Opstetricije i ginekologiya- spolni hormoni i rak dojke (Pregledni rad)

Molochnaya željeza novorođenče djevojka soboybilateralny rudimentarne organe, koji je kasnije razvivaetsyav zbog vanjskih i unutarnjih čimbenika, intimnosvyazannyh na reproduktivni sustav. Jajnika hormoni (estrogen, progesteron i androgen) imaju uglavnom inhibin stimuliruyuscheedeystvie u mliječnoj žlijezdi.
Suvremeni pogledi na utjecaj trudnoće na dojenja dojke
Tijekom prvih nekoliko sati nakon usađivanja blastociste primitivnyytrofoblast izdvaja hCG, koji stimulira organizam i odnosno funktsiyuzheltogo sinteza njemu zheltomtele progesteron, 17-hidroksiprogesterona, estradiol, inhibin i relaksin [1]. Nakon 9 tjedana trudnoće placentocenteza postaje važno istochnikomsinteza tih hormona. Kao što je formiranje postaje funkcionalnu chelovecheskoyplatsenty syncytiotrophoblast edinitseyplatsenty i sintetizira progesteron HCG i posteljice trofoblasti laktogen.Kletki sintetizirati i neuropeptidi poput GnRH, TRH, somatostatin, faktor koji oslobađa koritkotropin inhibin protomelanokortini. HCG podržava žutog tijela funkcije trudnoće, a djeluje inhibicijski na proliferaciju epiteliyamolochnyh žlijezda i sinteze inhibin [1].
Smatra se da je u razvoju mliječne žlijezde njegove osuschestvlyaetsyasamoregulyatsiya auto i ugrađeni kao lokalni faktori Rostand sintezu nekih hormona parakrini effektov.V dojke. To područje istraživanja u posljednjih nekoliko godynachala aktivno razvija.
Do trenutka rođenja djevojke dnevnik zhelezynerazvity. Potpuna razvitiyamolochnaya željezo doseže nakon prvih potpuno porođaji i beremennostyu.Soglasno podataka J.Russo I.Russo [1], u procesu rasta i mogu se formirati razvitiyamolochnoy lukova prostate 4 tip (Tablica, 1).
Kriške sam tip. Najmanjih differentsirovanyi poznat kao djevica kriške što su nezreluyuzhenskuyu prsa prije menarhe. U lobules I tip od 6 do 11 kanala.
Kriške tipa II. Evoluirati od tipa dolek1 su prezentirani složeniji morfološki uzorak, broj kanala - 47 po komad.
poklonui tipa III. Evolyutsioniruyutiz tipa lobules II, imaju u prosjeku 80 ili alveolarnih kanala dolku.Eto mliječne žlijezde pod hormonalnim utjecajem stimulyatsiivo trudnoće.
Tip IV kriške. Ova vrsta kriške zastupljenosti žena na dojenje, ali ne nalazi se u žena koje ne imevshihberemennosti. Ova vrsta kriške predstavlja maksimalni razvoj differentsirovkui ženske grudi. U lobuli tipa IV oko 120protokov. Nakon zatvaranja dojenje kriške IV tiparegressiruyut na kriške III tipa. Dakle, početkom trudnoće sposobstvuetistinnoy diferencijacije lobules, koje se nikada ne događa u nerozhavshihzhenschin [1].
Tablica 1. Klasifikacija i dojke lobules strukture [1]

U prvorotke zhenschinv uglavnom zastupljena nediferencirani strukture - dolkiI i II vrste rijetko - tip III. U prvorotkonja žena mliječne žlijezde su uglavnom zastupa diferenciranim segmentima tipa III čine 70-90% od ukupnog broja. Nakon 40 godina chislosnizhaetsya.
J.Russo et al. [2] pokazala je tip I protokahdolek prethodno neoplastičnih lezija može promatrati, podobnoatipicheskoy hiperplaziju, koji se može razviti u karcinom kanala (in situ) i u invazivnog raka dojke. Utvrđeno je da je u lobules tipa II može razviti atipicheskayagiperplaziya lobularni karcinom in situ i klinčića. U tipu III lobules može voznikatsekretornye adenom, fibroadenom, sklerozirajući adenosis i apokrinovyekisty. Analiza kinetike tipa stanica lobules pokazala je da su žene porođaj manje osjetljiv na rak dojke. Priprimenenii obilježena DNA pokazalo je da kriške Ii II tipovi diže brže nego tip III segmenata [2, 3].
Tablica 2. Omjer koncentracije estrogena u opuholevoytkani (u gramima) i u plazmi (u ml) kod pacijenata s karcinomom dojke [25]

Nakon menopauze, mliječne žlijezde involucije procesi kao što se pojavljuju u mlad i prvorotkonja žena. To se manifestira povećanjem dolekI i II vrste. Na kraju petog desetljeća života u rozhavshihi mliječne žlijezde prvorotkonja žene su prikazani primarno lobules sam tip. Kazalosby mliječne žlijezde su jednaki po strukturi. Odnakomolochnye žlijezda rodila nose otisak predshestvuyuschihfenologicheskih događaje koje bi mogle utjecati na vozniknovenieopuholey [2, 3].
Podaci iz epidemioloških studija ukazuju na to da prvorotke žene veću incidenciju raka dojke, koji roditi. Činjenica da je karcinom kanala javlja u lobules I tipu sugerira da segmenti tipa I nerozhavshihzhenschin mlad i može biti biološki ili različiti predstavljaju raka razlichnuyupredraspolozhennost [2, 3]. Međutim, morfološke razlike, naizgled beznačajan. D-I dojke prvorotke zhenschinpredstavleny vrlo aktivne intralobular strome sostoyascheyiz labavo vezivno tkivo. U prvorotkonja žena D-ja soderzhatgialinizirovannuyu stromi. Ta razlika, što ukazuje protsessyregressii promatrati u tkivu dojke i žene prinimavshihgormony drugu važnu razliku da je u D-ja nerozhavshihzhenschin slavio aktivnije proliferaciju od nerozhavshih.Bolee važno je činjenica da se u mliječne žlijezde nerozhavshihzhenschin manji udio stanica u go-faze (ostatak faza) kletochnogotsikla. U porođaj je suprotna situacija, čak i WD-ja. Ove karakteristike moglo objasniti višu predraspolozhennostetih strukture na karcinogeneze. J.Russo et al. [3] zaključio da D-ja prvorotke nikad proći kroz proces diferencijacije, a porođaj kriške proći iz D-I® A-II® D-III® D-IV, i obrnuto - D-I ¬A-II ¬ D-III ¬ DIV.
Tako, trudnoća (faktoryrosta hormona jajnika, placenta, embrija i fetusa), te ostaviti trag laktatsiyapozhiznenno Biološka karakterizacija molochnoyzhelezy [3].
Trenutno nema uspostavljenih suschestvuyutli specifični geni odgovorni za kontrolu tih differentsirovok.Yasno da proliferacija stanica važna funkcija stanica i igra važnu ulogu u procesu karcinogeneze. Normalno povećanje rosttrebuet u populaciji stanica u razvojnom ciklusu, „kamperi” (Go-faza) i umiranja (apoptoza). Proliferativna aktivnost epiteliyamolochnoy rak ovisi o differentsirovkidolek stupnjeva. D-ja ima veći indeks proliferacije comparisonwith D-II i D-III.
J.Russo et al. [1-3] vjeruje da potječe od kartsinogenezmolochnoy žlijezda nediferencirani - terminalnyhstruktur je. Terminal kanali D-ja su dom razvitiyaraka kanal. In vitro istraživanja su pokazala da L-I u kojoj predstavlyayutfenotipy rak razvija pod utjecajem kemijskih kantserogenov.Eti studije su pokazale da je epitel u D-1 ciljni dlyakantserogena. Dakle, trudnoća uzrokuje promjene na razini genoma, koji trajno ostaju u mliječnoj žlijezdi i vliyayutna specifične funkcije, kao što su osjetljivost na karcinogeni [3, 4].
Koji su mehanizmi za zaštitu od raka dojkeŽene su rodile? Utvrđeno je chtochelovechesky hCG (hCG), koja je nastala za vrijeme trudnoće, okazyvaetzaschitnoe učinak na tkivo dojke. Može okazyvatpryamoe inhibitorni učinak na epitelu dojke proyavlyaetsyaingibitsiey staničnu proliferaciju [4].
posredovane parakrina učinak aktivacije osuschestvlyaetsyaposredstvom inhibin sinteze HCG [5, 6] molochnoyzhelezy platno (vidi, sl).
Inhibin učinak na proliferaciju stanica cherezaktivatsiyu genom koji kontrolira stanični ciklus i zaprogrammirovannuyugibel stanica (apoptoza) [5, 6].
Pod utjecajem hCG stalnom strukturnyeizmeneniya pojaviti u grudi stanice, čiji je cilj preodolenienachalnyh procese koji mogu nastati pod utjecajem kantserogennyhagentov. Izravni učinak na epitelne stanice hCG sadrži sljedeće [6].

• Redukcija karcinogeno - DNA svyazyvaniya-
• povećanje oporavka DNA
• apoptoza- aktivacija
• kletochnogorosta stimulacija zaustavlja.

Ovi utjecaji mogutosuschestvlyatsya također parakrina kroz inhibin izlučuje molochnoyzhelezoy. U pokusu na životinjama pokazala su zaštitne vliyanieHG u mliječnoj žlijezdi prilikom pokušaja da uzrokuju rak kroz himicheskihkantserogenov [6]. Stoga je mogućnost primjene chHGv klinika može doprinijeti Kemoprofilaksa i terapije rakamolochnoy žlijezde. Međutim, to se mora prethoditi dlitelnyyperiod kliničkim ispitivanjima.
Utjecaj spolnih hormona na mliječne zhelezuRegulyatsiya normalan rast i razvoj molochnoyzhelezy pod utjecajem složenih interakcija mezhdurazlichnymi hormona.
Tkivo homeostaze u mliječnoj obespechivaetsyav žlijezda rezultat ravnoteže između stanične proliferacije, diferencijacije iapoptozom. Apoptoze ili programirane spontani gibelkletok igra važnu ulogu u rastu i regulaciji oba normalnih i tumorskih tkiva [7].
Uredba apoptoze u slozhnai dojke nastavlja uz sudjelovanje većeg broja različitih proteina, ali je poznato chtoprotoonkogen bcl-2 ima posebnu ulogu. Pokazalo chtoon sprečava ulazak stanica u apoptozi i produljuje vyzhivaniyakletok. S obzirom na apoptoze, uočeno je ciklički kolebanieekspressii bcl-2 u epitelnim stanicama dojke, maksimalnog ekspressiyadostigaet kasnu fazu folikularni i lutealne faze umenshaetsyav. Ovaj ciklički fluktuacija ekspresije bcl-2, koji je u korelaciji s menstrualnog ciklusa, njegove regulacije pokazuje ogormonalnoy [8].
Mliječne žlijezde je ciljni organ dlyapolovyh hormona, ali osnovno znanje hormonska effektahkrayne rijetki i često kontradiktorni. Životni ciklus ne molochnyhzhelez potpuno razjašnjeno. Na pozadini tih fizioloških događaja, kao što su menstrualnog ciklusa, trudnoće, dojenja i menopauze, molochnyezhelezy pod utjecajem spolnih hormona danim variatsiisekretsii. U reproduktivnoj dobi u prvorotkonja žena epiteliymolochnoy žlijezde prolazi cikličku proliferaciju stanica apoptoze, koji su sekundarna tsiklicheskoyfunktsii jajnika. U folikularnoj fazi menstrualnog ciklusa proiskhoditkletochnaya proliferacije pri konačnoj duktalni-lobularni strukture.Progesteron igra ključnu ulogu u poticanju lobularni-alveolyarnogorazvitiya i diferencijacije.
Trenutno ima tri ravnovozmozhnyhi nisu međusobno isključivi mehanizam proliferativna deystviyaestrogenov na mliječne žlijezde:
- direktna stimulacija proliferacije stanica štetu interakcije estradiola s estrogenskim retseptoroms povezanih DNK jezgre;
- indirektni mehanizam - induciranjem sintezafaktorov rasta epitela dojke djeluje na autokrinnoili parakrinsku;
- stimulacija rasta stanica od otritsatelnoyobratnoy vezu, pri čemu estrogen negirati effektyingibiruyuschih faktore rasta.
Auto-, para- i endokrine faktore stimuliruyuti / ili inhibiraju rast stanica.
Iz kliničke prakse je poznato da molochnayazheleza reagira na cikličkom izdanju spolnih hormona. Maksimalnyyrazmer dojke zabilježen je u kasne lutealnefaza ciklusa. Peak ikletkami tkivo bilješke fluida izlučivanja, mitoze i aktivnost DNK proizvodi prednjem crijevu epitel (in vitro) u lutealnoj fazi [9,10]. Vrh mitoza na kraju lutealne faze apoptozom.Itak zamijenio, glavna uloga je da stimulira progesterona razvitiyaalveol. Ovisno o vozdeystviyaprogesteron odgovarajuća doza i trajanje potencijalno može izmijeniti i normalne i kancerozne stanice dojke na različitim razinama:

• stimulacija proizvodnje 17b-gidroksisteroidegidrogenazyi estron sulfotransferase, koji se brzo oksidaciju E2aE1 Izata, vezanje estron, transformaciju u inaktivni estron sulfata,
• sazrijevanja i differentsirovkaepiteliya alveole, koji je dalje kletochnomudeleniyu-
• smanjenje regulacije estrogena retseptorovv epitela dojke očituje pad proliferatsiikletok stimulirana estrogenami-
• moduliranje apoptoze p53 molochnoyzhelezy tumorskog supresor
• modulacija mitogenim protoonkogena, kao što je C-myc iC-FOC.

Estrogenovyhretseptorov brojeva u epitelu mliječne žlijezde u lutealnoj fazetsikla smanjene, a broj ostaetsyavysokim receptora progesterona tijekom ciklusa [11]. Imunocitokemijske issledovaniiaspirata dobiven od „normalnog” karcinoma dojke, također izražava ustanovlenabolee proliferaciju u lutealnoj fazi ciklusa jajnika u odnosu na [12]. Istodobno je istaknuo izravna korelacija aktivnost proliferatsiis razine progesterona u krvi. Dokaz sinergističkog vliyaniyaestrogenov i progesterona u studijama in vitro su prikazani u „normalnom” tkivo dojke dobivenog na biopsiji kod raka fibroadenomoyili. U žena s redovitom ciklusu postavljen maksimumproliferatsii epitelnim stanicama u lyuteinovuyufazu na visokim razinama progesterona [13, 14].
Ovi rezultati pokazuju da progesteronpodderzhivaet ciklički proliferaciju mliječnih žlijezda u normalnommenstrualnom ciklusa i tijekom trudnoće. Dakle, općenito je prihvaćeno da progesteron inhibira rast endometrija, ali rostepiteliya stimulira mliječne žlijezde. U tom smislu, neki autori smatraju da je estrogen-progesteron ciklički proliferacija može sposobstvovatakkumulyatsii genetske greške koje mogu dovesti do razvitiyuraka mliječne žlijezde [15].
Kultura epitelnim (in vitro) Stanice reagiraju kao endometrija, odnosno proliferatsiyapod utjecaj estrogena i njihova inhibicija dodavanjem progesterona [16]. Prema tome, antagonistički učinak od dvije glavne polovyhsteroidov činilo logično iu skladu s nashimitraditsionnymi znanja o antagonističkog učinka estrogena gestagena.
Kako možemo objasniti takve kontradiktorne rezultatyo utjecaj spolnih hormona in vivo i in vitro?
Budući da kultura stanice dojke izolirovanaiz staništa normalno funkcioniranje stanica, oni lishenymoduliruyuschego utjecaj aktivnih tvari koje se isporučuju uz struju iz okolnih krvnih i masno stanica strome. Dakle, očito, reakcija njihovih spolnih hormona in vitro može se razlikovati od reaktsiiin vivo. Međutim, ova situacija ne potvrđuje studija (in vivo) nakon dojke egzogenim utjecajima gormonov.Issledovaniya žlijezde uzorci tkiva dobivenih nakon seksualnih lecheniyazhenschin estradiol i progesteron, pokazali su da egzogeni progesterontormozit in vivo proliferaciju induciranu estradiola [16].
U posljednjih nekoliko godina, sve veći broj podataka koji egzogeni progesteronmozhet utjecaj na proliferaciju mliječne epitela, sličnoj onoj endometrija, naime kočnice estrogennyyeffekt. Lokalna primjena gela progesterona u visokim dozama sposobstvovalosnizheniyu proliferaciju normalnih epitela molochnoyzhelezy [17]. Progestini mogu dati posredstvomvozdeystviya proapoptotski protein djeluje na antiapoptoznog bcl-2 smanjiti svoju ekspresiju, i u prisutnosti estradiola [18].
Trajanje izlaganja je izuzetno važno progestagenana mliječne žlijezde. Stoga je svrha kombinacije estrogena i progesteronav 14 dana rezultiralo smanjenjem proliferacije epitela [19] .Naznachenie kombinacije konjugiranih estrogena i MPA obezyanamv postmenopauzi promiče proliferaciju epitela uveći od pozadinskog monoterapiiestrogenami [20]. Međutim, tijekom vremena u kombinaciji sposobstvovalosnizheniyu tretman stanica s estrogena i progesterona.
U skupini od 1150 žena u francuskim premenopauzes benignih oboljenja dojki tretirana proizvodnymi19-norsteroidov, označen smanjenje rizika od raka dojke na52% (relativni rizik 0,40) [21].
Utjecaj estrogena na staničnoj proliferatsiyumozhet obavlja posredno - preko faktora proliferacija rosta.Stimuliruyut i diferencijaciju epitelnih kletokmolochnoy žlijezde i da koče apoptoze nakon faktora rasta i protoonkogena:

• epidermalni faktor rasta (EGF), -
• inzulinu rostatipov čimbenici I i II (IGF-1 i IGF-II) -
• -transformiruyuschiyfaktor rasta (TFR) i proto-onkogena: c-fos, c-myc,c-jun.

Stimulans inhibitor rasta apoptozai stanice epitela dojke jeb-transformirajući faktor rasta (TGFb).
Gore navedena podaci o utjecaju seksualnog gormonovne su fiziološki razlozi za ulogu progesterona i ekzogennyhprogestagenov u patogenezi raka dojke, na temelju njihove proliferativnoyi mitotski aktivnosti u lutealnoj fazi ciklusa. Klinicheskienablyudeniya pokazuju da dugo (ne ciklički) naznachenieprogestinov pruža inhibitorni učinak na njihovu dojke.
Dakle, potrebna su daljnja istraživanja vliyaniyaekzogennyh i endogene spolni hormoni na grudima, takkak je podvrgnut posebnom učinku estrogena i gestagena u sljedećim razdobljima životu žene:

• nakon rođenja, kada je majčino mlijeko postupayuschies estrogeni i eventualno kontraceptivi mogutvyzyvat povećavaju devochki- dojke
• reproduktivne dobi, kogdazhenschina korištenje oralne kontracepcije, učinak koji je željezo namolochnuyu spornym-
• U žena u postmenopauzi sa hormona ispolzovaniizamestitelnoy.

Smatra se da estrogeni imaju važnu ulogu u razvoju i rastu molochnoyzhelezy raka. Oko dvije trećine slučajeva raka dojke hormonski receptor zavisimye.Poetomu definicije do spolnih hormona u udalennoyrakovoy tkanine su vrlo važni za izbor taktike suzhdeniyao liječenje i prognoza. Izuzetno dovoljno podataka o mogućim differentsirovannomvliyanii estrogena i gestagena na rak dojke. Poskolkuestradiol je jedan od najvažnijih faktora rasta i razvitiyaraka dojke, estradiol akcija odnuiz blokade glavnih ciljeva liječenja raka dojke u posljednjih deset godina.
Kod raka dojke, kaže posebni lokalnyysteroidogenez estrogena. U formiranju estradiola u tkanimolochnoy raka dojke uključuje tri glavna mehanizma:

• sulfataze, kada se konvertira do sulfat kotoromestrona estron-
• aromataze, gdje je pretvoren u androgeni, estrogeni;
• 17b-gidroksisteroiddegidrogenazny (17b-HSD), gdje je estradiol prevraschaetsyav estron [E1-E2].

U tkanitakzhe raka Ovaj enzim koji sulfotransferase sulfati u svom prevraschaetestrogeny (estradiol sulfat, estron sulfata).
Postoji ogromna količina informacija ukazuje na to da rak dojke tkiva uključuju sve enzime neobhodimyedlya formiranja estradiola u krvi u cirkulaciji prekursore, uključujući i sulfataza aromataze 17b-HSD [22-24]. raka dojke tkiva sposobnostyuobrazovyvat posjeduju estrogenske sulfate nevezanog estrogena. Priopredelenii estrogen (estron, estradiol i njihove sulfati) vtkani raka dojke kod pacijenata oboljelih od raka dojke naći u periodpostmenopauzy visokog sadržaja (naročito estronasulfata), koja je od 15-25 puta veća nego u plazmi (Tablica. 2) [24,25] ,
Uloga enzima u tečaju lokalne estrogenovv kancerogenog tkiva dojke je izuzetno važno. Kao posljedica toga, kancerozno tkivo dojke je sposobnost različitih metabolita avtonomnonakaplivat spolnih steroida i / ili drugihveschestv, unatoč činjenici da se razine estrogena u krvi postmenopauzi zhenschinv niska, tj lokalne promjene nastaju steroidogeneza.Potentsialnye progestini sposobnost kontrole mitoze iaktivnost stanica raka dojke neskolkimimehanizmami objašnjeno da prikazani B.Wren [26]:

• povećana aktivnost fermentov17b-HSD i estron sulfotransferase pogodan za pretvorbu konstanta E₂®E₁ i vezanje estron u relativno inaktivni E₁S;
• indukcija redukcije stanice sozrevaniyai stanične mitoze u vivo-
• estrogennyhretseptorov smanjenje broja i na taj način smanjuje mogućnost estrogenovvyzyvat mitozy-
• redukcija protoonkogena proizvoda kao što su C-myc iC-fos;
• katepsinaD pad proizvodnje - aktivnost faktora rasta stanica raka.

Učinak progesterona na staničnoj estrogena tsiklDo još raspravljaju o tome što gormonyigrayut vodeću ulogu u procesu karcinogeneze: estrogena ili progesterona, ili njihovu kombinaciju. Smatra se da je pretjerana stanični delenieyavlyaetsya osnova za razvoj malignog fenotipa. Kartsinogennyemutatsii javljaju u onkogenima, gena koji inhibiraju rast tumora, te gena uključenih u obnavljanje DNK.Krome toga, nekoliko gena koji kontroliraju rast stanica odgovor na vliyaniefaktora također kodirati receptori za faktore rasta i dlyaproteinov uključeni u prevođenju signala u citoplazmi i nuklearnih transkripcijskih faktora.
Su 4-fazi staničnog ciklusa: G, sintezDNK i S-fazu, G₂-mitozu (M). Stanice mogu ostaviti u stanični ciklus i ući u fazu mirovanja-G_o, od kotoroymogut ponovno ulaze u stanični ciklus. Stanice mogu također proytikletochny ciklusa, nakon čega ulazi u nepovratnom programmudifferentsiatsii.
dojke progestagenyvliyayut stanični ciklus u stanicama raka drukčije. Progestageni mogu ostavitkletochny ciklus i unijeti fazu mirovanja ili G_o-faza, od koje se mogu ponovo ući u stanični ciklus. U poryadkealternativy stanice mogu ostaviti stanični ciklus s ciljem vhozhdeniyav diferencijacije nepovratno stanica programa. Mitogeni effektestrogenov provodi u ranom G₁-fazu.Progestiny inhibiraju stanični ciklus u ranom G₁-fazei ubrzati stanični ciklus u kasnim G₁-faza. Prema tome, učinak progestina osuschestvlyaetsyavnutri G₁ - faza.
ZaklyuchenieStepen razvoj grudi i differentsiatsiyakrayne važno za procjenu osjetljivosti na karcinogeneze. Beremennosts diferencijacija mliječne žlijezde dovodi do zaštite mliječne zhelezyot progresiju malignog fenotipa. morfologija karakter spetsificheskoydolchatoy služi kao pokazatelj razine diferencijacije prema tome moguće pretvorbe rizik molochnoyzhelezy epitela u slučaju genotoksičnih učinaka nekoliko čimbenika. Regulyatsiyarosta i diferencijacija mliječne žlijezde je pod vliyaniemdvuh glavnih ženskih spolnih hormona - estradiola i progesterona.Imeyutsya dokaz da estrogeni nisu kartsinogenami.Kak mitogenima oni mogu djelovati kao promotori rasta, eslizlokachestvennaya transformacije je već došlo kao rezultat vliyaniyadrugih faktora. Estrogeni utječu vezanjem na specifične- i b- receptore. U proučavanju kinetike proliferativnog dojke normalnogoepiteliya prepoznaje vrh na proliferaciju II menstrualnogotsikla faze.
Uključenost u karcinogeneze molochnoyzhelezy gestagena je sveobuhvatniji i pruža ingibitornyymehanizm učinak na proliferaciju stanica po tormozheniyaG1 faze i konačnog diferencijacije. Utjecaj progestini proyavlyaetsyav Genomics nosivosti i stabilnosti DNA vzaimodeystviyavnutri G1 / S - kontrolne točke staničnog ciklusa.
Sposobnost regulyatsiymozhet stanica specifičnih uključivati ​​i stimulativni i inhibitorni vliyaniya.Dlya dubina razumijevanja imutageneza regulaciju proliferacije stanica uzrokovanih spolnih steroida i njihovu sposobnost blokirovatmnogostupenchaty tumora zahtijeva daljnje proučavanje kaskadu tom smjeru.

reference:
1. Russo IH, J Russo Environ. Zdravlje Perpect1996- 104: 938-69.
2. Russo J, Gusterson BA, Rogers AE, Russo IHet al. Lab Invest 1990. 62: 1-32.
3. Russo J, Russo IH. U tijeku u themanagement menopauze, BG Wren (td-r), Partenonskog Publist1996- 184-93.
4. Russo IH, Russo J. IV Europ kongres menopause.Eds M Birkhauser, H Rosenbaum Beč ESKA 1998- 133-42.
5. Alvarado MV, Russo IH, Russo JJ. HistochemAnd Cytochem 1992.-41: 29-34.
6. Stivastava P, Russo IH, Russo JJ. Carcinogenesis1997- 18: 1799-808.
7. Ellis RE Juan J Horwits HR. Ann Rev Cellbiol 1991. do 7: 663-98.
8. Sabourin JC, Martin A, Baruch JB, et al.Int J Cancer 1994. do 59: 1-6.
9. Ferguson DP, Anderson TJ. Br Cancer J 1988-1944: 177.
10. Idući JJ, Anderson, TJ Battersby S, MacintyreCC. Am J Pathol 1988- 130: 193.
11. Soderqvist G, Von Schoultz B, E Tani, SkoogL. Am J Opstet Gvnecol 1993- 168: 874-9.
12. Soderqvist G, E Isaksson, Schoultz B, et al. Am J Opstet Gvnecol 1997- 176: 123-8.
13. CL Clarke, Sutherland RL. Endocr Rev 1990-1911: 266.
14. Graham JD, Clarke CL. Endocr Rev 1997 18: 502-19.
15. Spicer DV, Krecker EA, štuke M. Cancer Invest1995- 13: 495-504.
16. Gombel A, Malet C Spritzer P, et al. JClinEndocrinol Metab 1986- 63: 1174-80.
17. Chang K-J, Lee TTY Linarez-Cruz G, et al.Fertil Ster 1995- 63: 785-91.
18. Gompel A, Chaoudt M Lery D, et al. Maturitas, 2000. do 35 (Supp 1.): 343.
19. Foidart J-M, Colin C, Denoo X, et al. FertilSteril 1998- 69: 963-9.
20. Cline JM, Soderqvist G Von Schoultz E, et al. Am J Ostet Gvnecol 1996- 174: 93-100.
21. Plu-burean G, Le MG, Situk-Ware r. et al.Br J Cancer 1994. do 70: 270-7.
22. Pasgualirri JR, Schatz B, C varin, nguyenB-L J Biochem Sterid Molec Biol 1992.-41: 323-9.
23. Pasgualirri JR, Chetrite G J.Gynec Endocrin1996- 11 (suppl 1.): 69-75.
24. Nguen B-L, Chetrite G Pasgualirri JR. Rak dojke res Priuštite 1995- 34: 139-46.
25. Pasgualirri JR, Chetrite G, Nguyen B-L, et al. J Steroid Biochem Biol Molec 1995- 53: 407-12.
26. Wren BG. Menopauza Europ J 1995- 2: 13-9.