St. Petersburg institut za tehnologiju

Saint - Petersburg institut za tehnologiju

sadržaj

Video: sudionici. kemijski emisija. institute of technology
Video: požar u institute of technology

(Tehničko sveučilište)

KafedraHT usporio

odjel II

naravno III

grupa 243

sažetak

tema: Virussindroma priobreten-

Stopala immunnogodefitsita.

student : / ShubinK.M. /

profesor : / StudentsovE.P. /

iznajmljuje:

Saint - Petersburg

1997

Sadržaj.

Sadržaj........................................................................................ 2

1. Uvod......................................................................................... 3

2. Struktura i životni ciklus virusaSPIDa................................ 5

3. Faze virusomSPIDa inficirane stanice.................................. 12

4. Pripravci se suočava AIDS ........................................... 16

književnost....................................................................................... 25

1. Uvod

Sve ostalo što je prije dva desetljeća chelovechestvoprebyvalo u uvjerenju da zarazne bolesti više ne predstavlyayutopasnosti za civiliziranog svijeta. Međutim, s pojavom u ranih 80-ih godovsindroma stečene imunodeficijencije (AIDS) Ovo povjerenje suschestvennopokolebalas. AIDS nije rijetka bolest, koja može trpjeti sluchaynomogut nekoliko ljudi. Vodeći stručnjaci odrediti nastoyascheevremya AIDS kao „globalnu zdravstvenu krizu”, kao prva istinski vsezemnuyui bez presedana epidemija zarazne bolesti, koja je još uvijek poproshestvii prvo desetljeće epidemije ne kontrolira medicine i od umiraetkazhdy zaraziti ljude.

AIDS-a 1991. godubyl registrirana u svim zemljama osim Albanije. U većini razvitoystrane svijet - SAD, već u to vrijeme jedan od svakog 100-200 chelovekinfitsirovan, svakih 13 sekundi još zaraženih ljudi u SAD-u, a do kraja 1991. AIDS-a u ovoj zemlji dođe na trećem mjestu po smrtnosti, ispred rakovyezabolevaniya. Do sada, snage od AIDS-a mole bolesti s smertelnymiskhodom u 100% slučajeva.

Pervyezabolevshie AIDS ljudi identificiran u 1981. Tijekom posljednjeg dekadyrasprostranenie prvi virus uzročnika ide uglavnom među određenim gruppnaseleniya koji se zove rizične skupine. Ovaj narkomani, prostitutke, homoseksualci, bolesnici s nasljednom hemofilijom (od života prošle zavisitot sustavno primjenjuje lijekova iz krvi).

Međutim, da bi kontsupervoy desetljeće epidemije, koji je akumulirani materijala, što znači da chtoSPID otišao iza ovih visokorizičnih skupina. Izišao je u glavnom populyatsiyunaseleniya.

Od 1992. godine, početak drugog desetljeća pandemije. Očekujte chtoona će biti znatno teže nego prvi. U Africi, na primjer, u narednom 7-10let 25% uzgajališta ostati slobodna radna zbog vymiraniyaot sama AIDS-a.

AIDS -razrushitelnaya bolesti uzrokovane infektivnog agensa odnosi na grupperetrovirusov. Zastrašujuće misteriozna epidemija je tek na početku, ali znanost to mgnovennootozvalas. Za dvije godine, od 1982. do 1984. godine, što je razjašnjen ukupno kartinabolezni. Izoliran uzročnik - virus immudefitsita osobu (HIV - otangl. Human Immunodeficiency Virus), analizakrovi razvili su metodu koja detektira prisutnost infekcije, postavljen specifična vorganizme virusa.

Iako je već yasnaobschaya sliku sindroma stečenog nedostatka imuniteta i njenoj nimzabolevany, kao i identificirani i istražuju virus humane imunodeficijencije, egoproiskhozhdenie ostaje misterija. Postoji jaka serološki podaci za izradu narudžbu na zapadnoj i istočnoj obale Sjedinjenih Država infektsiyapoyavilas sredinom 70-ih godina. Slučajevi povezani s SPIDomzabolevany poznat u središnjoj Africi, pokazuju da postoji infekcija, vjerojatno pojavio i ranije (50-70 godina). Što god to bilo, dok udaetsyaudovletvoritelno objasniti gdje sam ove infekcije. S sovremennyhmetodov kulturi stanica utvrđeno je nekoliko retrovirusa chelovekai majmuna. Kao i druge RNA virusa, potencijalno nestabilna, tako da oni u potpunosti su vrlo vjerojatno takvu promjenu u rasponu od domaćina ivirulentnosti, što bi moglo objasniti pojavu novog patogena. Suschestvuetneskolko hipoteze:

1) utjecaj na raneesuschestvuyuschy virusa nepovoljnih čimbenika čimbenika okoliša;

2) bakteriologicheskoeoruzhie;

3) mutacije virusa zbog zračenja na urana depozite u potencijalnu rodineinfektsionnogo patogena - Zambije i Zair.

Nakon prvog praska istraživanja, iako neskolkomedlennee ali stalno pomiče naprijed. Međutim, u nekim otnosheniyahvirus nadmašio znanost. Do sada, u stvari ne postoje sredstva za liječenje ilipreduprezhdeniya AIDS-a, a epidemija nastavlja širiti u međuvremenu. Namnogie pitanja u svezi s bolešću, odgovor je ne, ali samo nekotoryevoprosy podlegao uspješno rješavanje.

2. Struktura i životni ciklus virusa AIDS

Infekcija virusom humane imunodeficijencije koji uzrokuje AIDS, ima mnogo lica. U početku se virus najčešće širi intenzivno, i bez virusi (virusnih čestica) pojavljuju se u tekućini. Punjenje glavu ispinnogo šupljini koštane srži, kao i na krvotok. Prvi val HIV replikacija mozhetsoprovozhdatsya groznica, osip, fenomen sličan simptomima gripe, a inogdanevrologicheskimi poremećaja. Zatim, nekoliko tjedana količina virusa koji cirkuliraju u krvi i likvora, značajno umenshaetsya.Tem barem virus je još uvijek prisutan u tijelu. Može obnaruzhitne samo u T-4 limfocita, koji su smatrani na početku svog edinstvennoymishenyu, ali iu drugim stanicama imunološkog sustava, živčanih stanica sustava ikishechnika, kao i, po svemu sudeći, u nekim stanicama leđne moždine.

Imeetsmysl ovdje dati kratak opis sustava tijela, on će onesposobiti, odnosno imunološkog sustava. Ona pruža naše tijelo sostavabelkov postojanost i voditi borbu protiv infekcija i malignih bolesti pererozhdayuschimisyakletkami tijela.

Kao i bilo koji drugi sustav, imunološki sustav ima svoje organyi stanice. Njegovi organi - Thymus je (Thymus), koštane srži, slezene, limfnih čvorova (ponekad se nazivaju nepravilno limfne žlijezde), nakupljanje stanica ždrijela, tankog crijeva, rektuma. Immunnoysistemy stanice tkiva makrofaga, monocita i limfocita. Potonji pak, podijeljeni su u T-limfocitima (sazrijevanja njih javlja u timusu, stoga njihovo ime) i B-limfociti (Stanice sazrijevaju vkostnom mozak).

Makrofagi imaju različite funkcije, na primjer, oni pogloschayutbakterii, viruse i oštećene stanice. B-limfociti proizvode immunoglobuliny- specifična antitijela protiv bakterijskih, virusnih i svaki drugihantigenov - Alien makromolekularnim spojevima. Makrofagi i B-limfotsityobespechivayut humoralnog (od latinske humora -, tekućinskom) imunitet.

Takozvani imunost posredovanu stanicama pružiti T-limfociti. Ihraznovidnost - T-ubojica (iz engleskog jezika. ubojica - ubojica) stanice koje mogu uništiti, protiv koje je razvio antitijela ili ubivatchuzherodnye stanice.

Složen i raznolik imunološki odgovor regulirana za schetesche dvije vrste limfocita T: T-pomoćničkih stanica (pomagač) oboznachaemyhtakzhe T4 i supresorskih T-(tlačitelja), drugačije, kao T8. Pervyestimuliruyut stanični imunološki odgovor, spriječiti njihov drugi. Kao rezultat neutralizacije iudalenie antitijela strani proteini, uništavanje prodire u tijelo bakteriyi virusa, kao i maligne degenerirane stanice organizma, drugim riječima, postoji harmonika razvitieimmuniteta.

Općenito, životni ciklus HIV-a, isto kao u drugihvirusov ovoj grupi. Retrovirusi su dobili ime zbog činjenice da postoji ihrazvitii pozornice gdje prijenos informacija odvija u smjeru obratnomtomu, koji se smatra običan, normalan. Kletokyavlyaetsya genetski materijal DNA. Tijekom ekspresije gena pojavljuje prvi DNA transkripcija:oblikovan kopiranja njegove mRNA, koji se potom služi kao predložak za sintezabelkov. Retrovirus genetski materijal je RNA i proizoshlaekspressiya gen, mora se pojaviti DNK kopija virusne RNA. Ova DNA obychnymputem omogućuje sintezu virusnih proteina.

HIV životni ciklus počinje s činjenicom da je virusna chastitsaprisoedinyaetsya izvan stanice i ulazi u svojoj srži. Serdtsevinaviriona krug obuhvaća dva identična RNA, kao i strukturne proteine neophodne za enzime kasnijim fazama životnog ciklusa. Enzima reverzne transkriptaze koja ima više enzimskih aktivnosti, izvode koraci prema prijenos genetskog informatsiivirusa - sintezu DNA. U prvoj fazi se sintetizira jednolančani DNA RNA, a zatim razdvajanje potonje. Zatim, druga nit se sintetizira prve matrice inas.

Genetske informacije od virusa, ovaj put u obliku dvuhtsepochechnoyDNK prodire u jezgru stanice. Koristeći integraze aktivnost zhefermenta taj DNA uključen u genomske DNA. Kao takav, virusne DNA, poznata kao provirus, reproducira zajedno sa svojim genima pridelenii stanica i prenosi na buduće generacije.

Drugi dio HIV životnog ciklusa - proizvodnja novyhvirionov - sastoji se sporadično i to samo u nekim zaraženom kletkah.Ona počinje kada takozvani dugih terminalnih ponavljanja (LTR,iz engleskog jezika. dugo terminala opetovanoOva specifična nukleotidne sekvence na krajevima virusnog genoma)započne transkripcija virusne gene- s enzima pripadaju domaćinu stanica sintetizirati RNA - provirus primjeraka.

Svaki virusna čestica je sastavljen od više kopija dvuhrazlichnyh proteinskih molekula koje omjer je oko 20:1. Struktura viriona je prilično jednostavna i sastoji se od dvije školjke:vanjski - kuglasti, a iznutra - Metak obliku. Potonji sadrži dvetsepi RNA i enzima: reverzne transkriptaze, proteaze integrazu. Navneshney školjka sadrži proteine čija molekula vire iz membranynapodobie šiljcima. Svaki šiljak nastaje dva ili tri identichnymisubedinitsami, što pak sastoji od dva spojena, komponente koje su glikoproteini. Jedna komponenta označena gp120 (glikoprotein molekulske težine od 120.000) strši iznad površine stanica, a drugi - gp41 - kao šipke uronjen u membranu. To glikoproteinnyekompleksy sposobnost HIV se zaraziti novih stanica.

Pametno organiziran genetski regulyatoryopredelyayut počinje li virus replikacija ciklus, a što će biti intensivnostrazmnozheniya. Osim triju gena za osnovne i proteina ovojnice u genomu HIVimeetsya najmanje šest gena. Neki od njih, možda sve, reguliraju proizvodnju virusnih proteina: obespechivaetuskorenie jedan gen sintezu proteina u cjelini, a druga - samo određene proteine i posljednji paket inhibicije sinteze proteina. Kao regulatorni geni kodiraju proteine sebe, svaki od njih utječe ne samo strukturne gene, ali i na regulatornim genima, uključujući i sebe.

regulatorni gen heklati (Iz engleskom jeziku. trans-ctivator od transcription) odgovoran za vspyshkureplikatsii koje se opaža, na primjer, T-4 stanica, kada kada se radi s oniaktiviruyutsya antigenu (stranom molekule uzrokuju immunnyyotvet). Gene tat je neobično kako u strukturi iu svom djelovanju. On sostoitiz dva nukleotidnih sljedova koji se nalazi prilično udaljeni otdruga. Kao rezultat toga, on je izrađen od transkripcije RNA (primarnog transkripta) u biti spojeni (srednji segment reza i kodirajuće sekvence su spojeni) na takav način da postanu poney sintetiziran mRNA i proteina. Utjecaj proteina - tat produkt gena je vrlo velika: onmozhet povećanje razine virusne ekspresije gena 1000 puta u usporedbi s istom kod HIV mutantima bez tog gena. Stimuliranje effektrasprostranyaetsya virusnih proteina - strukturni komponentuvirionov i regulacijskih proteina, uključujući i proteina kodiranog genomtat. Zbog gena tat jednom aktivirana ova pozitivan povratni mehanizam suchastiem, brzo formirana ogromne kolichestvovirusnyh čestice.

A tat gena potiče sintezu svih nasumično virusnyhbelkov drugi regulatorno gena okretaja (od engleskog izraza. Regulator virion proteine - regulator ekspresije viriona proteina) ima selektivno djelovanje, pri čemu liboregulyatornye proizvesti proteine ili virusne komponente. Protein - rev genski produkt kao vsluchae tat gena kodiraju fragmentirane nukleotidnih sljedova, koji su povezani kao posljedica RNA spoja. Regulacija ovih belkomuchastvuyut još dva slijeda. Jedan od njih djeluje kao repressor:sprječava prijevod prijepisa koji ga sadrže. Drugayaposledovatelnost interakciju s proteinima i natrag pervoyposledovatelnosti stupa na snagu.

Slijed - represor naziva CRS (od engleskog cis-djelujući represiju sekvence)., Postoji u mRNA, proteini koji se sintetizirati, formiruyuschieviriony - medularni proteina i enzima replikacije omotnice protein- mRNKregulyatornyh proteini - genski produkti drago i natrag - ne sadrže CRS. produkt gena Rev - - proteina Votsutstvie CRS slijed ne daetnakaplivatsya duge mRNA koje se sintetiziraju proteine virionov.Naprotiv kratkom mRNA koja kodira za regulacijskih proteina bez CRS, stabilan i emitiranje.

U prisutnosti proteina - genskog produkta okretaja je „switching”. Ovaj protein djeluje na slijed CAR (od engleskog. Cis-djelujući slijed Rev-osjetljiv), koji se također nalaze u dugoj mRNA. Kada etomneytralizuetsya CRS i počinju akumulirati mRNA pune duljine i proteina vmestoregulyatornyh sintetizirane proteine koje će viriony.Takim novi način mehanizam uključuje okretaja gen može definirati prijelaz na aktivnom otskrytoy reprodukciju virusa infekcija.

Međutim, međusobno djelovanje između replikacije mehanizmamirev i tat inhibiraju replikaciju virusa, neutralizaciju međusobno. Produktgena drago poboljšava sintezu sama Rev gena i proteina, dok genarev proizvod usporava svoj sinteza i sinteza proteina gena, kojeg kodira drago. U rezultateustanavlivaetsya vrsta homeostaze karakteriziraju stalne urovnyamibelkov kodiranog gena drago i rev i umjereno proizvodnju replikacije virusa omogućuje virus chastits.Ogranichennaya igrao godinama bez ubivayazarazhennye stanica, tako da ova vrsta genetske regulacije može bytadaptivnym značajka retrovirusa, vlasnici od kojih su vrste sa dolgimvremenem života kao osobu.

Osim aktivator (TAT) iizbiratelnogo Controller (okretaja) kod HIV postoji negativan regulator. Kotoryyzamedlyaet transkripcije virusnog genoma. Negativna gen regulatorni faktor označen NEF (od engleskog. negativni regulacijski faktor), možda opredelyaetsposobnost zaustaviti reprodukciju HIV i otići u stanje mirovanja.

Slijed kao ciljni protein - produktagena Nef, koji se nalazi na početku virusnog genoma u dugog terminalnog ponavljanja. Onanazyvaetsya negativni regulacijski element (nRE, iz engleskog jezika. time negativno regulacijski element). NRE inhibira transkripciju i sam- ako virusnyyLTR nedostaje ovaj slijed uveden u nezaražene stanice onobespechivaet povećane razine transkripcije staničnih gena. genski produkt nefusilivaet učinak nRE. ali kako se to postiže - misterij.

Složeni mehanizmi koji reguliraju razmnožavanje HIV nisu vizolyatsii: oni su usko vezane za metabolizam stanica hozyaina.Nachat s činjenicom da je virus koristi staničnu mašineriju za transkripciju i sintezu proteina svoihgenov. Posebno, stanični faktori jasno ulogu replikacije HIV vovspyshke odvijaju uz sudjelovanje tat gena prilikom zarazhennayaT-stanica stimuliran antigen. Značajke molekularne „klime” stanice domaćina je vjerojatno da će na neki način utjecati na stopu virus reprodukcije, koji se razlikuje u različitim vrstama stanica.

Vjerojatno zbog procesa stanične i virusne imeetznachenie povezati stanične proteine virusnog LTR početkom u genoma.Posledovatelnosti LTR definiraju inicijacijsko mjesto transkripcije gena virusne polazište mjesto za početak sinteze mRNA. Barem vosembelkov koje su obično uključeni u stanični transkripcije, skletochnoy vežu DNA u inicijaciji mjesto transkripcije ili u blizini nim.Oni igrati procesa transkripcije Rolv. Jedan od proteina koji prepoznaju initsiatornyeposledovatelnosti, ima specifičnu ulogu u T-stanica i drugi aktivirani protein limfotsitah.Etot kada su stimulirane limfocita antigeni i nachinaetrazmnozhatsya. Smatra se da potiče rast stanica, usilivayatranskriptsiyu. Kako se ispostavilo, zaražena stimulacije T stanica s protein usilivaetsyasvyazyvanie provirus genoma. Tako, aktivacija ove belkamozhet se jedan način za ubrzavanje HIV množenja na stimulaciju T-stanica.

Vjerojatno skup staničnih čimbenika koji djeluju na virusnyygenom ovisi o oba uvjetima i vrsti stanica hozyaina.Nekotorye stanica koje se nalaze u stanju mirovanja. Jednostavno ne može biti proteine, transkripcije neobhodimyhdlya inicijalizaciju, tako da infekcija ostaje latentna. U drugihkletkah virus brzine reprodukcije može biti ograničena zbog nizkoykontsentratsii inicijatora čimbenika ili zbog viška bjelančevina, ingibiruyuschihsintez mRNA. Dakle, stanica domaćina pomoću vlastite faktorovtranskriptsii stvara molekularnu okruženje utječe na regulatornu mehanizmyHIV.

Nakon što je rezultiralo radnja opisana vyshemehanizmov počeo proizvodnju virusnih čestica, dolazi u igru posledniygen. Ovaj gen, nazvan VIF (od engleskog. Virusni infectivityfactor - faktorinfektsionnosti Virusni), Ona kodira za mali protein koji se nalazi u citoplazmi inficiranih stanica i oko njih vmezhkletochnoy medija, kao iu slobodnim virusnih čestica. Proteini - produktgena VIF nekako poboljšava sposobnost se odvaja virionazarazhat drugim stanicama. U HIV sojevi s mutacije inaktivaciju VIF, virionyimeyut uobičajenog izgleda, sadrži cijeli skup RNA i enzima, ali zaraziti kletkinamnogo manje učinkovita.

3. Etapyzarazheniya stanice virusa AIDS

Prvi korak bilo virusne infekcije - virusnoychastitsy veže na komponentu membrane inficirati stanice. Za HIV takogoretseptornogo komponenta igra ulogu proteina nazvanog antigen CD4. (Antigen. - Etomolekulyarnaya strukture koji prepoznaje antitijelo) Iz ovoga slijedi da raspredelenieCD4 tijelo mora biti u skladu HIV tropizam, tj itkaney raspon ćelija koje cilja na virus. CD4 antigena je uglavnom nalimfotsitah zove T-4 pomoćne stanice, koje su važan elementomimmunnoy sustava, kao i na neke druge stanice.

Utvrđeno je da je vezivanje događa ako CD4vzaimodeystvuet virusnog proteina gp120, koji se distribuira na vneshneypoverhnosti membrane. Bilo je moguće odrediti specifične fragmente molekula CD4 igp120 uključene u vezanje. Ovi rezultati otvaraju mogućnost dvoynoyborby sa HIV-om: spriječiti interakciju virusa sa stanice retseptoromCD4 može blokirati same receptora ili probira virusni protein gp120.

Zbog uništenja krvnih stanica koje nose antigen, posebno CD4 T-4 limfocit, o njegovoj koncentraciji može ocijeniti zarazhennostiSPIDom. U kulturama stanica, također možete gledati još jednu vrlo udobnyydlya studija znak infekcije - formiranje multinukle sinciciju. Sintsitiypredstavlyaet div stanice koja sadrži više jezgara unutar odnoymembrany. To je nastala spajanjem stanica zaraženih HIV-om, s zdravim stanicama nose molekulyretseptora.

Najstroži dokaz ovog mehanizmavzaimodeystviya virusa sa stanice postala eksperiment proveden u 1984. vKolumbiyskom američkog sveučilišta. Bilo je moguće prenijeti gen koji kodira CD4, u HeLa stanicama - liniyukletok kanceroznih tumora grlića maternice. Te stanice ne sadrže CD4 i normalno ne može biti zaražena HIV-a. A promijenjenih stanica HeLa, imajući CD4, može bytzarazheny HIV-a, a zatim su se brzo spojiti u diva sinciciju.

Ovaj eksperiment je dao, osim toga, jedan neozhidannyyrezultat, koja još uvijek nije u potpunosti objašnjen. Gen humani CD4 bylvveden u mišjim T stanicama koje su stekli sposobnost time proizvoditsootvetstvuyuschy proteina. Čestice su povezani s HIV ovih promijenjenih stanica, infekcija odnakopriznakov nije formirana bilo sincitiuma, niti infektsionnyevirusnye čestice. To je bilo iznenađujuće, kao mišje stanice općenito održavanje štava umnožavanje HIV-a pod određenim uvjetima. Do vseyvidimosti, mišje stanice ne mogu biti zaražena HIV čestica čak vprisutstvii HIV receptora. Do infekcije mišjih stanica su takzhenesposobny nekim srodnim virusima. Ove činjenice ukazuju na chtoneobhodim neke druge površinske stanične komponente virusa pridaju stanične membrane bio u stanju prodrijeti u stanicu. Prirodatakogo dodatni faktor još nije jasno.

Vezanje virusnog gp120 s CD4 staničnog - tolkopervy ovoj fazi prodiranja virusa u stanicu. Naknadne faze do meneeponyatny. Na primjer, stanica ulazi u virusnu genetski materijal? Najjednostavniji i vjerojatno je mogućnost da se ljuska virionaslivaetsya sa staničnom membranom i sadržaju virusne čestice (uključujući geneticheskiymaterial) je unutar stanice. Druga mogućnost - endocitoza t.e.obrazovanie mali invaginacije stanične membrane, što zatemotpochkovyvaetsya unutra, pretvara se u zatvoreni za membranu vezikule. Puzyrekpolnostyu okružuje virusnu česticu iperenosit ga u ćeliju. Ima membranu koja tvori mjehur (sada onnazyvaetsya endosomima), postaje kisela. To dovodi do promjene konformacije, to stapanje s virusnom opne i otpuštanja virusnih čestica kod sadržaja vovnutrikletochnoe prostora.

Bez obzira na to što se zapravo događa - pryamoesliyanie ili endocitoza - virus membrana trebala proći fuzijski skletochnoy. Kako se to radi? Prema jednoj hipotezi, čini se vjerojatnim, vezanje gp120 za CD4 vyzyvaetizmenenie gp120 konformacije proteina, pri čemu je izložen dio drugogobelka omotnica, gp41, obično pod latentne molekule gp120. Ovo područje gp41gidrofobna i zato treba uvesti u membranu, a ne da i dalje izvan radnog okruženja koja okružuje stanicu. Jednom otvoren, hidrofobna područje gp41vzaimodeystvuet obližnji dio stanične membrane i izaziva na sliyanies virusni membrane. Nije jasno da li je potreba za vezanje gp41 ima toretseptor površini stanica CD4 pored, ili sama gp41 se provodi izravno vkletochnuyu membrane.

Nakon HIV je prodrla u staničnoj srednje i egogenetichesky materijala integriran u genom stanice, može se ostavatsyaneaktivnym i ne prepoznaje, ili se može dogoditi iz jednog trehsposobov.

Prvo, virusni genom može prouzročiti infekciju uporni, naznačen time, da je određeni broj virusnih čestica, ali pogibaetnemnogo stanica. Drugo, infekcija može dovesti do stvaranja sincitiuma kotoryyvskore umire. Pojava sinciciju - glavni rezultat utjecaja nakulturu stanica HIV. U tijelu zaražene osobe sinciciju mozhnonablyudat ponekad u kasnijim stadijima infekcije * posebno u mozgu). Nejasno je, međutim, da li oni igraju ulogu u ranom patogenezi AIDS-a.

Treći vjerojatno posljedica zaraze HIV-om - brzo gibelkletok bez stvaranja sinciciju. Kako HIV ubija stanice je nejasno. Možda neki od proizvoda koje kodiraju geni HIV-a, imaju pryamymtoksicheskim akciju. Možda uništenje stanične membrane sistemyiz činjenice da gp120 korijen u njemu, sintetiziranim u rezultateinfektsii djeluje zajedno s komercijalno dostupan membrani CD4. Sudbina zaraženih kletkizavisit i imunološkog odgovora, jer je imunološki sustav je u stanju uznavatvirusnye proteini na površini zaraženih stanica i ubijaju stanice.

Raspodjela HIV-inficiranim stanicama u tijelu obuslovlenoglavnym način da stanice koje nose CD4 distribuira. Etotantigen početku je identificiran svojim prisustvom u specifičnim T limfocita. Ideystvitelno svojih normalnih funkcija, očito, uglavnom se odnose soslozhnoy mreža interakcija između stanica imunološkog sustava.

T-limfociti koji nose CD4, u mogućnosti komunicirati skletkami predstavlja antigen. Ovi potonji su strane antigene ieksponiruyut njima na njihove stanične membrane, zajedno sa specifičnim proteinima -glycoprotein MHC klasa II (Iz engleskog glavnog sustava tkivne kompatibilnosti. - glavnog sustava tkivne kompatibilnosti). KogdaT4 pomoćne stanice prepoznaju antigen kombiniranog iglikoproteina MHC klasa II, oniinitsiiruyut imunološki odgovor protiv stranih ili zaražene stanice koje nose etotantigen. Smatra se da je interakcija između CD4 antigena na T-stanica i glikoproteini MHC klasa II nakletkah predstavlja antigen, važan element kontakta između tih stanica.

Što je danas poznato, T stanice nisu samo stanice sovstroennym membranski antigen CD4. Ne manje od 40% monocita periferne krvi (ove stanice su prekursori makrofaga - kletok- „hvatača”) inekotorye stanica koje prezentiraju antigen u limfnim čvorovima, te drugihorganah kože i oko 5% od tijela B-stanica (ovih stanica proizvodyatantitela) nose CD4 a mogu biti zaraženi HIV-om.

No, neke vrste stanica zaraženih HIV-om u kulturi, i CD4 pryamovydelit im ne uspije. To uključuje golovnogomozga glija stanice, stanice niza malignih tumora mozga, kao i određenu liniikletok tumora raka debelog crijeva. Međutim, dok su te stanice nisu proizvodyatCD4 u eksperimentalno definiranim količinama, jer sadrže malo informatsionnoyRNK kodiraju proteine od CD4 i stoga su u mogućnosti da sama sintetizirati CD4.Po očito za infekciju HIV-om čak i vrlo mali broj CD4.

4. Pripravci se suočava AIDS

Svako terapijsko sredstvo nezavisimoot prirode infekcije patogena - bilo da je virus, bakterija, gljiva ili protozoa - dolzhnolibo uzrokovati smrt patogena, ili zaustaviti reprodukciju. U ovom pripremnom mora uzrokovati znatnu štetu na zaraženom organizmu. Tipično, takvi lijekovi rade svoj posao, djeluju na biokemijske procese jedinstvene za patogena. U slučaju bakterija je postignuto sravnitelnoprosto od organizmamlekopitayuschego varirati u strukturi i metabolizam bakterija i stanice su stanice. Na primjer, penicilin daje sintezkletochnoy zidove bakterija i stanica sisavaca, koje nemaju takoystenki, ne djeluju.

Virusima situacija je mnogo složenija. predstavlyayutsoboy simplex virus genetski materijal, obučena u ljusku od glikoproteini ilipidov. Oni ne mogu reproducirati na vlastitu, i umjesto zarazhayutkletki drugi organizam i uzurpirati njihov aparat biosinteze, koji obespechivaetvosproizvedenie virus. Kada se dogodi aktivni replikaciju virusa, to chastobyvaet teško razlikovati virusnih proteina koji stupaju u interakciju sa stanicama i staničnim belkisamoy. Bliska povezanost mnoge faze domaćina životnom ciklusu virusa metabolizmomkletki sprječava stvaranje lijekova koji selektivno podavlyayutreplikatsiyu virus i istovremeno minimalan učinak na stanice.

Također je važno da gotovo svaki lijek (u tomchisle i penicilin) imaju veći ili manji stupanj nuspojave itoksichnostyu. Stoga je uvijek potrebno uzeti u obzir ne samo učinak vozdeystviyana patogen, ali i štete uzrokovane ljudskom tijelu. Harakteristikoypotentsialnogo glavni terapeutski lijek njegovi „terapevticheskiyindeks”: omjer toksične doze do učinkovite doze. Međutim, u slučaju bolesti koje predstavljaju opasnost za život, kao što su AIDS, to je dopušteno koristiti ipreparaty s relativno niskim vrijednostima terapijski indeks manjoj mjeri, još nismo u savršeniji.

Kompleks životni ciklus omogućuje HIV da zarazi kletkiimmunnoy sustav i pobjeći iz svoje postupke. No, u borbi protiv infekcije takayaslozhnost ne samo da može biti katastrofa, ali i blagoslov, jer onapredostavlyaet mnoge mogućnosti za izlaganje antivirusnim sredstvima.

Prvi korak - vezanje virusa sa stanice (, Supra) .There nekoliko mogućnosti za inhibiraju taj proces. Poluchitantitela moguće što surađuju s odgovarajućim dijelom točke virusnog tako neutralizira sposobnost vezanja gp120 za CD4. Možete soedinittakie molekule antitijela bilo toksina tada, u dodir zarazhennymikletkami, kao što su makrofagi koji sadrži virus i proizvodi svoje proteine će ih ubiti. Može se dobiti od CD4 protutijela, ali ovaj pristup potentsialnoopasen jer će se takva antitijela napadaju zdrave stanice tijela immunnoysistemy. Dakle, istraživanje je usmjerena uglavnom na poluchenieantitel na gp120.

Dobiti učinkovite protutijela koja neutraliziraju od gp120, uzroke kako bi se teško. Nisu svi antitijela protiv gp120 će blokirati klyuchevoyuchastok obvezujuća za CD4. Kod pacijenata u kojima je organizam tijekom normalnoyreaktsii formiranih na HIV infekciju neutralizirajućih antitijela (obično samo malomkolichestve), AIDS ipak razvija. Određene adresa to problemypoka ne. Možda je jedan od razloga - brzi HIV mutacije. Unekotoryh pojavljuje u tijelu od varijanti virusa može izmenenglikoprotein ljuske, a to neće biti nadoknađeni postojeće antitelami.Vtoraya mogući razlog je da se molekule šećera. Dolazni vsostav HIV-glikoprotein omotača, slična analogne strukture napoverhnosti ljudske stanice, tako da se virusne ovojnice unikalnyhuchastkov dovoljno da bude prepoznat od strane imunološkog sustava kao „strani” i skotorym mogao vezati antitijela. Treće, u molekulama gp120 CD4 uchastoksvyazyvaniya nalazi u udubinu pa malo na raspolaganju. Konačno, nije isključeno da je važno za gp120 veznih mjesta su otvorene samo momentsvyazyvaniya, a većinu vremena na raspolaganju za imunološki sustav.

Kako bi se prevladale te poteškoće vrijede neskolkopodhodov. Jedan od njih je da se dobije monoklonskih antitijela. Za ovaj nuzhnoidentifitsirovat antitijela koja zapravo se vežu na virusni protein klyuchevymuchastkom, klon proizvodi njihove limfocite i stanice vyraschivateti in vitro.

Drugi pristup koristi anti-idiotipska antitijela, tj „anti-idiotipno” - u ovom slučaju, antitijelo protiv antitijela na CD4.Ideya da monoklonsko anti molekula tijelo CD4 od strukturemozhet imitira vezno mjesto CD4 na molekule gp120, a time i antitijela (anti-idiotypes) u ovom dijelu mora vezati na gp120.

Treći pristup je stvoriti topljiv, npr nevezani oblik s CD4 stanica, koji je sposoban reagirati s HIV-om, koji zauzimaju svoja mjesta vezanja i time ometa njegovo vezanje na CD4 napoverhnosti T4 pomoćnih stanica. Trenutno, topljivi CD4 dobiven metodamigennoy inženjering. Ovaj lijek ne blokira vezna mjesta CD4na kuvertu i inhibira HIV infekcije T-stanica. Vjerojatno virus budetizmenitsya tako teško izgubiti afinitet za CD4, zadržavajući etomsposobnost inficirati druge stanice.

U budućnosti, možda udastsyasozdat „kimernih molekula”, koje kombiniraju zemljišta CD4 molekule međudjelovanje HIV, i konstantnu dio cheloveka.Takie protutijela molekula imunoglobulina „da bi” treba obladatryadom prednosti. Određene količine teških lanaca immunoglobulinasposobny uključivanje druge komponente imunološkog sustava, što dovodi do razrusheniyuvirusa. Himerna molekula će djelovati kao policijski službenik s policijskog psa: chastCD4 će uloviti virus i imunoglobulina - izazvati dlyanapadeniya pomoć. Osim toga, himerne molekule mogu biti više u krovyanomrusle nego samo trenutak CD4, jer sigurno immunoglobulinyobladayut dugi životni vijek u krvotok.

Temelj pristupe smatraju slozhnyhbiologicheskih je korištenje molekula koje se vežu na površinu glikoprotein virusa.Odnako mogu djelovati na sličan način i druge molekule. Pokazano je chtonekotorye velike negativno nabijene spojeve koji sadrže sulfatnyegruppy inhibiciju replikacije HIV. Prototip može poslužiti kao dekstran sulfat, što molekule molekulske težine u rasponu od 7000 - 8000 daltonpodavlyayut HIV replikacije in vitro. Jedan mehanizmovdeystviya dekstran sulfat Inhibicija vezanja je vjerojatno virusa.Ustanovleno i da ovaj spoj in vitro obrazovaniyusintsitiev sprječava ono što se može očekivati za blokatorom svyazyvanievirusa. Međutim, toksični i učinkovite doze lijeka do nedostatochnoizucheny.

Kada je HIV u kontakt sa stanicom, virusni membrana osigurači skletochnoy membrane, a sadržaj viriona ulazi u citoplazmu. Tu egoserdtsevinnye proteini djelomično uklonjena, otkrivajući RNA. Protutijela na gp41 mogao bypredotvraschat ulazak virusa u stanicu. Također je moguće reagens prepyatstvuyuschieprotsessu „stripping” RNA.

Međutim, kao što je meta za utjecanje virusnaibolshee pažnju privlači sljedeću fazu virusa -Sinteza virusnu DNA pomoću reverzne transkriptaze životnog ciklusa. Ovdje se vidi posebno korisno, jer ova faza se odlikuje samo retro virusa i nema odnos kkletke domaćin. U potrazi za antiretrovirusnih lijekova od početka udelyalospervostepennoe pažnju na ovaj problem. Posebno proučavanih nazivaju spojevi koji su inhibitori dideoksinukleozide obratnoytranskriptazy. To analoga nukleozida, odnosno, strukturno su vrlo blizu knukleotidam posluživanje monomeri DNA i RNA.

Jedan od tih spojeva - 3`-azido-2 ',3`-didezoksitimidin ili AZT. On je sintetiziran u 1964 ipervonachalno namijenjeni kao lijekom protiv raka. 1985 g.byl je nađeno da je potentni inhibitor HIV reprodukciju u kultureT limfocita u koncentraciji od 1 - 5 uM (0,25 - 1.25 ug / ml). Tako opažati azidotimidin mjerljiv toksičnost u koncentraciji od 20 - 50 mkMili manje. Uskoro je pokazalo da učinkovito djeluje AZT ubolnyh AIDS, u koncentraciji u tijelo 1 - 5 sati, kao što je predviđeno naosnovanii istraživanja u kulturi T stanica.

Kako se ovaj spoj štiti stanice od HIV-a? Sutsostoit koji je u neposrednoj blizini u strukturi timidina ugrađena nukleozida kao vsostav DNA. Stanica se podvrgava enzimskom fosforilacije AZT: ona je povezana s lancem tri fosfatnih grupa. AZT trifosfat iest aktivnog oblika lijeka. (. Neposredstvennoazidotimidintrifosfat ubrizgava u tijelo ne može, jer stanice nisu u mogućnosti apsorbirati) je analog timidina azidotimidin trifosfata - jedan od monomerovDNK. Očito, mehanizam potiskivanje virusne DNA sinteze dvostruk: kompetitivnom inhibicijom i prekida lanca sinteze DNA.

Kompetitivna inhibicija je chtoazidotimidintrifosfat veže za reverzne transkriptaze na mjestu koje obično veže konvencionalne nukleozidne trifosfate. Pri raskidu DNA sintezatsepi reverzne transkriptaze pogrešno uključuje azidotimidin trifosfat vrastuschuyu virusne DNA lanca umjesto timidina, ali pristupnim sleduyuschegonukleotida nemoguće, jer je u molekulu netgidroksilnoy azidotimidin trifosfat grupe potrebna da se dobije vezu s sleduyuschimnukleotidom. Virus ne može ispraviti ovu pogrešku i sinteza dekprekraschaetsya.

Ostali dideoksinukleozide imaju djelovanje protivHIV čin, očito na isti način. Svi ovi spojevi okazaliseffektivnymi protiv brojnih retrovirusa (zapravo svi koji su proučavali naetot temu), ali samo u obliku trifosfata. Dakle, njihova učinkovitost kakterapevticheskih sredstva određuje kako se lako probiti vkletki i fosforilirane staničnim enzimima zove kinaze. Na primjer, fosforilacija nekim dideoksinukleozide javlja bolji od drugih. tako 2`,3` -didezoksitimidin koji se razlikuju od onih koje azidotimidin vmestoazidogruppy (N3) Ima vodikov atom, plohofosforiliruetsya ljudskih stanica i, prema tome, manje učinkovite protiv HIV, od AZT. Krometogo, fosforilacija ovih spojeva je različita u različitim vrstama, takchto životinjski modeli mogu biti nedovoljan za predviđanje effektivnostikonkretnogo dideoksinukleotidnim u ljudskom tijelu.

To je vrlo važno, da li reverzne transkriptaze virusaizmenitsya po mutaciji, tako da više ne budetingibirovatsya AZT. To pitanje nije u stanju mirovanja. Azidotimidineffektiven ukoliko HIV reverzne transkriptaze predpochitaetazidotimidintrifosfat timidina i povezuje uključuje DNA u stanice sisavaca kao tovremya DNA polimeraza ne posjeduju takvu afinitetnu kazidotimidintrifosfatu, sintezu stanične DNA i stanice nije poremećena prodolzhaetuspeshno funkciju. Moguće je da je reverzne transkriptaze može byutratit sklonost za azidotimidin trifosfat.

Nakon virusne RNA je sintetiziran na DNK, u drugoj fazi reverzne transkripcije - drugi sinteze nitiDNK komplementaran s prvom. U ovoj fazi također je moguće deystvielekarstvennyh pripreme. Na primjer, može se pokušati poremetiti virusnogofermenta RNaze H, koji je dio povratne transkriptazy- RNaze H posletogo kao prva sintetizirane DNA stručaka cijepa virusni RNA temsamym oslobađanje prostora za tvorbu drugog niti. Možda je moguće blokirati i druguyuchast enzim - intcgrazc, za koju se vjeruje da su smanjiti DNK hozyainai stanica umetke u DNA pauze virusa.

Sljedeća potencijalno ranjiva točka u ciklusu HIVpoyavlyaetsya kasnije, kada je aktiviran, da stanica domaćina. Mozhetnachat stanica sintetizirati nove bjelančevine i razmjenu. Isti proces kotoryyaktiviruet stanica može pokrenuti transkripciju i translaciju proviralne sobrazovaniem virusnih proteina. To je moguće razbiti taj proces, koristeći „antisens oligonukleotide”. Suština ove ideje je kako slijedi. Nuzhnopoluchit oligonukleotidi (kratke sekvencije nukleotida), komplementarne mRNA virusne mRNA - semantičke slijed kao izravno kodira protein, i oligonukleotidi nazyvayutsyaantismyslovymi jer su komplementarna mRNA. Tih nukleotide sposobnysvyazyvatsya virusne mRNA pojavljuje, je rečeno molekulyarnayagibridizatsiya: formiran obostrani, tj dvolančana dio molekule, koji je vjerojatno da se spriječi pomicanje ćelija ribosoma duž mRNA virusne predmet je time blokira sintezu virusnih proteina. Takav mehanizam nazyvaetsyagibridizatsionnym blok prijevod.

Kako su lijekova loše oligonukleotide koji ih mnogieiz može se cijepati u stanicama djelovanjem enzima. Istina je da oni mogu biti sdelatustoychivymi enzimskom cijepanju ako su izmijenjene opredelennyefosfodiefirnye komunikacije između nukleotida.

U načelu moguće je da se spriječi nastanak virusnyhchastits blokiranje gena ili proteina koji obavljaju regulaciju HIV replikacije.

Osim toga, replikacija HIV može utjecati na proteine samoykletki, pa čak i viruse koji su nehotice zaražene istu ćeliju. Na primjer, da bylopokazano staničnog proteina NF-kB, koji igra rolvnutrikletochnogo aktivacijski signal u nekim limfocitima, sposobeninitsiirovat HIV replikacije. Kada zaraziti veliki broj virusa herpesa u kletkeobrazuetsya proteina poznat kao ICPO, koji mogu biti replikacije HIV bytinitsiatorom. Stoga u bolesnika zaraženih s obje HIV igerpesvirusom svibanj biti u mogućnosti odgoditi razvoj AIDS-a, kontroliruyagerpesnuyu infekcije, na primjer, pomoću aciklovir droge.

Trenutno, istraživači ne bi trebalo povezivati svoinadezhdy s bilo jednom ili metodomlecheniya droge - naprotiv, to je potrebno napraviti vseusiliya razviti različite tvari koje mogu napasti HIVna različite faze svog životnog ciklusa. Iskustvo studiranja AZT sosluzhithoroshuyu servis na „donosi” drogu na pozornici, gdje se mogu budetispolzovat za liječenje pacijenata. Od trenutka kada je obnaruzhenaaktivnost AZT protiv HIV-a prije odobrenja lijeka za uporabu vmeditsinskoy praksi je bilo potrebno oko dvije godine. Bez sumnje, takva brza progressobyasnyaetsya temeljito, znanstveno utemeljen kliničkih ispitivanja .. Trudnopereotsenit vrijednost metoda ispitivanja na kontrolnu skupinu - za uspehabuduschih sredstva za liječenje AIDS-a za proučavanje bolesti u cjelini, bez kojih je nemoguće pobjeda nad njim.

književnost

Video: Sudionici. Kemijski emisija. Institute of Technology

1. William A. Hezeltayn, Flossie Wong-Staal- molekularnu biologiju virusaSPIDa :. // U svijetu znanosti, №12 1988.

2. Jonathan H. Weber, Robin A. Veyss- interakcije virusa AIDS-a sa stanice :. // u svijetu znanosti, №12 1988.

Video: Požar u Institute of Technology

3. Robert Yarkoan, Hiroaki Mitsui, nedopečen Broder- znači liječenje AIDS-a :. // U svijetu znanosti, №12 1988.

4. Robert K. Gallo- sindrom virus stečene imunodeficijencije :. // Vmire znanosti, №3, 1987.

Dijelite na društvenim mrežama:

Povezan