Obstetrics and Gynecology adjuvans kemoterapije za karcinom dojke

Sada postoji razlog da vjerujemo da onkolozi naučili provedeniyuadekvatnogo lokalni tretman, jer u najgorem slučaju chastotamestno-regionalna recidiva je manja od 10%, čak i pri Sha stadiiRMZh. Ali Clinical Oncology još nije effektivnymilekarstvennymi sredstva i sistemskih sheme kontrole bolesti, kao i za klinički resekcijom ranih oblika raka dojke nemenee 40% pacijenata umire udaljenih metastaza, nesmotryana kemoterapije ili hormonske terapije.

Postoje tisuće publikacija o pomoćnom sredstvu himioterapiiRMZh ponekad opovrgnuti jedni druge. Možda je to razlog zašto mirovoeonkologicheskoe zajednica složila da je većina dostovernoi objektivno odražava stanje i dalje kemoterapije meta-analize (ili makro-analize) randomiziranim kliničkim ispitivanjima dostavljaju na kraju općeg izvida Oksfordskogouniversiteta 1 puta u 5 godina. U principu, uzimajući u obzir rezultate i podatke etogoanaliza velike multicentrično studija, provodimyhv okvir EORTC, na NSABP, formirana tri-godišnja standardna adyuvantnogolecheniya San Gallen (Švicarska), pogodan za zapadne stran.Ocherednoy Pregled Sveučilištu Oxford pada na sentyabr2000, na redovnoj San -Gallenovskie standardi će biti prihvaćen veljače 2001. Dakle, mi smo vođeni standardima iz 1998.. Institut za onkologiju. NN Petrov sudjeluje u Sveučilišta u meta-analizeOksfordskogo za 15 godina (od 1985.), regulyarnopredstavlyaya podatke gotovo 1.000 pacijenata oboljelih od raka dojke sudjelovanjem u randomiziranim ispitivanjima pomoćno razlichnyhklinicheskih lecheniyaRMZh.

Oxford pregled svih randomiziranih studija adyuvantnoyhimioterapii naizgled s najvećom preciznošću set aktivnostkombinirovannoy kemoterapije kod ranih oblika raka dojke (tablica 1).

Međutim, mnoga pitanja ostaju otveta.Kakoy kemoterapija režim adjuvantne kemoterapije je optimalna za segodnyashniyden? Koji su neki od načina na koje možete povećati učinkovitost kemoterapije? Prihvatljivog toksičnost adjuvantne kemoterapije?

Tablica 1.
Učinkovitost pomoćne kemoterapije za rani stadij raka dojke dannymOksfordskogo meta-analiza (Lancet, 1988).

Standardni pomoćno sredstvo sustav obuhvaća lechenieRMZh hormona i kemoterapije. Immunoterapevticheskiepodhody, uključujući korištenje cjepiva su razvoj eschev korak, međutim, važna komponenta imunoterapija mozhetokazatsya adjuvantna liječenje uzhev narednih godina. Glavni cilj adjuvantne terapije yavlyaetsyaizlechenie ili barem povećanjem bolesti-free i obscheyvyzhivaemosti.

U metastatskog karcinoma dojke najviše chastymobosnovaniem liječenje je palijativna vozdeystvieili sprječavanje neželjene simptome i ove razlichiyav utvrditi razlike u terapijskom rezultat podhodah.V, mnogi kliničari u planiranju adyuvantnogolecheniya može izabrati više toksičnih podešenja Ako schitayutih učinkovitiji, a liječnici liječenje može metastaticheskogoRMZh izabrati manje toksični tretman, čak i ako je manje učinkovit protiv izmeryaemyhotvetov na kemoterapiju. Ovaj pristup predstavlyaetsyavpolne opravdan ukoliko je učinkovit tretman za povećanje stupnja skazyvaetsyatolko "odgovor" tumora, ali ne naprodolzhitelnosti život. Da je adjuvans dolgosrochnyepokazateli istim uvjetima (bez simptoma bolesti, a ukupno preživljenje) yavlyayutsyaedinstvennymi ishodišta omogućavanje opredeliteffektivnost odabran terapije i na - za gruppybolnyh, ali ne i za pojedinog pacijenta.

Najuvjerljiviji opravdanje dlyaprimeneniya kombinirana kemoterapija, za razliku monohimioterapiiyavlyaetsya svoje veće učinkovitosti i manje toksichnost.V stvari, već u ranim fazama razvoja raka dojke adyuvantnoyhimioterapii očito da odnovremennoenaznachenie dva ili više lijekova koji imaju razlichnyymehanizm akcije će premašiti aplikacija odinochnyhagentov. Prvi uspjesi kombinirane kemoterapije, kazalosby, potvrdila ovu hipotezu i dovelo do ustanovleniyuneskolkih standardni režimi liječenja metastaticheskihi rane oblike raka dojke. Osim toga, nedavna metaanaliza iOksfordsky pregled je također potvrdio da vzglyad.V pregled analizirali podatke o 18.000 bolesnika s karcinom dojke primanje adjuvans temelji se na randomiziranim himioterapiyuneskolkimi lijekova (obično CMF sheme i FAC) u sravneniis kontrole.

Bilo je mala razlika između razlichnymirezhimami kemoterapije, ali klinički značajne uluchsheniyav ovisno o pojedinom programu i režima himioterapiis meta-analiza je gotovo nemoguće dobiti. Razlozi zbog kojih se opći pregled nije nužno identificira idealnyyrezhim kemoterapije, leže u činjenici da je meta-analiza - etoprotsess homogenizaciju (smanjenje za uniformnost), u kotoromispytaniya slične vrste liječenja (kemoterapija) kombiniruyutsyadlya značajno povećanje pouzdanosti rezultata (npr preživljavanja). Međutim obzoreapriori dozvoljeno da nekoliko subjekata rezhimovhimioterapii su više ili manje jednaka votnoshenii utjecaj na bolesti.

Jedan od načina da se prevlada ovu ocjenu problemypredpolagaet o rezultatima pojedinog klinicheskihispytany uključeni u meta-analizi. To je moguće u tehsluchayah kada pojedini testovi sasvim krupnyepo veličinu. Drugi način je da se držite podgruppovogoanaliza. Postoji svibanj također biti ozbiljan problem, jer je statistička snaga cjelokupnog pregleda proiskhoditimenno veliki broj pacijenata je studirao, a boleemelky analiza podskupina jasno slabi statisticheskuyuznachimost primljene razlike. U nekim slučajevima, analiza takihkak sadrži antraciklina kemoterapija comparisonwith kemoterapija shema CMF, dovoljan chislopatsientov za analize podskupina, a učinak antratsiklinovv adjuvantne kemoterapije može odrediti pomoschyuobschego pregled.

Monochemotherapy ili kemoterapiju?

Početni uspjeh korištenje kemoterapije kombinirovannoyadyuvantnoy stremitelnomurostu pridonijeli njegovu popularnost u kliničkoj praksi. Međutim predstavlyaetsyamaloveroyatnym da su svi lijekovi pokazali naiboleeeffektivnymi samo u kombinaciji režimima. U nekotoryhsluchayah, kao što je slučaj s trastuzumab, doklinicheskayaotsenka i ispitivanja pokazuju značajne preimuschestvahi veće dobro lijeka dok naznacheniis kemoterapije. No, postoje samo maloubeditelnyedoklinicheskie dokaz za kombinirovannyhrezhimov za većinu primenyaemyhhimioterapevticheskih lijekova (Basclga, 1998.). Na primjer, u posljednje dvije klinicheskihispytaniyah adjuvantna taksola (CALGB-9344 projekata, NSABP-B28) pokazala je da se ne može osloniti na njegovu primjenu za kombinirovannomrezhime. S druge strane, zbog znatnih aktivnostikombinatsii "bolus" primjena doksorubicin i taksol chasovoyinfuzii 3 u kliničkim ispitivanjima faze II-II-III uzhepredprinyata I Test za usporedbu faze s kombinirovannogolecheniya uzastopnu primjenu pojedinačnih lijekova (Gianni, 1995- Dombrenovsky, 1995).

U samo završenom ispitnoj skupini prospektivnomrandomizirovannom ECOG 1193 sravnivshemkombinirovannoe doksorubicin i taksolom liječenja ove droge posledovatelnymprimeneniem (kao jedno sredstvo), nevyyavleno bilo značajne prednosti kada se ti lijekovi odnovremennomprimenenii (Sledge, 1997). Međutim, u ispytanievklyuchalis samo bolesnici s metastatskim rakom dojke. Provodimyeseychas adjuvansa pokusi koji testiraju taksane (Taxotere, Taxol) u kombinaciji s doksorubicin ili epirubicin treba odgovoriti na to pitanje. IspytaniyaECOG obzirom tih i drugih studija, može se očekivati ​​da svaki slijedeći program (barem nekotoryhpreparatov) može proizvesti isti koristi u otdalennoyperspektive kao simultano kombinirane terapije, ali uz minimalnu toksičnost (Joensuu, 1998). Dakle, uobičajeno je mišljenje da adjuvantne kemoterapije dolzhnabyt uvijek u kombinaciji nije uvijek opravdana. U mnogihsluchayah (osobito u razvoju novih lijekova) može biti da "dosljedan" pomoćno lecheniepredpochtitelnee zbog manje toksičnosti i eventualno veću učinkovitost.

Uloga u antraciklina pomoćne kemoterapije

Sveukupno je priznao da je klasična skhemahimioterapii CMF je osnovni pomoćno lecheniioperabelnyh oblika raka dojke. U pokušaju dobivanja dopolnitelnyylechebny učinak periodične zamjene javlja u nekim pripremama etoyskheme drugi, potencijalno više aktivnymi.Odnim tih lijekova ispostavilo da doksorubicin posledokazannoy svoju visoku učinkovitost na metastaticheskomRMZh. Prva ispitivanja doksorubicin često osnovyvalisna umjerene doze lijeka. Međutim, oni smogliprodemonstrirovat prednost primeneniyapreparata pomoćno sredstvo, posebno u visoko rizičnih podskupina relapsa (Fisher, 1989,1990- Buzzoni, 1991. do Bonadonna, 1995). Odnakohorosho poznat toksičnost doksorubicin, uključujući i alopecija, mielosupresije i kardiomiopatija uzrokuje opredelennuyuozabochennost kliničara i nastavak polemike otnosheniipokazatelya "rizik i koristi",

Opći pregled Oxford za 1995. (objavljeno u 1998) u 11 kliničkih ispitivanja koja uključuju 6000 bolesnika s operabilnih fazama raka dojke, prate od 5 do 10 godina, komparativnu otsenkarezhima CMF s režimima koji sadrže antracikline. U tselomotmecheno smanjenje od 12% u godišnjem rizika od recidiva ili smrti za bolesnika liječenih antraciklinima, ali absolyutnyeotlichiya iznosio samo 3%. Zbog specifičnog toksichnostiantratsiklinov njihove primjene je i dalje predmetomdebatov u ranim stadijima raka dojke. Potrebno je odmah napraviti rezervaciju, da je u zapadnoj književnosti (posebice u Oxfordu) na rannimstadiyam raka dojke uključuje sve oblike operabilnost. Za klinitsistovsuschestvuet nekoliko načina za rješavanje ovog dilemu. Eslitolko cijena lijekova je glavni problem, dok drži 4-6 tečajeva, uključujući i doksorubicin (skhemyAS ili FAC), čini se sasvim razumno, poskolkuih vrijednost manja ili jednaka cijeni CMF. Ako minimalnayatoksichnost i liječnik i pacijent je pervostepennoytselyu, a zatim biste trebali identificirati podskupini bolesnika imeyuschihnaibolshuyu korist od korištenja antraciklina i podgruppus minimalan učinak. U posljednjem podskupini mneniyuFisher (1996), CMF shema može se primijeniti.

Kako identifitsirovattakie podgrupe? Najjednostavniji način se temelji nauchete konvencionalne prognostički faktori sostoyanielimfaticheskih čvorovi, veličinu tumora, histološki stepenzlokachestvennosti po Bloom-Richardson ili Ellis, urovenekspressii hormonske receptore (ER, PR). Nakon što podobnuyuinformatsiyu, lako je odrediti grupu visoko riskaretsidiva korist bolesti od adjuvantne terapiiantratsiklinami i skupine niskog rizika s blagopriyatnymdolgosrochnym prognozu. U ovom slučaju, na primjer, s malim uzhenschin receptor pozitivnih (ER +, PR +) tumori bez metastaza limfnih čvorova (T1N0M0) može se preporučiti skhemeCMF dodatna kemoterapija, a zatim dugotrajno (do 5 godina) profilakticheskimlecheniem tamoksifen. Pacijenti s visokim rizikom, a također, vosobennosti s limfaticheskihuzlah regionalne metastaze (N +) trebali primiti adyuvantnuyuhimioterapiyu antraciklinima sadrže, jer na sličan relativni sokrascheniiretsidivirovaniya (oko 12%), što se vidi ovdje bolsheeabsolyutnoe povećan opstanak. Na kraju vydeleniepodgrupp putem testa HER-2 neu gena omogućuje eschetochnee predvidjeti najučinkovitiji opciju adyuvantnoyhimioterapii i izvedivost dugo lecheniyatamoksifenom (Paik, 1998- Thor, 1998).

Uloga taksani

Farmakološka razvoj i poluchenietaksanov (Taxol®, Taxotere®) postao je ključni događaj dlyaklinicheskoy onkologiju posljednjem desetljeću. S obzirom na njihovu vysokuyuaktivnost i nedostatak križne otpornosti sdoksorubitsinom, ti lijekovi čini se prilično mnogoobeschayuschimii za uporabu u okruženju adjuvantne. Prva primjena klinicheskieispytaniya pomoćno taksanom počeo eschev 1993 (Hudis, 1999). Zatim taksol sekvencijalno dobavlyalik način AC (doksorubicin + ciklofosfamid), četiri tsiklaAS visoke gustoće (svaki drugi tjedan) zatemchetyre taksola ciklus. Kod pacijenata sa visokim rizikom (N +), je dalje obrađena sa taxol uočeno zametnoeuluchshenie indikatora PFS.

Da bi se bolje definirali velichinueffekta iz uključivanje taksanom adjuvantna krugu nekoliko kliničkih ispitivanja poduzete himioterapiibyli: NSABP-B-28 (3000 bolesnika), CALGB 9344 (3000 pacijenata) .U projekt CALGB tri opcije s AU eskalacija sheme dozydoksorubitsina dopunjen s osnovechetyrmya nasumična studija slijed taksola (Demetry, 1997) .With 1994. do 1997. godine. 3170 su uključeni bolnyh- patsientams receptor pozitivnih tumora nakon završetka adyuvantnoyhimioterapii tamoksifen je u dozi od 5 godina. Kada pervompromezhutochnom analiza pokazala je da taksolasokraschaet stopa recidiva dodatak za 22% i 26% smertnost-. rezultati Objava nablyudeniyavse još više očekuje točno onako kako sklapanja dannyhryada ostalih kliničkih ispitivanja iliodnovremennogo sekvencijalne primjene taksane. Međutim seychasyasno da povećana za preživljavanje zbog dopolnitelnomuprimeneniyu taksane je posebno značajna za bolnyhs visokim rizikom od relapsa.

Znači eskalaciju doze

Adjuvantna terapija temelji se na vysokodoznoyhimioterapii s transplantacijom koštane srži ili stvolovyhkletok dalje raspravljalo istraživanja napravleniemdazhe u bolesnika s visokim rizikom. Tako odvojeni popytkiprovesti analiza se za skupine pacijenata s metastatskim čvorovi 10 ibolee, 4 ili više "pozitivan"limfni čvorovi, za pacijente s tumorom veće od 5 cm, oblika s upalnim raka dojke. Navijači vysokodoznoyhimioterapii motivirati njegova uporaba gipoteticheskimpredstavleniem njenu ljekovitu radikalnu tsitotoksicheskomeffekte uz minimalne ostatne tumorske mase ilidazhe njezina odsutnost. Međutim obećavajući rezultatyI-II faze visokih doza kemoterapije suđenja do podtverzhdayutsyav relativno velike randomizirane studije zaisklyucheniem, osim male studije iz Južne Afrike (Bezwoda, 1999). U ispitivanjima, uobičajeni pregled himioterapiyus nakon jednog ili dva predmeta visokih terapiis autolognih matičnih stanica potporu dok nepoluchilos jasnog poboljšanja stope preživljavanja, hotyasroki praćenje bolesnika još uvijek nije dovoljno da se obektivnogoanaliza (Rodenhuis, 1998- Hortobagyi, 1998- Peters, 1999-Stadtmuer, 1999) ,

Znači režima doziranja "gustoća"

Dodjeljivanje više tečajeva adyuvantnoyhimioterapii mogu biti aktivniji ako cut intervalymezhdu zasebnih kolegija. Ova izvedba se definira kao doza intensifikatsiihimioterapii "gustoća" (Dosedensity). Važno je da su pozitivni učinci intensifikatsiidozy u ovom slučaju nije povezana s povećanjem doze. To pripreme doza zhesummarnaya "isporučuje" Više korotkiysrok. U modelu, "gustoća doze" Pretpostavljena chtotsitotoksicheskaya kemoterapije ostaje konstantna. Stoga, tijekom svakog ciklusa kemoterapije jako uništen opredelennayaproportsiya prijemljivih tumorskih stanica (Wilcox, 1965). Stoga, čak i nakon što je 99% effektivnogolecheniya 1% od preživjelih stanica osjetljivih CIP kemoterapije. Kao što sugerira Norton (1977) rast esliopuholevy nije nastavljena, onda naravno da se smanji broj lecheniyaprivodit osjetljive himioterapiikletok 10 Mill. Za 100 tisuća. Ciklusa dva tretmana umenshayutchislo preživjelih stanica 1000 itd Ovaj model daje mogućnost za obje byne potpunog oporavka nakon odnokratnogoprimeneniya čak i izvan učinkovitog lijeka. Ona skoreepredpolagaet potrebno za više kursovhimioterapii potrebnih za poboljšanje ishoda zabolevaniyaili, barem, značajno kašnjenje otdalennogometastazirovaniya.

Nakon niza probnih testova terapiyapo princip više "gustoća" doza testirani u fazi III studije neskolkihprospektivnyh (Hudis, 1999). U ispytaniiSWOG 9313 uspoređuje uzastopna primjena doksorubitsinai ciklofosfamid s istovremenim uvođenjem dva preparatov.V CALGB kruga 9471 uspoređuje pacijenata ispitivanje adyuvantnogolecheniya raka dojke (N): 4 ciklusa kemoterapije slijedi skhemeAS poticanje 4 slijeda taksola (1 g.) I C 2 u kojem. provedena dosljedno primenenieetih iste lijekove (doksorubicin, taksol, ciklofosfamid R R) .U studija se očekuje da uključuje više od 2.000 patsientov.Pri da u svakoj skupini pacijenata koji su primali adjuvans randomizatsiibudut x mioterapiyu više (kazhdye2 tjedna) ili manje (svaka 3 tjedna) "gustoća".Ovaj niz velikih istraživanja trebaju odgovoriti na pitanje da li je princip veće "gustoća" opravdannympri doza adjuvantne kemoterapije.

Budući upute za liječenje adjuvantne

Razvoj učinkovite rekombinantnog humanog immunoterapiis monoklonalnyhantitel usmjerenog protiv HER-2, receptor (preparattrastuzumab ili Herceptin) - jedan primjer noveyshihpodhodov za liječenje raka dojke (Baselga, 1996-Cobteigh, 1999) s nekim .Kombinatsiya trastuzumab kemoterapije (doksorubicin, taksol) naznačen sinergizam effektav prekliničkih ispitivanja, što je potvrđeno u studiji randomizirovannyhklinicheskih (Baselga, 1998- 1998 Slamon-Norton, 1999). Trastuzumab u kombiniranoj staksolom ili izmjenični kruga obektivnyhotvetov jasno povećava učestalost i trajanje remisije odnosu na odnoyklassicheskoy kemoterapije. Nažalost kombinirovannoeprimenenie trastuzumab i doksorubicin assotsiirovalostakzhe i označen kardiotoksičnost (Hudis, 1998), .Poetomu upotrebu trastuzumab u kombinaciji s pomoćnim sredstvom doksorubitsinomv bilo načina bi jedva optimalna. Uto isto vrijeme, studija ove kombinacije s kardiotoksičnim antratsiklinamis minimalnim učinkom (npr liposomalnayaforma doksorubicin) mogu biti korisne za pristupe buduschihterapevticheskih. Trenutno nachinayutsyaklinicheskie ispitivanje adjuvans trastuzumab, taksani primjenjuju istovremeno ili nakon taksane (Hudis, 2000).

Velik frekvencijski daljinski metastazirovaniyav različitim vremenima nakon adjuvantne kemoterapije (osobennou bolesnika visokog rizika) pokazuje nesposobnostisovremennoy kemoterapije "iskorijenjena" sve riječi mikrometastazy.Drugimi prakticiraju trenutno himioterapiyayavlyaetsya obično učinkovit za cytoreduction. Poetomuneobhodimo što to dodatno učinkovito lecheniemikroskopicheski "ostatak" (Preostale) zabolevaniya.U neki pacijenti s receptor-pozitivnim tumorima (ER +) dugo (do 5 godina) koriste tamoksifenamozhet za provedbu ovog zadatka. Neki autori (Schrama, 1999), ukazuju da bi takvo liječenje nespecifično kakprimenenie dodatak kolonija stimuliruyuschegofaktora kemoterapijom GMCSF potiče učinkovitu kletochnogoimmunnogo odgovor protiv tumorskih Preostalo kletok.Yavny napredak u molekularna mehanizmahkletochnogo imunološkog odgovora može upotrijebiti u postupcima liječenja razrabotkeimmunologicheskih sljedeći minimalni ostatochnogozabolevaniya godine. Osim toga, uvelichivayuschiesyavozmozhnosti inhibicije angiogeneze ili blokiranje mehanizmovlokalnoy tumorske invazije (npr preko ingibitorovmetalloproteinazy) također se mogu koristiti za napredovanje i predotvrascheniyaopuholevoy recidiva nakon provedennoyhimioterapii.

rezime

Adjuvantna kemoterapija je naiboleeznachimym napredak u liječenju bolesnika s stadiyamiraka rano dojke i njegove optimalne upotrebe mozhetspasti mnoge živote. Dobivanje prve informacije o zametnomuluchshenii ishod liječenja kada se dodaju u standardnom terapijom taksanovk doksorubicin u kombinaciji s visokom aktivnošću tsiklofosfamidom.Tochno što je trastuzumab (Herceptin) u metastatskog karcinoma dojke označava perspektiveprimeneniya lijeka i pomoćnog sredstva za poboljšanje lecheniya.Novye kemoterapijska sredstva skenirana seychaspri metastatski karcinom dojke može se u zanyatmesto bliskoj budućnosti za učinkovitiju adjuvantnu liječenja.

Informacije, što je izuzetno zainteresovanaseychas Clinical Oncology, za povećanje roliprognosticheskih i prediktivnih faktora u planirovaniikak zajedničkih strategija liječenja, kao i izbor pojedinih komponentovterapii i manipulacija režimima himiopreparatovi doze.

reference:

1. Semiglazov VF, Vesnin AG, MoiseenkoV.M. Minimalna rak dojke // SPb.-Gippokrat.-1992-240c.

2. Tabar L., Fagerberg G., Day N. Theresults periodičkih jedan pogled mamografija selekciju ina randomiziranih kontroliranih ispitivanje u Švedskoj // screening forbreast raka / Ed.by N.Day i A.Miller.-Toronto.- 1988. -P.39-44.

3. Tabar L. Duffy S., za sklapanje B. et al.The prirodna povijest karcinoma dojke: što su welearned od skrininga // Cancer.-1999.-Vol ?. 86.-P. 449-462.

4. rano Rak dojke Trialists CollaborativeGroup: polikemoterapiji za rano dojke limfna overviewof slučajnog trials.Lancet.-1998-Vol.-352.-P.930-942.

Video: Rak dojke faza 4 - razmatra Paseka Savina

5. Cannellos G. Ciklička combinationchemotherapy za uznapredovali karcinom dojke. BMJ.-1974.-Vol.1.-P.218-220.

6. Baselga, J., Norton L. Recombinanthumanized anti-HER-2 antitijela (Herceptin) pojačava theantitumor aktivnost paklitaksela i doksorubicin againstHER-2 / neu prekomjerno ekspresiraju humani karcinom dojke xenografts.Cancer Res.-1998.-Vol.-58.- P.2825-2831.

7. Gianni L., Munzone L., et al Capri G.. Paklitaksel od 3 sata infuzije u kombinaciji withbolus doksorubicin u žena s neliječenom metastatskim rak dojke: Visoka antitumornu učinkovitost i učinci na srce nalaz ina doze i sekvence za utvrđivanje studije. J Clin Oncol.-1995.-Vol.13.-P.2688-2699.

8. Dombernowsky P., Gehl J, BoesgaardM. et al. Liječenje metastatskog karcinoma dojke paclitaxeland doksorubicin // Semin Oncol.-1995.-Vol. 22.-P. 13-17.

9. sanjkama G., Neuberg D., et al J. Ingle. Ispitivanje faze III doksorubicin vs paklitaksel vs paklitaksel + doksorubicin kao prva linija terapije za metastatski rak dojke: An međugrupne ispitivanje // Proc Am Soc Clin Oncol 16: 1a, 1997 (Abstr 2).

10. Joensuu H., K. Holli, Heikkinen M.et al. Kombinirana kemoterapija, nasuprot jednostruko agent therapyas prvog i drugog izbora za liječenje metastatskog rak dojke: očekivana nasumična ispitivanje // J Clin Oncol.-1998-P-Vol.16.. 3720-3730.

11. B. Fisher, Redmond C., WickerhamD.L. et al. režimi doksorubicin sadrže za treatmentof faza II raka dojke: The National Surgical AdjuvantBreast i iskustva crijeva projekta // J Clin Oncol.-1989.-Vol.7.-P.572-582.

12. Fisher B. Brown A.M. Dimitrov N.V.et al. Dva mjeseca doksorubicin-ciklofosfamid withand bez intervala reinduction terapije u usporedbi with6 mjeseci ciklofosfamid, metotreksat i fluorouracilin raka dojke pozitivnog čvorova tamoksifenom-nonresponsivetumors. Rezultati iz Nacionalni Kirurški adjuvantaje Breastand crijeva projekt B-15 // J Clin Oncol.-1990-Vol. 8.-P.1483-1496.

13. Buzzoni R., Bonadonna G., ValagussaP. et al. Adjuvans s kemoterapijom doksorubicin pluscyclophosphamide, metotreksat, fluorouracil i u thetreatment od resekcijom karcinoma dojke s više od threeaxillary limfnih čvorova // J Clin Oncol.-1991.-Vol. 9.-P. 2134-2140.

14. Bonadonna G., M. Zambette, ValagussaP. Sekvencijalno ili izmjenične doksorubicin i CMF regimensin karcinoma dojke s više od tri limfna čvora // JAMA.-1995.-Vol.273.-P.542-547.

15. Fisher B., J. Dignam, Mamounas E.et al. Sekvencijalno metotreksat i fluorouracil za thetreatment pacijenata oboljelih od raka dojke čvorova negativnih withestrogen receptor negativnim tumorima: Osam godina resultsfrom Nacionalni Kirurški pomoćno sredstvo dojke i debelog crijeva ProjectB-13 i prvi izvještaj o rezultatima NSABP B-19 comparingmethotrexate i fluorouracil s uobičajenim ciklofosfamid, metotreksat, fluorouracil i // J Clin Oncol.-1996.-Vol.14.-P. 1982-1992.

16. Paik S., J. Bryant, Park C. et al.erB-2 i odgovor na doksorubicin u bolesnika s axillarylymph čvora pozitivna, hormon receptora negativno rak dojke // J Natl Cancer Inst.-1998-Vol. 30.-P. 1361-1370.

17. Thor A., ​​Berry D., D. et Budman al.erB-2, p-53 i učinkovitost adjuvantne terapije u limfni čvor pozitivne raka dojke // J Natl Cancer Inst.-1998.-Vol.90.- P. 1346-1360.

18. Seidman A. nastajanju Uloga terapiju raka dojke paclitaxelin // Cancer Res.-1995.-Vol.1.-P. 247-256.

19. Hudis C, Seidman A., Baselga J.et al. Sekvencijalno dozi gusta doksorubicin, paklitaksel i ciklofosfamid za resekcijom visokog rizika karcinoma dojke: izvedivosti i učinkovitost // J Clin Oncol.-1999-Vol.-17-P.93-100.

20. Demetri G., Berry D., et al Norton L.. Klinički rezultati čvora pozitivnih karcinoma dojke s patientstreated adriamicin dozi pojačana / cyclophosphamidefollowed od Taxol kao adjuvans sistemske kemoterapije (CALGB9141) // Proc Am Soc Clin Oncol.- 1997.-Vol. 16.-P. 143 (Abstr 503).

21. Henderson I. Berry D., Demetri G.et sur. Poboljšana bolesti bez (DFS) i ukupno preživljenje (os) s dodatkom uzastopnom paklitaksel (t) butnot od eskalacije doksorubicin (a) doza levelin adjuvanta kemoterapije pacijenata (PTS) s čvora-positiveprimary raka dojke // Proc Am Soc Clin Oncol.-1998-P-Vol.17.. 101a (Abstr 390a).

22. Rodenhuis S., Richel D. van derWall E. et al. Randomizirano ispitivanje visoke doze chemotherapyand haemopoetic podršku praotac stanica u radnom rak dojke s opsežna aksilarne zahvaćenost limfnih čvorova // Lancet.-1998.-Vol.352.-P. 515-521.

23. Hortobagyi G., A. Buzdar, ChamplinR. et al. Nedostatak djelotvornosti adjuvantne visoke doze kemoterapije tandemcombination rizičnoj primarne rak dojke: randomizirano ispitivanje // Proc Am Soc Clin Oncol.-1998-P-Vol.18.. 123A (Abstr 471).

24. Peters W., Rosner G., VredenburghJ. et al. Je randomizirana usporedba twodoses kombinacija agenasa kao alkilirajući consolidationafter CAF na visoki rizik od raka dojke primarni involvingten više aksilarnih limfnih čvorova prethodnog: resultsof CALGB 9082/9114 SWOG / NCIC MA-13.// Proc Am Soc ClinOncol.-1999 ., sv. 18.-P. 1a (Abstr 2).

25. Skandinavska raka dojke StudyGroup: Rezultati randomiziranom adjuvantom cancerstudy dojke visoke doze kemoterapije sa CTCb supportedby autologne koštane srži matičnih stanica u odnosu na dozu escalatedand prilagođen FEC terapija // Proc Am Soc Clin Oncol.-1999.-Vol.18.- P. 2a (Abstr 3).

26. Stadmauer E., A. O'Neillu, GoldsteinL. et al. Faza III randomizirana studija visoke doze chemotherapyand matičnih podršku stanica ne pokazuje razliku u ukupnom toksičnosti orsevere u odnosu na održavanje kemoterapije withcyclophosphamide, metotreksat i 5-fluorouracil forwomen s metastatskim karcinomom dojke koji su respondingto konvencionalni indukcijske kemoterapije: Lista PhiladelphiaIntergroup studija // Zbornik Am Soc Clin Oncol.-1999-Vol.18.-P.1a (Abstr 1).

27. Wilcox W.S., Griswold D.P., LasterW.R. Jr. et al. Eksperimentalna procjena potencijalnih anticanceragents: XVII. Kinetika rasta i regresija nakon treatmentof određenih solidnih tumora // raka kemoterapije Rep.-1965.-Vol.47.-P. 27-39.

28. Norton L., Simon R. veličine tumora, sensitivityof terapiju i dizajn rasporeda liječenja // CancerTreat Rep.-1977.-Vol. 61.-P. 1307-1315.

29. Fisher B., S. Anderson, WickerhamD. et al. Povećana pojačavanje i ukupna doza ofcyclophosphamide na doksorubicin-ciklofosfamid regimenfor liječenje primarnog karcinoma dojke: nalaz fromNational Kirurški pomoćno sredstvo dojke i debelog crijeva projekt B-22 // J Clin Oncol.-1997-P-Vol.15.. 1858-1869.

30. Fisher B., S. Anderson, DeCillisA. et al. Daljnja procjena pojačane i increasedtotal doza ciklofosfamida za liječenje raka primarybreast: Nalazi National Kirurški AdjuvantBreast i crijeva projekta B-25 // J Clin Oncol.-1999-P-Vol.17.. 3374-3388.

31. Hudis C Fornier M., et al Riccio L.. rezultati petogodišnjeg dozi intenzivnog sekvencijalnom adjuvantchemotherapy za žene s visokim rizikom čvora pozitivna rak dojke: faza II studija // J Clin Oncol.-1999-god. 17.-P.1118-1126.

32. Baselga, J., Tripathy D., MendelsohnJ. et al. Faze studije III tjednog intravenske recombinanthumanized anti-p185HER2 monoklonsko protutijelo na patientswith HER2 / neu-hipereksprimira metastatskog karcinoma dojke // J Clin Oncol.-1996.-Vol. 14.-P. 737-744.

33. Cobteigh M., Vogel C, Tripathy D.et al. Multinacionalnom proučavanje učinkovitosti i safetyof humanizirano anti-HER2 monoklonskih antitijela kod žena whohave HER2 metastatski karcinom dojke thathas napreduje poslije kemoterapije metastatskih oboljenja // J Clin Oncol.-1999-Vol. 17.-P. 2639-2648.

34. Slamon D., Leyland-Jones, B., ShakS. et al. Dodavanje Herceptina (humanizirano anti-HER-2 antitijela) na prvoj liniji kemoterapije HER2 povećanom ekspresijom HER2 metastaticbreast raka (+ / MBC) značajno povećava anticanceractivity: Provedena je randomizirana, multinacionalnom kontrolirano ispitivanje fazi III // Proc Am Clin Oncol.-1998, sv. 17.-P. 98a (abstr377).

35. Norton L., Slamon D., leyland-JonesB. et al. Ukupna prednost preživljavanja za istovremenu chemotherapyplus humanizirano anti-HER2 monoklonskih antitijela Herceptinin HER2 metastatski karcinom dojke // ProcAm Soc Clin Oncol.-1999., sv. 18.-P. 127a (Abstr 483).

36. Hudis C, Seidman A., et al Paton V.. Karakterizacija srčane disfunkcije promatrane inthe Herceptin (trastuzumab), klinički pokusi // grudi Cancer Treatment.-1998-Vol. 50.-P. 232 (Abstr 24).

37. Hudis C Kemoterapija ranog raka stagebreast // ASCO Obrazovanje knjiga, Novi Orlean.-2000.-P.266-273.

38. Schrama J., S. Rodenhuis dozu intensivechemotherapy za lokalno uznapredovali karcinom dojke // Currentoncology reports.-1999-P-Vol.1.. 21-30.

Standardni adjuvans sistemsko liječenje raka dojke uključuje kemoterapije gormonoterapiyui. Imuno pristupi, uključujući primenenievaktsin, još uvijek u fazi razvoja, međutim, immunoterapiyamozhet biti važna komponenta adjuvantna terapija je već u sljedećih nekoliko godina. Glavni cilj adjuvantne terapije se izlechenieili najmanje povećanje bez bolesti i ukupno preživljenje.

U metastatskog karcinoma dojke najčešći razlozi lecheniyayavlyaetsya palijativnu učinak ili sprečavanje nezhelatelnyhsimptomov i te razlike kako bi se utvrdilo razliku u terapevticheskihpodhodah. Kao rezultat toga, mnogi liječnici u planiranju adyuvantnogolecheniya može izabrati više toksičnih režima i ako vjeruju ihbolee učinkovita, a liječenje metastaticheskogoRMZh liječnici mogu izabrati manje toksični tretman, čak esliono manje učinkovita s obzirom na izmjerene odgovora na himioterapiyu.I takav pristup je sasvim opravdano, ako je više effektivnoelechenie utječe samo na veći stupanj "odgovor"tumori, ali ne u životu. Također je adjuvans rezhimahdolgosrochnye indikatora (ponavljanje bez i ukupno preživljenje) yavlyayutsyaedinstvennymi polazišta, čime bi se utvrdilo effektivnostizbrannoy terapiju, te da - u skupini bolesnika, ali ne i za individualnogopatsienta.

Najuvjerljiviji racionalna osnova za primjenu u kontrastu kombinirovannoyhimioterapii monochemotherapy je bolshayaeffektivnost i njegova niža toksičnost. U stvari, već u razvoju pervyhstupenyah adjuvantne kemoterapije raka dojke čini očito da istodobna primjena dvaju ili više lijekova, imeyuschihrazlichny mehanizma djelovanja, će nadmašiti aplikacija odinochnyhagentov. Prvi uspjesi kombinirane kemoterapije, kazalosby, potvrdila ovu hipotezu i dovelo do uspostavljanja neskolkihstandartnyh režimi metastaza i ranih oblika RMZh.Bolee toga, nedavne meta-analizu i pregled Oxfordu takzhepodtverzhdayut ovom pogledu. U ovom pregledu podataka o 18000bolnyh raka dojke koji su primili randomizirani na temelju adyuvantnuyuhimioterapiyu više lijekova (obično dijagram CMF i FAC) u usporedbi s kontrolom.

Bilo je male razlike između različitih kemoterapije, iako klinički značajan napredak ovisi o jednom ili inoyskhemy i kemoterapija je meta-analize za dobivanje pochtinevozmozhno. Razlozi nužno pregled identifitsiruetidealny kemoterapijom režima leže u tome što je meta-analiza je postupak homogenizacije (smanjenje do homogenosti) u kotoromispytaniya slične vrste tretmana (kemoterapije) se sjedine dlyaznachitelnogo povećati pouzdanost rezultata (na primjer, preživljavanje) , Međutim, u pregledu a priori, pretpostavlja se da su neke od tema kemoterapije su ilimenee ekvivalent utjecaja na bolesti.

Jedan od načina kako prevladati taj problem uključuje procjenu rezultatovindividualnyh kliničkim ispitivanjima uključeni u meta-analiz.Eto moguće u slučajevima kada pojedinačna ispitivanja dostatochnokrupnye veličinu. Drugi način je da se držite podgruppovogoanaliza. Postoji svibanj također biti ozbiljan problem, poskolkustatisticheskaya sila opći pregled događa s bolshogochisla pacijenata studirali, a manji podskupina analizyavno slabi statističke značajnosti razlika dobivenih. Vnekotoryh slučajevima, kao što su antraciklini analiza obuhvaća himioterapiipo usporedbi s kemoterapijom prema shemi CMF nalazi dostatochnoechislo pacijenata i za analize podskupina, a učinak antratsiklinovv dodatna kemoterapija može se odrediti pomoću obschegoobzora.

Monochemotherapy ili kemoterapiju?

Početni uspjeh kombinacija adjuvantna himioterapiisposobstvoval brzom rastu njegove popularnosti u klinicheskoypraktike. Međutim, malo je vjerojatno da bi svi preparatyokazyvalis najučinkovitiji samo kombinirovannyhrezhimah. U nekim slučajevima, kao što je slučaj s trastuzumab, pretkliničkih vrednovanja i ispitivanja ukazuju zametnyhpreimuschestvah i veće dobro lijeka dok naznacheniis kemoterapije. Ali najčešće se koristi himioterapevticheskihpreparatov samo neuvjerljiva pretkliničkih dokazatelstvav naklonost kombinacija režimima (Basclga, 1998.). Na primjer, nedavna klinička ispitivanja vdvuh pomoćno taksola (proektyCALGB-9344, NSABP-B28) pokazala je da se ne može osloniti na egoprimenenie u kombiniranom modu. S druge strane, zbog kombinacije znachitelnoyaktivnosti "bolus" primjena doksorubitsinai 3 sata taksola tijekom infuzije II-nd ispitivanja faze III kliničkog ispytaniyuzhe izrađene faze I za usporedbu s kombinirovannogolecheniya uzastopnu primjenu pojedinačnih lijekova (Gianni, 1995- Dombrenovsky, 1995).

U samo-završen, randomizirano ispytaniigruppy ECOG 1193 uspoređuje kombiniranu terapiju s Taxol doksorubitsinomi uzastopnom primjenom tih lijekova (kakodinochnyh agenti), to se ne objavi značajne preimuschestvpri istodobno korištenje tih lijekova (Sledge, 1997). Međutim, na suđenju uključeni samo bolesnici s metastatskim rakom dojke. Provodimyeseychas adjuvanta pokusi koji ispituju taksane (Taxotere, Taxol) u kombinaciji sa doxorubicinom i epirubicin treba otvetitna to pitanje. S obzirom na ove ECOG suđenja i niz drugih studija, može se očekivati ​​da će dosljedna primjena (za krayneymere, određene lijekove) može donijeti istu votdalennoy koristi pokrenuti kao simultano kombinirane terapije, ali uz minimalnu toksičnost (Joensuu, 1998). Dakle, uobičajeno je mišljenje da se adjuvantna kemoterapija bytvsegda kombinacija nije uvijek opravdana. U mnogim slučajevima (osobito u razvoju novih lijekova) mozhetokazatsya da "dosljedan" adjuvans lecheniepredpochtitelnee zbog manje toksičnosti i eventualno bolsheyeffektivnosti.

Uloga u antraciklina pomoćne kemoterapije

Ukupni prepoznali da klasični CMF Režim kemoterapije yavlyaetsyabazovoy u adjuvantnom liječenju operabilih oblika raka dojke. U popytkahpoluchit dodatni terapijski učinak pojavljuje u ovaj krug periodicheskayazamena neke druge lijekove potencijalno boleeaktivnymi. Jedan takav doksorubicin droga posledokazannoy dokazao svoju visoku učinkovitost u metastatskim RMZh.Pervye doksorubicin testa često oslanjali na pripreme umerennyhdozah. Ipak, oni su bili u stanju pokazati preimuschestvoadyuvantnogo lijeka, posebno u podgruppahvysokogo rizik od relapsa (Fisher, 1989,1990- Buzzoni, 1991. do Bonadonna, 1995). Međutim, poznato toksičnost doksorubicin vklyuchayaalopetsiyu, mielosupresije i kardiomiopatija uzrokuje opredelennuyuozabochennost kliničarima i tekućih sporova o indikatora"rizik i koristi",

Oxford opći pregled za 1995 (objavljeno 1998.), u kliničkim ispitivanjima koja uključuju 11 6000 pacijenata sa operabelnymistadiyami karcinoma dojke prate od 5 do 10 godina, koje je proveo sravnitelnayaotsenka CMF režim režimi koji sadrže antracikline. U tselomotmecheno smanjenje od 12% u godišnjem rizika od recidiva ili smrti za bolesnika liječenih antraciklinima, ali je apsolutno otlichiyasostavili samo 3%. Zbog specifične toksičnosti antraciklinskog korištenja je još uvijek predmet rasprave u ranom stadiyahRMZh. Potrebno je odmah napraviti rezervaciju, da je u zapadnoj literaturi (npr Oxford) u ranim stadijima raka dojke uključuju sve operativno formy.Dlya liječnici, postoji nekoliko načina da se riješi ovaj dilemmy.Esli samo trošak lijekova je veliki problem, togdaprovedenie 4-6 tečajeva, uključujući i doksorubicin (shema AC ili FAC), čini se prilično razumno, jer je njihova vrijednost je mensheili CMF cijena. Ako najniža toksičnost i liječnik pacijent idlya je primarni cilj, a zatim biste trebali vydelitpodgruppu bolesnika s najvećom koristi od uporabe antraciklina, te podskupinu s minimalnim učinkom. Konačni podskupina pomneniyu Fisher (1996), CMF shema može se primijeniti.

Kako prepoznati ove podgrupe? Naiboleeprostoy put uzima u obzir u tradicionalne prognosticheskihfaktorov: status limfnih čvorova, veličine tumora, gistologicheskayastepen malignosti po Bloom-Richardson ili Ellis, urovenekspressii hormonske receptore (ER, PR). Uz ove informacije, to je lako definirati skupinu s visokim rizikom recidiva bolesti, korist od adjuvantne antraciklina i nizkogoriska skupini s povoljnim dugoročnim prognozama. U ovom slučaju, na primjer, žene s malim receptor pozitivnih (ER +, PR +) tumora bez metastaza limfnog čvora (T1N0M0) mozhetbyt preporučuje adjuvantne kemoterapije sa CMF s posleduyuschimmnogoletnim (do 5 godina), prethodna obrada tamoksifenom.Bolnye visokog rizika, a posebno, s metastazama na regionarnyhlimfaticheskih čvorova (N +) treba primiti soderzhaschuyuadyuvantnuyu antraciklinima kemoterapiju za na sličan odnosu sokrascheniiretsidivirovaniya (oko 12%), biti će veća absolyutnoeuv elichenie opstanak. Konačno, izbor podskupina, uz pomoć testa HER-2 neu gena omogućava preciznije predskazatnaibolee učinkovitu mogućnost adjuvantne kemoterapije i dugotrajno liječenje s tamoksifenom (takzhetselesoobraznost Paika 1998.-Thor, 1998).

Uloga taksani

Farmakološka razvoj i priprema taksani (Taxol®, Taxotere®) bila je ključni događaj za kliničku onkologiju prošle dekady.Uchityvaya njihova veća aktivnost i odsustvo križa rezistentnostis doksorubicin, ti lijekovi čini se prilično mnogoobeschayuschimii za uporabu u okruženju adjuvantne. Prva klinička primjena ispytaniyaadyuvantnogo taksane je započeo u 1993 (Hudis, 1999). Zatim taksol se sukcesivno dodaju AC režima (ciklofosfamid + doksorubicin), četiri ciklusa AC visoke gustoće (svaki drugi tjedan) zatemchetyre taksola ciklus. Kod pacijenata sa visokim rizikom (N +), poluchavshihdopolnitelno taksol, pokazali značajno poboljšanje preživljavanja pokazateleybezretsidivnoy.

Da bi se točnije odredio veličinu učinka pomoćne kemoterapije u krugu vklyucheniyataksanov escheryad poduzete su klinički pokusi: NSABP-B-28 (3000), bolesnika CALGB 9344 (3000) bolesnika. Projekt CALGB tri variantaskhemy zvučnik povećavanjem doza doksorubicin dopunjen randomizirovannoyosnove četiri uzastopne tečajeve Taxol (Demetry, 1997) .With 1994. do 1997. godine. bolnyh- uključeno 3170 pacijenata s receptor-polozhitelnymiopuholyami pomoćne kemoterapije nakon završetka naznachalsyatamoksifen 5 godina. Prva privremena analiza pokazala je da dodatak Taxol smanjuje učestalost recidiva od 22% i smrtnosti - 26%. rezultati objavljivanje više dlitelnogonablyudeniya dalje očekuje točno onako kako zaklyuchitelnyhdannyh nekoliko drugih kliničkih ispitivanja iliodnovremennogo čemu se primjenjuju taksane. Međutim, to je već jasno opstanak chtouvelichenie zbog dodatnog korištenja taksanovyavlyaetsya posebno važno za bolesnike s visokim rizikom od recidiva.

Znači eskalaciju doze

Adjuvantna terapija se temelji na visokoj himioterapiis transplantacije koštane srži ili matičnih stanica istraživanje ostaetsyadiskutabelnym smjer čak i kod bolesnika s rizikom prema dolje. Tako pokušava održati razdelnyyanaliz skupina bolesnika sa 10 i više metastaziraju čvorova 4 ili više "pozitivan" limfni čvorovi, za pacijente s tumorom veće od 5 cm, oblika s upalnim raka dojke. Storonnikivysokodoznoy kemoterapija motivirati njegova uporaba gipoteticheskimpredstavleniem svoje ozdravljenje citotoksični radikalne effektes minimalnu zaostalu mase tumora, ili čak joj otsutstviem.Odnako obećavajuće rezultate I-II istraživanja faze vysokodoznoyhimioterapii još nije potvrđeno u relativno velikom randomizirovannyhispytaniyah osim, možda, malo studija iz Južne Afrike (Bezwoda, 1999 ). U ispitivanjima, uobičajeni pregled himioterapiyus slijediti jedan ili dva načina liječenja visokim dozama s matičnim stanicama podderzhkoyautologichnymi dok ne dobijemo eksplicitan uluchsheniyapokazateley opstanak, iako je praćenje vremena bolesnika eschenedostatochny za objektivne analize (Rodenhuis, 1998- Hortobagyi, 1998- Peters, 1999- Stadtmuer, 1999 ).

Znači režima doziranja "gustoća"

Dodjeljivanjem više pravaca pomoćne kemoterapije mozhetbyt aktivniji, ako su intervali između pojedinih predmeta iz kemoterapija sokratit.Etot izvedbi je definirana kao doza intenziviranje"gustoća" (Gustoća doza). Vrlo je važno da polozhitelnyyeffekt intenziviranje doze u ovom slučaju nije povezana s uvelicheniemdozy. Iste ukupne doze pripravaka "isporučuje" Zabol kratko vrijeme. U modelu, "gustoća doze" pretpostavlja se da citotoksične kemoterapije ostaje konstantna. Stoga, tijekom svakog ciklusa kemoterapije jako uništen opredelennayaproportsiya prijemljivih tumorskih stanica (Wilcox, 1965). Stoga, čak i nakon što je 99% liječenje ostaetsya1% preživjelih stanica osjetljivih na ovaj kemoterapije. Kakpolagaet Norton (1977), ako rast tumora nije nastavljen, a zatim jedan tijek liječenja dovodi do smanjenja broja stanica chuvstvitelnyhk kemoterapiju 10 Mill. Za 100 tisuća. Dva ciklusa lecheniyaumenshayut broj preživjelih stanica 1000 itd Ovaj model kakby ne dopušta potpuni oporavak nakon odnokratnogoprimeneniya čak i izvan učinkovitog lijeka. A predpolagaetneobhodimost višestrukih predmeta kemoterapije, neobhodimyhdlya poboljšanje ishoda bolesti, ili barem znachitelnoyotsrochki udaljene metastaze.

Nakon niza probnih testova terapije na temelju više "gustoća"doza testirane u nekoliko faza III budućih studija (Hudis, 1999). U testu 9313 u usporedbi SWOG posledovatelnoeprimenenie doksorubicin i ciklofosfamid s istovremenim vvedeniempreparatov. Dvije sheme CALGB 9471 testa u usporedbi adyuvantnogolecheniya pacijenata s rakom dojke (N +) :. 4 kemoterapije prema shemi SS sa posleduyuschimnaznacheniem 4 taksolom predmeta (. 1 c), i 2 ° C, naznačen time, provoditsyaposledovatelnoe upotrebu tih istih lijekova (doksorubicin Rtaksol R ciklofosfamidom). Studija se očekuje da uključuju svyshe2000 pacijenata. Tako u svakoj skupini bolesnika koji su primali više adjuvantne kemoterapije randomizatsiibudut (svaka 2 tjedna) ili manje (svaka 3 tjedna) "gustoća", To seriyakrupnyh istraživanje treba dati odgovor na pitanje je više liprintsip "gustoća" doza opravdana kada provedeniiadyuvantnoy kemoterapije.

Budući upute za liječenje adjuvantne

Razvoj učinkovita u imunoterapiji rekombinantnyhchelovecheskih koristeći monoklonska protutijela protiv HER-2retseptora (trastuzumab ili Herceptina lijeka), - jedan od primerovnoveyshih pristupa liječenju raka dojke (Baselga, 1996-Cobteigh, 1999) s nekim .Kombinatsiya trastuzumab kemoterapije (doksorubicin, taksol) naznačen sinergije predklinicheskihispytaniyah što je potvrđeno u randomiziranoj klinicheskihissledovaniyah (Baselga, 1998- Slamon, 1998- Norton, 1999). Primenenietrastuzumaba u kombinaciji s taksolom ili AC kruga uvelichivaetchastotu jasno objektivnog odgovora i trajanje remisije sravneniis audio klasičnu kemoterapiju. Nažalost, kombinirovannoeprimenenie trastuzumab i doksorubicin također bio povezan sa značajnim kardiotoksi (Hudis, 1998). Stoga primenenietrastuzumaba u kombinaciji s pomoćnim sredstvom doksorubicinom u biti bilo rezhimahedva optimalno. U isto vrijeme, studija takoykombinatsii antraciklinima s najmanje kardiotoksičnih učinaka (npr, doksorubicin, liposomalne) može okazatsyapoleznym za buduće terapijske pristupe. Trenutačno klinička ispitivanja adjuvans vremyanachinayutsya trastuzumab, taksani primjenjuju istovremeno ili nakon taksane (Hudis, 2000).

Značajan postotak udaljenih metastaza u razlichnyesroki nakon adjuvantne kemoterapije (posebno kod pacijenata koji vysokogoriska) ilustrira neuspjeh moderne kemoterapije"iskorijenjena" sve mikrometastaze. Drugim riječima, praktikuemayav Trenutno, kemoterapija je obično effektivnoydlya cytoreduction. Stoga je potrebno da svaka dodatna effektivnoelechenie mikroskopski "ostatak" (Preostala) zabolevaniya.U neki pacijenti s receptor-pozitivnim tumorima (ES +) dugo (do 5 godina), korištenjem tamoksifena može realizovatetu zadatak. Neki autori (Schrama, 1999) sugeriraju da takoenespetsificheskoe daljnji tretman kao zahtjev za himioterapiikolonie stimulirajući faktor GMCSF effektivnogokletochnogo pospješuje imunološki odgovor protiv tumorskih preostala kletok.Yavny napretku u molekularnim mehanizmima kletochnogoimmunnogo odgovor će se koristiti u formulaciji immunologicheskihmetodov liječenje minimum prisutnosti bolesti, u blizhayshiegody. Osim toga, povećava mogućnost ingibitsiiangiogeneza ili lokalnu invaziju tumora blokiranja mehanizama (npr preko inhibitori metaloproteinaze) mogutbyt također se koriste za prevenciju progresije tumora i kemoterapijom retsidivirovaniyaposle.

rezime

Adjuvantna kemoterapija je najznačajniji dostizheniemv liječenje bolesnika s ranim stadijem raka dojke, a eeoptimalnoe aplikacija može spasiti mnoge živote. Pervyesvedeniya dobije značajno poboljšanje u rezultatima tretmana kada dobavleniitaksanov na standardnu ​​terapiju, u kombinaciji s doksorubicin tsiklofosfamidom.Tochno također visoku aktivnost od trastuzumab (Herceptin) za metastaticheskomRMZh označava pojam upotrebu lijeka za liječenje uluchsheniyai adjuvans. Novi kemoterapijski agensi proveryaemyeseychas u metastatskog karcinoma dojke, može biti u bliskoj budućnosti zanyatmesto učinkovitiju adjuvantnu liječenja.

Informacije, koji je sada vrlo zainteresirani klinicheskayaonkologiya odnosi na povećanje uloge predviđanja i planiranja predskazyvayuschihfaktorov kao zajedničke strategije liječenja i vyboreotdelnyh komponente terapije, kao i manipulacije režima himiopreparatovi doze.

reference:

1. Semiglazov VF, Vesnin AG, Moiseenko VM Minimalna rakmolochnoy žlijezda // SPb.-Gippokrat.-1992.-240 s.

2. Tabar L., Fagerberg G., Day N. Rezultati periodičke jedan viewmammography pregleda u randomiziranom kontroliranom pokusu švedske // Screeningfor karcinoma dojke / Ed.by N.Day i A.Miller.-Toronto.- 1988 .-P.39-44.

3. Tabar L. Duffy S., za sklapanje B. et al. Prirodna povijest ofbreast karcinoma: što smo naučili od probira // Cancer.-1999.-Vol.86.-P ?. 449-462.

4. Rani rak dojke Trialists Kolaborativni Grupa: Polychemotherapyfor rano dojke limfna uvid u nasumičnom trials.Lancet.-1998.-Vol.-352.-P.930-942.

5. Cannellos G. Ciklička kombinirana kemoterapija za advancedbreast raka. BMJ.-1974.-Vol.1.-P.218-220.

6. Baselga, J., Norton L. Rekombinantni humanizirano anti-HER-2 antitijela (Herceptin) pojačava antitumorsku aktivnost paklitaksela anddoxorubicin protiv HER-2 / neu prekomjerno ekspresiraju humani cancerxenografts dojke. Rak Res.-1998.-Vol.-58.-P.2825-2831.

7. Gianni L., L. Munzone Capri G. et al. Paklitaksel od 3-hourinfusion u kombinaciji s bolus doksorubicin u žena s rakom dojke untreatedmetastatic: visoke djelotvornosti i antitumorna cardiaceffects na nalazu doze i sekvence za utvrđivanje studije. J Clin Oncol.-1995.-Vol.13.-P.2688-2699.

8. Dombernowsky P., Gehl J, Boesgaard M. et al. Liječenje raka dojke ofmetastatic paklitakselom i doksorubicin // SeminOncol.-1995-Vol. 22.-P. 13-17.

9. sanjkama G., Neuberg D., Ingle J. et al. Ispitivanje faze III ofdoxorubicin vs paklitaksel vs paklitaksel + doksorubicin kao prvog linetherapy metastatskog karcinoma dojke: An međugrupne ispitivanje // ProcAm Soc Clin Oncol 16: 1a, 1997 (Abstr 2).

10. Joensuu H., K. Holli, Heikkinen M. et al. Kombinacija chemotherapyversus jednog sredstva kao terapija prvog i drugog skladu treatmentin metastatskog karcinoma dojke: očekivana nasumična ispitivanje // J Clin Oncol.-1998-Vol. 16.-P. 3720-3730.

11. B. Fisher, Redmond C., Wickerham D.L. et al. Doksorubicin-containingregimens za liječenje raka dojke fazi II: The Adjuvant NationalSurgical dojke i debelog crijeva iskustva projekta // J ClinOncol.-1989-P-Vol.7.. 572-582.

12. Fisher B. Brown A.M. Dimitrov N.V. et al. Dva mjeseca ofdoxorubicin-ciklofosfamid sa i bez intervala reinductiontherapy usporedbi sa 6 mjeseci ciklofosfamid, fluorouracil methotrexateand u pozitivnom čvorova raka dojke withtamoxifen-nonresponsive tumora. Rezultati iz Nacionalnog SurgicalAdjuvant dojke i debelog crijeva projekt B-15 // J Clin Oncol.-1990-Vol.8.-P. 1483-1496.

13. Buzzoni R., Bonadonna G., Valagussa P. et al. Adjuvans chemotherapywith doksorubicin plus ciklofosfamid, metotreksat i fluorouracilin liječenje resekcijom karcinoma dojke s više od threeaxillary limfnih čvorova // J Clin Oncol.-1991.-Vol. 9.-P. 2134-2140.

14. Bonadonna G., M. Zambette, P. Valagussa Sekvencijsko ili alternatingdoxorubicin i CMF režim kod karcinoma dojke s više od threepositive čvorova // JAMA.-1995.-Vol.273.-P. 542-547.

15. Fisher B., J. Dignam, Mamounas E. et al. Sekvencijalni methotrexateand fluorouracil za liječenje čvora negativnih dojke cancerpatients s estrogenski receptor negativnim tumorima: Osam godina resultsfrom Nacionalni Kirurški pomoćno sredstvo dojke i debelog crijeva projekta B-13I Prvi izvještaj o rezultatima iz NSABP B-19, uspoređujući methotrexateand fluorouracil s konvencionalnim ciklofosfamid, metotreksat, fluorouracil i // J Clin Oncol.-1996., sv. 14.-P. 1982-1992.

16. Paik S., J. Bryant, Park C. et al. ERB-2 i odgovor todoxorubicin bolesnika s aksilarnih limfnih čvorova-pozitivne, hormonereceptor-negativnim rakom grudi // J Natl Cancer Inst.-1998.-Vol.30.-P. 1361-1370.

17. Thor A., ​​Berry D., D. et al Budman. ERB-2, p-53 i efficacyof pomoćna terapija u limfnog čvora pozitivnih karcinoma dojke // J NatlCancer Inst.-1998-Vol. 90.-P. 1346-1360.

18. Seidman A. nastajanju Uloga paklitaksela u dojke cancertherapy // Cancer Res.-1995.-Vol. 1.-P. 247-256.

19. Hudis C, Seidman A., Baselga, J. i sur. Sekvencijalno dozi densedoxorubicin, paklitaksel i ciklofosfamid za resekcijom visoko riskbreast raka: izvedivosti i učinkovitosti // J Clin Oncol.-1999-Vol.-17-P.93-100.

20. Demetri G., Berry D., Norton L. et al. Klinički outcomesof čvora pozitivnih pacijenata raka dojke tretirane dozom intensifiedAdriamycin / ciklofosfamid slijedi Taxol kao pomoćnim sredstvom (systemicchemotherapy CALGB 9141) Proc Am Soc // Clin Oncol.- 1997.-Vol.16.-P. 143 (Abstr 503).

21. Henderson I., Berry D., G. Demetri et al. Poboljšana bolesti bez (DFS) i preživljavanje (os) s dodatkom sequentialpaclitaxel (t), ali ne i od eskalacije doksorubicin (a) razina doza u pomoćne kemoterapije pacijenata (PTS) withnode pozitivne primarni karcinom dojke // Proc Am Soc Clin Oncol.-1998-P-Vol.17.. 101a (Abstr 390a).

22. Rodenhuis S., D. Richel, van der zid E. et al. Randomisedtrial kemoterapije visokim dozama i haemopoetic matične-cellsupport u radnom raka dojke s opsežna uključenost aksilarne limfni čvor // Lancet.-1998.-Vol. 352.-P. 515-521.

23. Hortobagyi G., A. Buzdar, Champlin R. et al. Nedostatak adjuvantom efficacyof visoke doze tandem kombinirane kemoterapije visoke riskprimary rak dojke: randomizirano ispitivanje // Proc Am Soc Clin Oncol.-1998-P-Vol.18.. 123A (Abstr 471).

24. Peters W., Rosner G., Vredenburgh J. et al. Je randomizirana usporedba dvije doze kombiniranog alkiliranjem agentsas konsolidacije nakon OS-u rizičnoj primarne dojke cancerinvolving deset više aksilarnih limfnih čvorova: Prethodno resultsof CALGB 9082/9114 SWOG / NCIC MA-13.// Proc Am Soc Clin Oncol. -1999.-Vol.18.-P. 1a (Abstr 2).

Rak dojke 25. Scandinavian Study Group: Rezultati froma nasumično istraživanje raka dojke adjuvansa uz visoke doze chemotherapywith CTCb podržava autolognih matičnih stanica koštane srži versusdose eskalacije i prilagođen FEC terapiju // Proc Am Soc Clin Oncol.-1999.-Vol.18. -P. 2a (Abstr 3).

26. Stadmauer E., A. O'Neillu, Goldstein L. et al. Faza III randomizedtrial kemoterapije visokim dozama i matičnih stanica podršku pokazuje nodifference u ukupnom ili tešku toksičnost u odnosu na maintenancechemotherapy s ciklofosfamid, metotreksat i 5-fluorouracilfor žena s metastatskim rakom dojke koji reagira toconventional indukcijske kemoterapije: Philadelphia IntergroupStudy // Zbornik Am Soc Clin Oncol.-1999-P-Vol.18.. 1a (Abstr 1).

27. Wilcox W.S., Griswold D.P., W. R. Laster Jr. et al. Experimentalevaluation potencijalnih sredstava protiv karcinoma: XVII. Kinetika growthand regresije nakon liječenju određenih krutih tumora // CancerChemotherapy Rep.-1965-Vol. 47.-P. 27-39.

28. Norton L., Simon R. veličine tumora, osjetljivost terapije anddesign od rasporeda liječenja // Cancer Treat Rep.-1977, sv. 61.-P.1307-1315.

29. B. Fisher, Anderson S., D. et al Wickerham. Povećana intensificationand ukupna doza ciklofosfamida u doksorubicin-cyclophosphamideregimen za liječenje primarnog karcinoma dojke: nalaz fromNational Kirurški pomoćno sredstvo dojke i debelog crijeva projekt B-22 // J ClinOncol.-1997-P-Vol.15.. 1858-1869.

30. B. Fisher, Anderson S. DeCillis A. et al. Daljnji evaluationof pojačana i povećava ukupna doza ciklofosfamida forthe liječenja primarnog karcinoma dojke: Nalazi NationalSurgical Adjuvant dojke i debelog crijeva projekta B-25 // J Clin Oncol.-1999-P-Vol.17.. 3374-3388.

Video: Moj omiljeni proizvod Koenzim Q10, d m n NA .Golubkina

31. Hudis C., M. Fornier, Riccio L. et al. Pet godina resultsof dozi intenzivnog sekvencijalnom adjuvantne kemoterapije womenwith visokog rizika čvora pozitivnih karcinoma dojke: studija faze II // J Clin Oncol.-1999, sv. 17.-P. 1118-1126.

32. Baselga, J., D. Tripathy, Mendelsohn, J. et al. Faza III studyof tjedno intravenoznu rekombinantnog humanizirano anti-p185HER2 monoclonalantibody bolesnika s HER2 / neu-hipereksprimira metastatski rak dojke // J Clin Oncol.-1996.-Vol. 14.-P. 737-744.

33. Cobteigh M., Vogel C, Tripathy, D. et al. Multinacionalna studyof djelotvornosti i sigurnosti humaniziranih anti-HER2 monoklonskih antibodyin žena koje imaju HER2 metastatski cancerthat dojke napredovao poslije kemoterapije metastatskih bolesti // J Clin Oncol.-1999.-Vol. 17.-P. 2639-2648.

34. Slamon D., B. leyland-Jones, Shak S. et al. Dodavanje Herceptina (humanizirano anti-HER-2 antitijela) na kemoterapiju prve linije forHER2 hipereksprimira metastatskog karcinoma dojke (HER2 + / MBC) markedlyincreases antitumornu aktivnost: Provedena je randomizirana, multinacionalnom controlledphase III ispitivanje // Proc Am Clin Oncol.-1998, sv. 17.-P. 98a (abstr377).

35. Norton L., Slamon D., B. leyland-Jones et al. Ukupna survivaladvantage za istovremenu kemoterapiju humaniziranog anti-antitijela HER2monoclonal Herceptin u HER2 metastaticbreast raka // Proc Am Soc Clin Oncol.-1999-Vol. 18.-P. 127a (Abstr 483).

36. Hudis C, Seidman A., Paton V. et al. Karakterizacija ofcardiac disfunkciju promatrana u Herceptin (trastuzumab) clinicaltrials // Breast Cancer Res Treatment.-1998-Vol. 50.-P. 232 (abstr24).

37. Hudis C Kemoterapija za rani stadij raka dojke // ASCOEducation knjiga, Novi Orlean.-2000-P. 266-273.

38. Schrama J. Rodenhuis S. doza-intenzivne kemoterapije forlocally uznapredovali karcinom dojke // Trenutna onkologija reports.-1999.-Vol.1.-P.21-30.