoma. Howard (1951) u proučavanju cerviks na gistologicheskihpreparatov potvrdio upale obnaruzhivalmetaplaziyu epitela u 83% slučajeva. A.I.Serebrov (1957) je napisao:"... ne manje važno od mehaničkog oštećenja u vratnoj patogenezeraka lokalna infekcija, odnosno, kombinacija uvjeta etihdvuh", Trenutna epidemiološka issledovaniyapodtverdili ove pretpostavke, naglašavajući kako faktori riskaRShM rane spolne aktivnosti, početkom prvog rođenja, često smenupolovyh partnera, spolno prenosive bolesti (uključujući polovyhpartnerov). Korištenjem modernih metoda kontracepcije takzheobsuzhdaetsya kao mogući faktor rizika za ginekološki raka.Ustanovleno da korištenje metoda barijera kontratseptsiiprivodit značajno smanjio učestalost raka vrata maternice [3,5,14,22,23], upotreba intrauterinog kontraceptiva nema vliyaniyana učestalost karcinoma cerviksa [6].

Podaci o učinku dugotrajne steroidni kontracepcije chastotudisplazii i raka vrata maternice su kontradiktorni. Manja uvelicheniechastoty preinvasive displazije i raka grlića maternice u žena koje koriste steroidnyekontratseptivy napomenuti Andolsek i sur. (1983), Piper (1985) .Svan i Brown (1981), Vassey i dr. (1983) identificirali otnositelnyyrisk KZ jednak 1,5 i 2, 5, odnosno u drugom issledovaniyahne navedeno korelaciju između korištenje hormonske kontratseptivovi karcinoma cerviksa [3]. WHO stručnjaci (Geneva, 1985 YG) zaključio chtotraktovka podatke o korištenju steroida kontracepcijskih zatrudnitelnakak zbog velikog broja lijekova i nedostatka kontrole nad stanjem dostovernogotsitologicheskogo cervikalni epitel donachala i za vrijeme upotrebe steroidnih kontracepcijskih istoj frekvenciji zbog odnosa i primjeni kontracepcije seksualnoyaktivnosti. Trenutno, postoje snažne indicije povyshennomriske raka vrata maternice kod pušača schenschin. Hellberg i dr. (1983), Greenbergs i dr. (1986), Winkelstein (1985), Brinton (1986) napomena assotsiatsiyukureniya s početkom početka seksualne aktivnosti i čestih promjena polovyhpartnerov, Hoffman i sur. (1985), Sasson i sur. (1985 ) dopuskayutko-kancerogeni ulogu sadržane u duhanski dim nikotina ikotinina [4].

U odnosima, mogućnost maternice neoplaziysheyki spolno prenosivih bolesti za mnogo godina. U skupini žena stradayuschihinvazivnym raka vrata maternice, to je veća incidencija nespetsificheskoymikroflory uključujući trichomonal infekcije i gardnerellovy [3,6] Primjeri takvog učinka razmotren u odnosu Treponema pallidum, Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, prostogogerpesa virusa tipa 2, citomegalovirus, humani papiloma virus [3.19] .Epidemiologicheskie studije su pokazale da uvjerljivo neosporimymfaktorom rizik predkanceroznih lezija i karcinoma sheykimatki je HPV infekcije, soputstvuyuschiepapillom virusnih infekcija reproduktivnog trakta utječu Nara faze neoplazije i ne utječu na već voznikshiyRShM [5,13,14,23].

3. CC povezanost s papiloma virus infekcije

Etiologija karcinoma u ljudi - jedna od najtežih u sovremennoyonkologii, u većini slučajeva, ne može uspostaviti komunikaciju s etihzabolevany karcinogenih čimbenika okoliša.

Koncept virusne prirode raka vrata maternice ima dugu povijest i nerazryvnosvyazana s istraživačkim bradavice različitih lokalizacije. Genitalnyekondilomy opisan u djelima drevne medicine. Prvo predpolozheniyaob zarazna priroda raka vrata maternice 1842. izrazio Rigoni-Stern.V 1903 Borrel i Bosc su predložili teoriju virus od raka-Rous, Kidd (1938) - Rous, Friedewald (1941) dobila dokazatelstvausileniya onkogeni virus aktivnosti u nazočnosti kantserogennyhveschestv , Napredak u eksperimentalnom pozvoliliL.A.Zilberu virologiju (1945.), nakon Horsfall (1963) Southam (1964) sformulirovatpolozheniya onkogenih virusa kao sredstva u tumoru transformirati normalnuyukletku djelovanjem na svojoj geneticheskiymaterial djelovanja tih sredstava različita od zarazne, razmnožavanje u daljnjem tekstu ive već je došlo tumorske stanice opuholerodnyevirusy ne igraju nikakvu ulogu.

Do tog vremena definicija Melnick (1952) A.D.Timofeevskim (1961), pomoću elektronske mikroskopije postoyannogoprisutstviya papilllomah virusa u stanicama. Barrett (1954) utvrdio činjenicu prijenosa genitalnih bradavica kod geteroseksualnyhpolovyh odnosima, Dunn i Ogilvie (1968) identificirali su virusni chastitsyiz genitalne bradavice [4,9]. Kao karakterističan tsitologicheskihizmeneny u cervikalnom epitelu promatrana u papilomatozama, Aure (1949) opisao perinuclear promjene u stanicama na issledovaniimazkov s vrata maternice. Opisati takve promjene Koss, Durfee (1956) su ušli u kliničkoj praksi, pojam "koylotsitoticheskayaatipiya", Koji se odlikuje velikim stanicama s otnositelnonebolshim hiperkromatskim jezgre, okružena prozirnim tsitoplazmoy.Avtory prvi je ukazao na vezu između raka vrata maternice i koylotsitoticheskoy atipiey.displaziey. Woodruff, Peterson, (1958.) i Pitkin, Kent (1963) opisani su histološke klasičnih oblika papillomatoznyhkondilom- dugo papillomatous bradavice edinstvennymmorfologicheskim smatra manifestacija infekcije HPV polovyhputey [9,10].

Dugi niz godina se vjerovalo da konvencionalni, stan (maloljetnik) i genitalne bradavice su uzrokovane jednim tipom HPV, a razlike u kliničkom tijeku zbog razlika u lokalizatsii.Vzglyady patologija cervikalne bradavice su radikalno peresmotrenyposle kako Meisels, Fortin (1976), Purola, Savija (1976) opisaligenitalnye ravne i obrnuto (endofitični) bradavice se definira njihovu bitnu razliku od drugih mjesta i bradavica postulirao cytomorphological značajke papillomavirusnoyinfektsii: koilotsitoz ili ballonirovanie stanice, harakterizuyuscheesyauvelichennymi, hiperkromatskim jezgre okružen jasnim zone svetloytsitoplazmy. Kasnije, pomoću elektronske mikroskopije, hibridizacije studije immunogistohimicheskihi DNK potvrđeno je njihov papillomavirusnayaetiologiya [9,20].

Stanične linije dobivene iz tumora i tkiva, Biopsije patologicheskiizmenennyh dugo ostao samo materialomdlya proučavanje mehanizma papilomavirus infekcije. Bezuspeshnostvosproizvedeniya papiloma u staničnoj kulturi, otsutstvieubeditelnyh serološka ispitivanja za virusne infekcije, mnogoobrazieproyavleny citopatski efekti virusa i subjektivnoj procjeni interpretacije citološke virusno inducirane i gistopatologicheskihizmeneny spriječio daljnje studije.

Po prvi put ozbiljne pretpostavke o mogućoj ulozi virusa papillomv razvoj raka vrata maternice su izražene u sredinom 70-ih. Treba naglasiti da je definiciju "Virus je etiološki tumora kao faktorrazvitiya" temelju kombinacije slijedećih kriterija: 1) periodično za detekciju u stanicama tumora, virusnih DNA (Kakva River integriran i u obliku episomalnog) - 2) klonirovannyevirusnye geni u staničnim sustavima in vitro mora indutsirovatzlokachestvennuyu transformaciju stanica, uključujući ljudska-3 stanice) regularni izraz virusnih gena u tumoru kletkah- 4) postojanje sličnih virusa prirode sposoban inducirati obrazovanieopuholey moment pokusnim životinjama-5) epidemiološki podaci podupiru vezu između tumora procedure som i virusnogogeneticheskogo materijala u prisutnosti tumorskih stanica. Metoda molekulyarnogoklonirovaniya moguće stvoriti fizičku kartu virusa pomoschyuendonukleaz, mjesto i redoslijed kodirovannyhvirusom proteini [13,19]. Pokazalo se da je stanica grlića maternice raka genomvirusa aktivno transkripte i ključna za razvitiyaRShM ima postojanost virusnog genoma [23]. Stanične linije dobivene iz neoplastičnog tkiva, cervikalne omogućiti provoditsravnitelny analiza linije i tumora upornosti virusnoyDNK, funkcija i ekspresiju gena DNA humanog papiloma virusa (HPV). U tkivima epitelnog displazije i raka grlića maternice procesa malignantne transformacije transkriptsiivirusnyh poremećena regulacija onkogena koji očituje kvantitativno, koji igraju ključnu ulogu u induktsiizlokachestvennogo rast stanica [22] razlichiyamiv ekspresijom ranih gena E6 i E7.

Moderni molekularne dijagnostičke testove brzo prodvigayutsyav ka poboljšanju osjetljivost i specifičnost. Katalizatori se trenutno koriste za identifikaciju virusne DNA se koristi razlichnyemetodiki DNK hibridizaciju i Molecular Cloning. Postupak Naiboleechuvstvitelnym priznate polimeraznayatsepnaya reakciju s tip-specifičnih i za vrste specifičnih klica, što za detekciju virusnih sekvenci u genomu cerviksa kletokopuholey u 95-100% slučajeva [5,14,18,22]. U nastoyascheevremya identificiranih više od 100 vrsta tipova HPV-a, detaljno opisanih u bolee70 čvrsto uspostavljena činjenica da određene vrste HPV mogutinfitsirovat strogo definirane vrste epitela i uzrokovati harakternyeizmeneniya. Identifikacija genotipova HPV više varijanti i identifikatsiyaspetsificheskih akumulaciju podataka o malignih bradavice transformatsiigenitalnyh ostavljena da liječenje papiloma kakvozmozhny faktor u razvoju karcinoma cerviksa [13,15,20,23].

Od svih identificiranih vrsta papiloma virusa 34 assotsiirovanys anogenitalnim lezije. Papilloma virusi infitsiruyutbazalnye slojeva epitela (najviše "ranjiv" uchastkomyavlyaetsya prelazna zona slojeviti ljuskasti epitel u tsilindricheskiyepitely). klasificirana kao uzrokovana virusima patomorfološki mijenja Kurz (1993) i Schiffman (1994): 1) dobrokachestvennayaatipiya- 2) LSIL (low-grade pločastih intraepitelne promjene) iliCIN-ja (cervikalna intraepitelna neoplazija) - displazije legkoystepeni koilocytosis sa ili bez znakova koylotsitoza- 3 ) HSIL (visoke gradeSquamous intraepitelnih lezija), CIN-II- umjereno displazija-4) ili teška displazija, intraepitelna karcinom (in situ) -CIN-III. Do sada, rasprava se nastavlja otnositelnoklassifikatsii preinvasive displazija i raka vrata maternice. U otechestvennoyliterature je podijeljen u tri težine maternice epiteliyasheyki displazije, cervičnu izoliran u odvojenoj grupi [10]. Grupa maternice cervikalna displazija je patološko geterogennoykak i virološki točka zreniya.V Trenutno ne postoji sigurnost da se različiti stupnjevi displaziyyavlyayutsya fazama karcinogeneze [18].

Onkogenska potencijal papiloma virusa znatno variraju u svojoj sposobnosti za pokretanje-displastična (pre-kancerozna) karcinoma izmeneniyai papiloma su podijeljeni u skupine "visoke"i "nizak" Rizik od maligne epitelne transformatsiiinfitsirovannogo. HPV tipovi 6,11, 42, 43, 44 su klassifitsirovanykak tipovi niskog rizika od raka, tipovi 16, 18, 48, 56 - vysokogoriska. Dakle, HPV tipovi 6 i 11 uzrokuju genitalne bradavice se često poistovjećuje s blagom i srednje displazije stepeneytyazhesti i rijetko povezani s tumorima vrata maternice. HPV tipovi 18, 16, dali su iznad druge vrste papiloma virusa s raka vrata maternice, HPV tip 16, otkriven u 50-70% slučajeva, otkrivena je u 10-20% VPChtipa 18, drugi tipovi HPV visokog rizika otkrivenih znachitelnorezhe [13,14,21]. Najčešći definiran tipvirusa 16, je otkrivena u 21% slučajeva CIN-I, 57% od CIN-II-III.C. Tipa virusa infekcija 16 i 18 povezane sluchaevRShM 67-93%, kao što je 18 virus otkriven otprilike 2 puta manje virusatipa 16 [11,13.15,18]. Papiloma tip 18 povezane srazvitiem adenokarcinomi, ima veći onkogeni potencijal, s pripadajućim brzinom napredovanja tumora, nisko urovendifferentsirovki inficirane epitel štetni prognozdrugimi onkogeni tipovi [12,14].

U prvom pregledu podataka prikazanih u rasprostraneniiVPCh široj populaciji te izrazila onkogeni potencijal [20]. Avtoryobraschayut umu da je samo jedan virusom papillomynedostatochno kako bi potaknuo rast tumora i pokazuju rolkofaktorov u HPV-ovisne karcinogeneze. Tako ifektsiyavirusom papiloma je potrebno, ali nije odlučujući faktoromrazvitiya malignih procesa, procesi koji uključuju stanice besmrtnosti transformacije faktora uključenih u regulyatsiikletochnogo ciklusa i diferencijaciju stanica [5,20,22].

Video: urogenitalnih infekcija - Video-Med.ru

3.1 Struktura virusnog genoma

Papiloma virusi pripadaju obitelji papovavirus (Papovaviridae) i predstavljaju skupinu virusa koji inficiraju velike rogatyyskot, ptice i ljudi, sposobni su zaraziti bazalnyekletki kože i pločastog epitela. Papiloma - naiboleegeterogennyh jedna od skupina virusa, diferencijaciju kriterij kotoroyyavlyaetsya stupanj genetičke sličnosti virusa prema molekulyarnoygibridizatsii: on može biti u rasponu od 10 do 85%. Virusnyhchastits promjer 55 nm. Virus nema vanjsku oplatu. Kapsidni virusa sostoitiz 72 capsomeres. Detaljna analiza HPV DNA molekule postaju vozmozhenposle razviti metode cijepanja DNA endonukleaze s analizom ovih fragmenata elektroforezom na gelu. Dannyymetod moguće utvrditi karakterističan uzorak probavu DRUŠTVENO stvoriti mjesto fizičku karte točaka odvajanja za genomerazlichnyh papilomavirusa [20].

Video: Rezultati upotrebe faktora prijenosa

Poznati vrste papilomavirusa su slični u svojoj geneticheskoystrukture. Genetski materijal virusa sadrži DNA molekulu duljinu koltsevoydvuhtsepochechnoy oko 8000 parova baza, koja odgovara masi od oko 5 milijuna D. Jedan od DNK niti soderzhit9 ORF (otvorene okvire čitanja, ORF), kotoryepotentsialno kodirati 10 proteina i regulatorne uchastokgenoma (uzvodna regulatorna regija , Urr). DNA drugih ne-kodirajući lanac.

Regulatorno područje virusnog genoma (uzvodno regulatorna regija, Urr) koji se nalazi između krajnjeg područja i kasno geni nachalomoblasti ranih gena. Open reading okviri ORF genom virusarazdeleny rano (rana, E) i kasno (krajem, L) dijelovi. Ranniyfragment uključuje E1-E7 gene koji kodiraju sintezu proteina otvetstvennyhza različite funkcije u replikacije virusa i transformatsiikletok. E1 i E2 su geni odgovorni za replikaciju virusa i takzheuchastvuyut u regulaciji transkripcije virusnog genoma. genaE1 proizvod je odgovoran za održavanje postojanost virusnog genoma u episomalnoyforme. E2 gen kodira proizvod koji se kako je trans-aktivirati ili inhibirati ekspresiju ranih gena i enhensernyh uchastkovURR. Transaktivirati faktor identificiran u pretkarcinomsku maternice izmeneniyahsheyki, potiskujući faktor in vivo nije identificiran [16]. E4 gen uključen u sazrijevanju virusnih čestica, E5-E7 geni pretvarajući potencijal. Geni E6 i E7vsegda određene su i izražene u tumora cerviksa ipoluchennyh cervikalne tumorske stanične linije. Biologicheskiyeffekt pretvarajući potencijalnih gena E6 i E7 će rassmotrennizhe. Kasno genom fragment se sastoji od L1 i L2 gena kodiruyuschihstrukturnye virionskih proteina [5,21].

3.2 Postojanost virusne DNA i njegova integracija u staničnoj genom

Virusne DNK može ustrajati u stanice episomalnoyili integrirane oblike. U tkivima epitelnog displazije sheykimatki nađeno episomalni oblika HPV. U bolshinstvesluchaev raka vrata maternice i u staničnim linijama izvedenim iz karcinoma cerviksa i soderzhaschihVPCh, virusne sekvence integrirovannoyforme definiran u [21].

Postoje izvještaji o otkrivanju virusne DNA u stanicama grlića maternice, raka integriranih Kakva rijeke, te u oblicima mehanizam replikacije. Suschestvennyerazlichiya otkriva u liku integracije tipovima HPV-16 i 18. osnovaniidannyh oblika integracije virusne DNA se izražava predpolozheniyao mogućem značaju oba oblika DNA postojanosti tipova HPV 18 dao 16 i integracija nije određivanje element mehanizmeinduktsii nastanku tumora [23].

Proces integracije popraćen djelomični gubitak geneticheskogomateriala virusa, naznačen time, da virusni genom deletsiyteryaet bez obzira na sposobnost da se kompletan replikacija u stanicama koje proizvode soderzhaschihintegrirovanny staničnog gena virusnyhchastits mreže. Smatra se da je integracija je aktivatsionnyymehanizm neoplazija progresija od visokokvalitetnih displazije rak-to je u početku poliklonski karakter. Najčešće vrata maternice karcinogeneze sigurna sudbina hromosom5,6,10,11 uključeni i 17. integracija virusne DNA genoma potiče nestabilnostkletochnogo i kao rezultat indukcije kršenja razlichnyhhromosomah, testiran za gubitak heterozigotnosti. Lokacija preimuschestvennoyintegratsii virusne DNA nije definirana, što je često raspolagaetsyavblizi stanične onkogene [4].

Prstenastu šupljinu virusne DNA molekule mogu se pojaviti lyubommeste, ali najčešće - u E1 / E2 regija osim yavlyaetsyaoblast Urr-E6-E7, koje su morfološki netaknuto neizmenennomepitelii i displaziju, a u tumorskim stanicama. Ischeznoveniesupressornoy virusni funkcija E2 proteina određuje superekspressiyuvirusnyh onkogena E6-E7 transformaciju djelovanje koje sposobstvuetprogressii neoplazije. Pretpostavlja se da je E1 gen uključen u podavleniivirusnogo promotor posljedica mutacije E1 gena su aktivatsiyatranskriptsii genom virusa i povećanje aktivnostivirusnyh transformiraju onkogena [16,23].

3.3.Vozmozhnye pretvarajući mehanizme djelovanja virusnih onkogena.

U procesu maligne transformacije ključnu ulogu virusnyegeny E6 i E7, koji nadzire aktivnost regulatornog uchastkomURR. Taj dio genoma sadrži promotorsku regiju virusne replikacije mjesto enhensernye elemenata aktivirajući sekvence neophodne za replikaciju virusa DNA dlyabelka veznih mjesta E2, stanični transkripcijski faktori progesteronai receptora glukokortikoida hormona [16]. P97 promotora regulatorno područje genomaraspolagaetsya (HPV tip 16), P105 (HPV tip 18), regulira ekspresiju gena virusne aktivnosti promotorareguliruetsya virusnih i staničnih proteina. E6 onkoprotcin igraetrol koaktivator koji stupa u interakciju s transkripcijski faktor transkripcije složenih osnovnih elemenata.

Smjer djelovanja proteina E6 (potiskuje ili transaktivacije) određen prirodom, položaj i broj stranica nalaze u promotorima svyazyvaniyatranskriptsionnyh faktora. P97 promotor (HPV tipa16) može igrati ulogu u održavanju latencije virusnoyinfektsii. Jer E6 onkoproteina tipova HPV 16 i 18 u interakciju kakminimum 7 stanični proteini sada identifitsirovano3 proteine ​​stanica: p53, E6-AP, E6-BP. Gen p53 povezan KAKS kontrolu rasta stanica, kao i sa neoplastične transformacije, brisanja ili mutacija u nekim slučajevima, red p53 aktivnyyonkogen. Nisu svi zloćudni tumori imaju p53 odnakodokazan alternativnog mehanizma p53 inaktivacije mutacijom svyazyvaniyas onkoprotcin E6 od tipova HPV 16 i 18, što je rezultiralo gubitkom kontrolyaza stanične proliferacije. Stanični protein E6-AP (E6 associatedprotein) u kompleksu s E6 onkoprotcin uključenih u degradaciju p53, te može skratiti vrijeme poluraspada i smanjuje urovenr53 u stanicama HPV-besmrtna. Protein E6-BP (E6-binding protein) u interakciji je s E6 gen HPV tipova 16 i 18 koje rezultateprivodit inhibicije procesa diferencijacije stanica, a možda i stvara uvjete za virusne replikacije DNA.

Dakle, E6 gen je višenamjenski proteina, što uključuje transaktiviruyuschayaaktivnost u regulaciji transkripcije i interakciju s p53 gena i njegove razgradnje, u rastu kršenje mehanizmakontrolya stanica i procesa diferencijacije stanica. Odnakodo još uvijek nedostaje je tanak razumijevanje mehanizma vzaimodeystviyavirusnogo E6 proteina sa staničnim proteinima in vivo. Virusnih belokE7 interakciju s staničnog proteina, Rb105, Rb povezanih Byelkamit H1 kinaze. Ove interakcije su nezavisni procesi potrebne za učinkovito transformaciju proteina stanica. BelokpRb (P105) je produkt retinoblastomskog gena supressorakletochnogo rasta.

Virusni E7 protein može smetati kontrole regulacije kletochogotsikla, tvoreći stabilni kompleks sa inaktivni serije reguliruyuschihkletochny ciklusa belkov- stimuliraju razvoj u S-fazu kletochnogotsikla porijeklo replikacije i gen virusni poremećaja regulyatsiiproliferatsii transformirane stanice. Pusti vozmozhnostnekontroliruemogo stanične sinteze DNA pod utjecajem E7.Takim protein je E7 protein je višenamjenski za schetvzaimodeystviya staničnom belkami- E7 protein sposoban otmenyatostanovku stanica u G1 staničnog ciklusa faze, i stimuliraju dati mitogennoevliyanie sintezu DNA nekontrolirano [12,13,16,22 ].

U zaključku, treba napomenuti da je rak vrata maternice je jedinstven modelyuassotsiirovannogo virusna infekcija karcinogeneze. Jedinstveno identificira stalnu prisutnost u stanicama tumora ekzogennoygeneticheskoy informacija ima potencijal za transformaciju, prisutnost eksperimentalnog potvrdu transformiruyuschihvirusnyh ulogu gena u transformiranog fenotipa i indukcija nakopleniembolshogo broj epidemioloških podataka između podtverzhdayuschihsvyaz tumorskih procesa ili prisutnost virusne geneticheskogomateriala.

3.4. Molekularni markeri, posebno klinike i rak vrata maternice prognoza

Značajne udruge s uspostavom papiloma razvitiemgenitalnoy neoplazije smije doći blizu vozmozhnostianalizirovat složenih i kontroverzna pitanja korelacije vyzyvaemyhVPCh molekularno genetičkih promjena s kliničkim osobennostyamii prognozi raka vrata maternice. Klinički tijek raka vrata maternice su vliyaniegistologichesky tip i stupanj diferencijacije tumora razmerpervichnoy invazije tumora dubini temeljne tkiva i procesa uključivanja tumora susjedna vrata maternice tkiva, limfososudistogoprostranstva i regionalnih limfnih čvorova. Predviđanje CC razgraditi bolshierazmery primarne tumore, slabo diferencirani tumora, prisutnost regionalne limfne čvorove metastaza, molodoyvozrast pacijenata [2,14]. Poruke koje se odnose na infekciju molekularnu geneticheskiedeterminanty HPV kod karcinoma cerviksa s histopatološkom klinicheskimiosobennostyami i prognozi tumora i karcinoma vrata maternice, sadrži protivorechivyerezultaty. HPV tip 16 vysokodifferentsirovannyhploskokletochnyh češće kod tumora, dok je HPV tip 18 skvamoznih tumori assotsiirovans niskog stupnja iadenokartsinomami [13,14].

Infekcija HPV tipa 18 povezan je s lošijim prognozama Walker (1989) i Burnett (1992), Riou (1990) i Higgins (1991) ukazyvayutna veće stope smrtnosti u slučajevima HPV-otritsatelnyhopuholey u Howeey studija (1991), Sebbelov (1991) Chen (1993), Ikenberg (1994), takav uzorak nije otkriven [op. 14]. Međutim, rezultati tih studija stavyatsyapod ispitanih nove podatke o identifikacija posledovatelnosteyvirusnogo genoma lančanom reakcijom polimeraze u 95-100% slučajeva karcinoma pločastih stanica i adenokarcinoma grlića maternice [18,23] .Vozrast pacijenata, prema nekim podacima, koji se ne odnose na infekciju molekulske geneticheskimideterminantami HPV, dok drugi autori ukazuju da HPV tip 18 i HPV tip 16 često otkrivena u više molodyhpatsientok. Korak Figo, rezultati nekih studija nebyla povezan s molekularnom genetske determinante infektsiiVPCh [14,18].

Dubina tumorske invazije, limfnim čvorovima i posuda, vaginalni i infiltracije parametrial ne ovisi o molekularnoj geneticheskihdeterminant HPV infekcije [14]. Kralj (1989) pronašao ne može se detektirati tumora svyazimezhdu HPV tip i učestalost metastaza regionarnyelimfouzly, Girardi (1992) primijetio češće naklonost parametrievi limfnih čvorova u slučajevima pozitivne za HPV tip 16. Rezultatyissledovany Sebbelov (1991), Kentner (1993), Ikenberg ( 1994) su pokazali povezanost između genetskoj determinantamiinfektsii HPV i Outlook, u djelima Walker (1989.) i Burnett (1992) izvijestili su značajno lošiju prognozu u slučajevima pozitivnyhpo tipa HPV-18 [op. 14]. Međutim, većina studija vklyuchaetne više od 100 predmeta, određivanje prisutnosti virusnih posledovatelnosteyproizvodilos blot tehnikom Southern hibridizacije, pozvolyayuschimvyyavlyat HPV genomskih fragmenata ne više od 75% raka grlića maternice [14].

Za potvrdu niz odredbi treba nastaviti molekulyarnyei citogenetski na svim anogenitalnoyzony tumora povezanih s HPV-om. U ovom trenutku, nakon što gomilaju bolshogokolichestva eksperimentalnih i epidemioloških podataka RShMpredstavlyaetsya jedinstven model za proučavanje virusnih kantserogenezai utvrditi povezanost između virusa uzrokovana geneticheskimiizmeneniyami i molekularne značajke klinički tijek i prognozu.

književnost

1.Dvoyrin VV Axel ME, Trapeznikov NN Statistika zlokachestvennyhnovoobrazovany u Rusiji i nekim zemljama ZND-a u 1990-1994 g.g.-M., 1995.

2.Bohman YV, Lutry WK Vrata maternice matki.-Kišinjev 1991.

3.Iglesias sud L., Hugh J. Iglesias. // reproduktivnom zdravlju, u 2 sveska, svezak 2. Rijetko infekcija: Po. iz engleskog jezika. / Ed. L.Keyta Berger, D. Edelmana.-M, 1998 -. S.390-402.

4.Kiselev FL, Pavlish OA Tatosyan AG Molekularna osnovykantserogeneza cheloveka.- u Moskvi, 1990.

5.Kiselev FL / Pitanja. virusol.-1997? 6 s.248-251.

6.Krasnopolsky VI i sur. Patologija rodnice i vrata maternice matki- Moskva, 1997.

7.Sagaydak VN Komarov LE Rak vrata maternice i tsitologicheskiyskrining - Moskva, 1994.

8.Serebrov AI Rak vrata maternice - L. 1957.

9.Siryonen K. // reproduktivnom zdravlju, u 2 sveska, svezak 2. Redkieinfektsii Tvrdi. iz engleskog jezika. / Ed. L.Keyta Berger, D. Edelmana.-M., 1998- s.169-189.

10.Hmelnitsky DC Patološka dijagnoza ginekologicheskihzabolevany - S.-Pb. 1994.

11.Barnes W., Delgado G., Kurman R. et al. / Gynecol. Oncol.-1988.- sv. 29.- str. 267-273.

12.Chen T., Chen A., Hsieh C. et al. /Oncogene.-1993.-? 8.-p. 1511-1518.

13.De Villiers E.-M. Ljudska patogene vrste papiloma virusa: anupdate / Ed. H. zur Hausen // Ljudska patogene papiloma, teme za mikrobiologiju i imunologiju, Berlinu, 1994.- vol.186.-p.1-13.

14.Ikenberg H. / Int.J.Cancer.-1994.- vol. 59.- p.322-326.

15.Lorincz A., R. Reid, Jenson A. et al./Obstet. Gvnecol. -1992.-vol.79.- str. 328-337.

16.Matlashewski G. / Anticancer Res. -1989.-? 9.- p.1447-1456.

17.Mukherjee B., Sengupta S., S. et Shaudhuri al./Int.J.Cancer.-1994.-vol.59.- p.476-482.

18.Van den Brûlé A., Snijders P., Meier C.et al. // Papillomavirusreport - 1993.- Vol.4 4 ?. - p.95-99.

19.Zur Hausen H. / Cur. Teme Microbiol.Immunol.- 1977.-? 78.-str.1.

20.Zur Hausen H. Gissman L. // virusnih onkologiju / Ed. G.Klein.- NewYork, 1980.- p.433.

21.Zur Hausen H., Schneider A. / Ed. P.M.Howley, N.P.Salzman // Prije papovaviride. Vol.2. U papiloma. Plenum.- New York, 1987.

22.Zur Hausen H. /Virology.-1991.-Vol.184.- p.9-13.

23.Zur Hausen H.//Ed. H.zur Hausen // Ljudska patogene papiloma, teme iz mikrobiologije i imunologije, Berlinu, 1994.- vol.186.-p.131-157.