Farmakologije farmakoterapija dokazi bazi

A. Li Wan Po

Sveučilište u Nottinghamu, Velika Britanija

Evidence-based Farmakoterapija (doslovno - farmakoterapija temelji nadokazatelstvah) pruža najučinkovitiji tretman iekonomichnoe se temelji na najboljim dostupnyhdannyh. Kao što je farmakoterapija je presjek medicine temelje se na dokazima (evidence-based Medicine), te uključuje pretraživanje, usporedba, sinteza irasprostranenie dobiven dokaz ihispolzovaniya pomaže pacijentima [1]. Čak novyhrukovodstvah su često zastarjele informacije, arekomendatsii stručnjaka u udžbenicima i opisatelnyhobzorah ne podržava dokazima [2,3]. Katalizatori se trenutno objavljuju o 40.000 biomeditsinskihzhurnalov objavljivanje oko 2 milliona stateyezhegodno [4]. Praktikanti i rukovoditelizdravoohraneniya prijekoj potrebi kritičkog otsenkeogromnoy informacija koja je služila kao dlyapoyavleniya koncept temelju medicine temeljene.

U farmakoterapije dokazatelstvapoluchayut iz različitih izvora, uključujući rezultatyklinicheskih testova, opisi slučajeva iklinichesky iskustvo. Prema ocjeni švedskog odbora potehnologii u zdravstvu, kachestvodokazatelstv iz tih izvora varira podostovernosti i smanjuje na sljedeći način: 1) randomiziranih kontroliranih ispytanie- 2) ne randomizirano ispitivanje s istovremenim kontrolu 3) nerandomizirane suđenje s istoricheskimkontrolem- 4) skupinu issledovanie- 5) issledovanietipa &ldquo-case-control&rdquo-- 6) perekrestnoeispytanie- 7) nablyudeniy- 8) opisanieotdelnyh slučajevima.

Prije uvođenja farmakoterapije suđenja kontroliruemyhklinicheskih osnovyvalasglavnym način na osobne preporuke spetsialistov.Lichny iskustvo je važno za formiranje hipoteza, ali od male koristi za kvantitativne analize zbog pristranosti visoke vjerojatnosti procjene izobličenja.

Informacije o farmakoterapija obychnosummiruyutsya opisnih mišljenja, uglavnom nedostatkomkotoryh je mogućnost formiranja neadekvatnyhpredstavleny pro i kontra iliinogo liječenja. Da bi se smanjio podobnyeiskazheniya korištenje znanstvenih i sustavan pristup, naziva metaanaliza [5]. Snažan razvojni rad je poluchilv Cochran Association [6]. Meta-analiza uključuje 6 faze sve su fiksne u protokolu, kao u lyubomnauchnom studija: Određivanje primarnim ciljem metodama analiza za izbor results- evaluacije sistematizirovannyypoisk sintezu informacije analizu kvantitativnih informacija je korištenjem statističkih metoda, interpretacija rezultata.

Svrha sustavne obzoradolzhna biti jasno definirani, na primjer, zaustavlja limaz aciklovir herpesa razvoj lezije sekundarni problemi mogu uključivati ​​sljedeće: da li je mast smanjuje trajanje sohraneniyagerpeticheskoy osip ili rizik od infekcije? Iako je cijela učinkovitost aciklovir gerpeticheskihinfektsiyah bez sumnje, ali na postavljena pitanja odnoznachnootvetit pojedinačno slozhno.Konechno, meta-analiza može biti isporučen netolko glavni, ali i nekoliko manjih (sekundarne) svrhe.

Mjere Određivanje klinicheskogorezultata - jedan od najtežih zadataka priplanirovanii meta-analizu. Ono što je, na primjer, da se razumijemo podtyazhestyu herpes infekcije u liječenju satsiklovirom masti? Trebali procijeniti prema objektivnom (lezije područje) ili subjektivnih (svrbež, bol) parametrima? Kako se usporediti s ukupnom procjenom? Luchsheli odabrati jednu ukupnu ocjenu? U dermatologiipredpochtenie obično daje mišljenje pacijenta [7], iako neke studije ozbiljnost zudaotsenivalas liječnik. Kada se analiziraju rezultati lecheniyahronicheskih važne bolesti prenebrechneposredstvennym učinak i pokušati meneezametnye procijeniti, ali vjerojatno važniji aspekti liječenja, vchastnosti njegov utjecaj na kvalitetu života bolesnika. Prichemneobhodimo provjeriti informativan način otsenkikachestva života. Ovaj proces je dugotrajan i skup, norezultaty dobiti koristeći neprovjerene metode su vjerojatno da će biti od praktičnog značaja.

U nekim slučajevima, rezultat farmakoterapije dostovernootsenit teško. Na primjer, za otkrivanje smanjenje pojavnosti prijeloma kostiju ubolnyh osteoporoze zahtijeva dugo issledovaniyaprofilakticheskih lijekove. U podobnoysituatsii iskušenju da koristite tzv&ldquo-surogat&rdquo- kriteriji, kao što su metabolizam ili koštane gustoće tkani.No uzeti u obzir njihovu dinamičnu pokazatelj, lecheniyamozhno samo ako to dopušta nadezhnoprognozirovat stvarnih kliničkih ishoda.

Pronalaženje informacija dlyameta analize zahtijeva iskustvo. Kada otsutstviisistematizirovannogo pristup mnogim važnim issledovaniyamogut smije propustiti. Čak i uz pažljivo kompyuternompoiske nije uvijek moguće naći potrebnu issledovaniyaiz lošeg indeksiranje. [8] Za ovaj izbor treba nadopuniti prichinekompyuterny&ldquo ruke&rdquo- nalaz ispitivanja izucheniemspiskov literature članaka i traži issledovateleyi proizvođači ljekovitih tvari koje se koriste za dosljednost području.

Najviša razina dostovernostiobespechivayut kontroliruemyeissledovaniya randomizirana, ali u nekim slučajevima, takve nuspojave prianalize više informativnyretrospektivnye (case-control) ili potencijalni (skupina) promatranja studija. Ipak, mnogi meta-analitičari vjeruju da je samo rezultatyrandomizirovannyh kontrolirane studije može se koristiti u kachestvedokazatelstv [9]. Zaljubiti se u slučaju odluke da su članak u meta-analizprinimayut samo na temelju pre-opredelennyhkriteriev [10]. Treba napomenuti da je primjena opasnosti nedavnieprotivorechivye primeneniyakombinirovannyh kontraceptiva temelji samo narezultatah istraživanja &ldquo-case-control&rdquo-, ali tehnički c preko randomizirovannyhkontroliruemyh istraživanja vrlo teško ustanovitprichinu tim rijetkim nuspojavama kao venoznyetrombozy i embolije u mladih žena.

Studija protokol i rezultati liječenja kriteriiotsenki harakterpoluchaemoy utvrditi kvantitativne podatke. Meta-analizemogut se problemi vezani uz ocjenjivanje neobhodimostyupovtornoy. Na primjer, rješenje može bytprinyato uključivati ​​analizu issledovaniyadlitelnostyu 6 mjeseci, a rok ihukazyvaetsya u ispitnim izvješćima kao &ldquo-više od 3 mjeseca&rdquo-.

Generalizacija podataka treba vsegdavklyuchat kritičnu sravnivaemyhissledovany procjene. Ponekad okazyvaetsyanevozmozhnym rezultati sinteze iz malog broja studija ihnesopostavimosti jedni s drugima ili lošem izlozheniya.Nevozmozhno, na primjer, kombinirati psorijaza studije koje koriste objektivne (tyazhestizabolevaniya indeks i područje lezije) i subjektivne (analognu skalu) parametara težine bolesti. Vnekotoryh nekim slučajevima dovoljna nadezhnyeispytaniya može kvalitativno razlikovati od mnozhestvadrugih, koji također omogućuje da ih kombinirati rezultatydlya statističke analize. U ovoj situaciji razumnoyalternativoy meta-analiza može biti &ldquo-dokaz sintezluchshego&rdquo- [11], koji ispolzuyuttakzhe odsutnost pouzdanih studija. U takihsluchayah dostupnyhissledovany obavlja temeljitu analizu i utvrđivanje da li neiskazhennoyinformatsii dovoljno za prihvatljivih zaključaka. U zaključcima posleduyuschemsdelannye treba provjeriti vrandomizirovannom kontrolirana studija.

U nazočnosti njihovog statističkog istraživanja dostatochnoodnorodnyh obedinenieopravdano i bolje procijeniti učinak. Suschestvuyuttesty ujednačenost, uglavnom nije jako vysokoystatisticheskoy moć. Ako testovi kažu obotsutstvii homogenost, rezultati issledovaniyispolzuyut kao slučajne varijable [12]. Drugim riječima, s obzirom na svaki rezultat istraživanja kakproyavlenie ukupni učinak, a ukazuju na to da je nekoliko razlichayuschihsyaeffektov vissledovaniyah studirao. Heterogenost može biti obuslovlenarazlichiyami kriteriji odabira, protokoli i t.d.Neobhodimo utvrditi uzrok značajnih razlika mezhduotdelnymi testova. Statistički podaci metodyobedineniya su brojne i raznolike, te ovisi o svojstvima ihvybor pokazateljima (dihotomne, serijski ili kontinuirano) [12] .There kombiniranjem tehnika podataka preživljenja [13] i reakcije na dozu [14] informativnostidiagnosticheskih testa [15].

Meta-analiza je provedena u sintezi dostupne informacije i napraviti EEB razumljiva čitatelju. Nažalost, chastoprihoditsya koriste prilično teško statistika dlyainterpretatsii upisati otnosheniyashansov ili (omjer izgleda) rizika. U takvim slučajevima, grafika pomoschprihodyat [16]. Suschestvuyutalternativnye pristupi tumačenju a DATA iznaibolee korisnih kriterija je broj bolesnika potrebnih za liječenje kako bi dobili odinblagopriyatny rezultate ili spriječiti odinneblagopriyatny ishod. Je izračunat kao kvocijent 1 smanjenja rizika iabsolyutnogo [17]. Na primjer, u liječenju klinicheskomissledovanii A je dovelo do oporavka od 30% pacijenata, a tretman B - 10%. Prema tome, apsolutno smanjenje rizika 30 - 10 = 20% (ili 0.2), a veličina uzorka je 1 / 0,2 = 5.Inymi riječi da liječe pacijenta (jedan vsravnenii s liječenje B) Tretiranje treba biti provedenoesche kod 5 pacijenata.

Kumulativni meta-analiz.Pozvolyaet graditi kumulativni nakopleniyaotsenok krivulje kada novi podaci. Koristeći ovu metodu, J.Lau et al. [18] su pokazali da se ponekad malo krupnyeissledovaniya nadopunjuju zastupljenosti obeffektivnosti, koji se pokazao u prethodnom nebolshihispytaniyah. Na primjer, već 1977. godine bilo je nakoplenodostatochno podaci potvrđuju effektivnoststreptokinazy u akutnom infarktu miokarda.

Potencijalni meta-analiza. Dosih naglasak na kombiniranju uzheprovedennyh rezultate istraživanja. Pohvalno popytkarazrabotki meta-analiza planiranih testova kotoryymozhno se naziva meta-analiza potencijalnog [19] .tak pristupa može biti izvedivo u oblastyahmeditsiny tamo gdje je već uspostavljen obmenainformatsiey mreže i programima suradnje. U praksi vmestoprospektivnogo meta-analizi često primenyayutprospektivno retrospektivnu meta-analiza obedinyayanovye sa ranije objavljenim rezultatima.

individualnyhdannyh meta-analiza. Opis kliničkih ispitivanja često vsegoprovoditsya dovoljno temeljito, pa izuchenieindividualnyh podataka u meta-analizi čini se kako bi se osiguralo netaknute okonchatelnuyuotsenku. Meta-analiza na temelju studije rezultatovlecheniya pojedinih pacijenata, pod nazivom meta-podataka analizomindividualnyh [20]. Takav pristup je opisan v1971 godinu obrazovanja [21], na raspolaganju članovi tolkodlya grupe kliničke studije imeyuschihdostup medicinskih zapisa. U bliskoj buduschemmeta-analize pojedinih podataka su vjerojatno budetogranichivatsya glavne bolesti, liječenje velikih kotoryhtrebuet tsentralizovannyhkapitalovlozheny.

Meta-analiza omogućuje obobschitinformatsiyu dobiveni iz različitih izvora, znanstveno valjan i ponovljiv način, što daje niz prednosti. Konkretno, obedinenieissledovany koji podaci su statisticheskinedostovernymi može pružiti pouzdanu summarnyyrezultat. Tijekom generalizacija može proyavitsyaneodnorodnost prijevod, proučavaju uzroke kotoroypozvolyaet otkrivaju neočekivan klinički problemy.Naprimer, učinkovitost pojedinog tretmana na individualnim karakteristikama mozhetzaviset organizma.Sootvetstvenno, možete predvidjeti rezultate terapiiu odvojene skupine pacijenata koji imaju etimiosobennostyami i testirali tu hipotezu u buduschihissledovaniyah. Tijekom meta-analize, autori su postoyannoobschayutsya s kolegama, provoditi istraživanja, kako bi se razjasnili određene aspekte opublikovannyhimi poruku ili tražiti druge testove. U rezultateformiruyutsya informacijskih mreža, koje buduschemoblegchat samostalan i prospektivnogometa analizu.

Iskrivljena procjena. Suschestvuetneskolko razloga za distorziju u meta-analizi procjene. Vchastnosti je povezana sa željom publikovatpolozhitelnye autora, a ne negativno. Predlozhenstatistichesky postupak za identifikaciju podobnoeiskazhenie i eliminirati u analizi [22]. Osim toga, u osjetljivosti Analiza procjena prinyatootsenivat ukupnog broja testova s ​​negativnim rezultatom (indeks pouzdanosti) koji bi bio potreban dlyapredotvrascheniya bilo promatranom polozhitelnogorezultata. Ostali mogući uzroci izobličenja mogutbyt sljedeće: (1) nepotpunosti informatsionnogopoiska- (2) nije istochnikov- kriteriji odabira (3) prezentacija nemar u izvornim porukama. Pritraditsionnom deskriptivna analiza razloga za oshibokznachitelno više.

Kombinirajući raznorodnyhissledovany. Meta-analiza kritičari vjeruju da je u njemu&ldquo izmiješa sa jabuke naranče&rdquo-, ainterpretatsiya rezultata je nemoguće. [23] Odnakogramotno provedena meta-analiza je daleko od podobnyhkriticheskih komentare, jer uključuje nalichiestrogih kriterije za izbor studija i tschatelnyyanaliz postojeće heterogenosti. miješanje dobro&ldquo-malo drugačije voće&rdquo- mozhetuluchshit uzorak homogenost koristeći postupke razlichnyhstatisticheskih.

Omogućavanje neopublikovannyhdannyh. U meta-analizi, autori pokušavaju otkriti u određenom području vseissledovaniya -opublikovannye ili neobjavljena. Iako posledniemogut biti metodološki slabo, međutim tschatelnayaotsenka kvaliteta istraživanja prije prelaska vmete analizu eliminira ovaj nedostatak [24]

&ldquo-zlatni standard&rdquo-.tak standare općenito smatra dobrim provedennoeklinicheskoe studija s odgovarajućim dizajnom irazmer uzorak. Ako postoji više podobnyhissledovany meta-analiza osigurava neosporimyefakty. Problemi nastaju kada prolaze rezultatovodnogo velikih i nekoliko malih issledovaniy.Prichiny razlike morati saznati u detalje, napast da se usredotočite na nepoddavayas rezultatykrupnogo istraživanja. Primjer takvog raskhozhdeniyamogut dati informacije o dinamici preživljavanja bolnyhostrym infarkta miokarda Dobivena vnutrivennogovvedeniya magnezijevim sulfatom [25]. Rezultati ispitivanja pokazali su dvuhmeta-smanjenje smertnostibolnyh pa magnezijev sulfat je oglašava kakeffektivnoe, sigurno i jeftino spojni lecheniyainfarkta miokarda. No, follow-up studija u 58000bolnyh (ISIS-4) nije potvrdila djelotvornost sulfatamagniya. Neki autori su koristili ovaj slučaj kao povoddlya odbijanju meta-analizi, drugi plaćeni pozornost napreimuschestva veliki randomizirovannyhissledovany, drugi ispitivali su testiranje sootvetstviekrupnyh &ldquo-zlatni standard&rdquo-Drugim riječima, potrebna je velika pažnja pa čak priispolzovanii &ldquo-zlatni standard&rdquo-. To ne postoji zajedničko &ldquo-zlatni standard&rdquo-, može biti specifičan samo.

Procjena kvalitete. Predlozhenyrazlichnye metode pojedinac evaluacije testa. Nekotoryeiz su izuzetno složeni i uključuju ispolzovaniebolee 30 kriterija, što nejasne metode poleznosttakih. Po mom mišljenju, potrebno je vrednovanje proveryatzavisimost od meta-analizi otkachestvennyh komponenti [26]. Ako postoji potreba libozavisimosti smo ga protumačiti.

Izrada sistematizirovannyhobzorov - što je vrlo dugotrajan posao, kotorayatrebuet kombiniranih napora raznih stručnjaka. Godine 1992. osnovao je pridruživanju J.Chalmers Cochran, kotorayayavlyaetsya najaktivniji organizacija koja radi vetoy regiju [27], a danas ima oko 3000chlenov. Udruga predstavlja svyazannyhdrug mrežu s drugim centrima u različitim zemljama. U ramkahassotsiatsii su skupine uključene u informaciju analiza iobobscheniem s različitim kliničkim sekcija (na primjer, šizofreniju, moždanog udara ili menstrualnyerasstroystva) i regije (npr uobičajena praksa) ilimetodicheskih pristupa (statističke metode pootdelnosti podatke o bolesniku, računalo). Ksotrudnichestvu Udruga poziva sve comers. Svrha udruge -Jeste iscrpan registar svih randomizirovannyhklinicheskih istraživanja potrebnih za sostavleniyasistematizirovannyh mišljenja, koje su uključene u bazudannyh i distribuiraju na CD-ROM-u [28].

Tradicionalna analizmeditsinskoy opisne informacije često dovodi do iskazhennoyotsenke rezultate. Alternativni pristup, kotoryypriobretaet raste u popularnosti, s statističke analize yavlyaetsyasistematizirovanny obobscheniemdannyh (meta-analiza). Da bi pouzdane zaključke, zahtijeva posebnu pozornost. Posebna vnimaniesleduet s obzirom na izbor i kritičku evaluaciju klinicheskihdannyh. Osnova farmakoterapije yavlyayutsyavysokokachestvennye generalizacije dobivenih od tschatelnosostavlennyh sustavnih pregleda.

Fluoksetin i samoubiystva.Mnogie Istraživači su uočili veću chastotusamoubiystv liječenja fluoksetin. Rezultatymeta analiza daje proizvođač, nisu pokazali razlike u pokušajima primjene chastotysuitsidalnyh fluoksetin iplatsebo, ali pokazali smo da ova rezultatnedostatochno je pouzdan i ne dopušta sdelatokonchatelny zaključak [29].

Pušači zakrpe. Pokazano je da flasteri koji sadrže nikotin, pomažući patsientambrosit pušiti. Mehanizam otpuštanja nikotin nevliyaet njihova učinkovitost [30].

Predmenstrualni sindrom.Kritichesky issledovaniyeffektivnosti analizu kliničkog liječenja predmenstrualnog sindromapokazal njihovo nedovoljno planiranje i način vrednovanja ispolzovanienesopostavimyh rezultata [31].

Psihometrijskih testirovaniepozhilyh ljudi. Mogućnost korištenja psihometrijsko testiranje boleekratkoy ljestvica chtooblegchaet ispitnog postupka za pacijenta i liječnika [33].

Članak preveden na ruski jezik u Moskvi centru medicine temeljene prifakultete temeljna medicina, Državno sveučilište Moskva. Redaktoryperevoda: prof. O.S.Medvedev i prof. V.A.Gorkov.Moskovsky centar je osnovan uz potporu EU-Tacis Programmei Merck Foundation.

1. Dokaz se temelji medicine.JAMA, 1992, 268, 2420-2425.

2. Collins R., Gray R., GodwinJ, Peto R. izbjegavanje velikih predrasuda u assessmentof učinaka liječenja umjerenih -. Potrebi forsystematic pregledi. Stat. Med., 1987, 6, 245-250.

3. Amman E., J. Lau, KupelnickB. et al. Usporedba rezultata meta-analize ofrandomized kontrolom irials i preporuke ofclinical stručnjaka. JAMA, 1992, 268, 240-248.

4. Oxman A., Guyall G.Guidelines za čitanje literature recenzije. Može. Med.Assoc. J., 1988, 138, 697-703.

5. Staklo G. Primarno, secondaryand Meta-analiza istraživanja. EDUC. Res., 1976, 5, 3-9.

6. Herxhcimer A. Systematicreviews od RCT: kako farmaceutske liječnika andcolleagues može doprinijeti. Pharm. Med., 1994, 8, 43-48.

7. Fredriksson T., Pettersson U.Severe psorijaza - oralno liječenje s newretinoid. Dermatoclinica, 1978, 157, 238-244.

8. Hetherington T., I. Chalmers, Dickersin K., S. Meinert Retrospektivna i prospectiveidentification kontroliranih studija: pouke iz asurvey opstetričarima i paediatricians. Pedijatriju, 1989, 84, 374-380.

9. Shapiro S.Meta analiza / metaanaliza Talište / suprotnost: meta-analiza studije promatranja. Am. J.Epidemiol., 1994, 140, 771-778.

10. Chalmers J. Poboljšanje thequality i širenje recenzije clinicalresearch. U: Lock S. (urednik). Budućnost medicaljournals. London: BMA, 1991, 127-146.

11. Najbolje Slavin R. evidencesynthesis: inteligentna alternativa meta-analysis.J. Clin. Epidemiol., 1995, 48, 9-18.

12. Der Simona R., Laird N.Meta analiza ol kliničkih ispitivanja. Kontrolirana ClinicalTrials, 1986, 7, 177-188.

13. Dragi K. Iterativegeneralized najmanjih kvadrata za meta-analiza survivaldata u nekoliko puta. Biometrika, 1994, 50, 989-1002.

14. Tweedie R., Rengersen K.Meta-analitički pristupi dozi odgovor relationships.Stat. Med., 1995, 14, 545-569.

15. Irwig L., Macaskill P., Glasziou P., M. Fahey Meta-analitički postupci fordiagnostic ispitivanja točnosti. J. Clin. Epidemiol., 1995, 48,119-130.

16. Zhang W., Li Wan Po A. Theeffectiveness za lokalno primjenjuje kapsaicin. Ameta-analiza. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1994, 46,517-522.

17. Kuhati R., Sackett D. Thenumber potrebno liječiti: klinički korisna mjera oftreat-ment učinak. Br. Med. J., 1995, 310, 452-454.

18. Lau J., E. Amman, Jimenez-Silva J. et al. Kumulativne meta-analiza oftherapeutic irials za infarkt miokarda. N. Engl.J. Med., 1992, 327, 248-254. •

19. S. Margitić, Morgan T. M. Sager, Eurberg C. Saznanja iz prospectivemeta-analize. J. Am. Geriatr. Soc., 1995, 43, 435-439.

20. Stewart L., Parmar M.Meta-analiza literature ili individualne patientdаta: postoji razlika. Lancet, 1993, 341, 418-422.

21. Svjetlo R. Smith P.Accumulating dokazi: Postupci za resolvingcontradictions između različitih istraživanja. HarvardEd. Rev, 1971, 4, 429-471.

22. Lyengar S. stakleničkih J.Selection modeli i problem ladicu. Stat.Sci., 1988, 3, 109-135.

23. Eysenck H. Meta-analiza andits problema. Br. Med. J., 1994, 309, 789-792.

24. Kuhati D., Guyatt G. Ryan G.et sur. Trebam neobjavljeni podaci biti uključeni inmeia-analize? JAMA, 1993, 269, 2749-2753.

25. Egger M., Smith G.Misleading meta-analiza. pouke iz &ldquo-aneffective, sigurna, jednostavna&rdquo- intervencija koja wasn`t.Br. Med. J., 1995, 310, 372-374.

26. S. Grenland Canmeta analiza može spasiti? Am. J. Epidemiol., 1994, 140,783-787.

27. Chalmers J, Dickersin K., Chalmers T. uzimajući u koštac s Archie Cochrane`sagenda. Br. Med. J., 1994, 305, 786-788.

28. Cochrane baze podataka ofsystematic mišljenja. London: BMJ Publishing Group andUpdate Software, 1995.

29. Li Wan Po A. fluoksetin andsuicide: meta analiza i Monte Carlo simulations.Pharmacoepidemiol. Drug Safety, 1993, 2, 79-84.

30. Li Wan Po A. Transdermalnicotine na prestanak pušenja: Meta-analiza. Eur. J.Clin. Pharmacol., 1993, 45, 519-528.

31. Budeiri D., Li Wan Po A., J. Dornan Klinička ispitivanja tretmana premenstrualsyndrome ulaznim kriterijima: i vage za measuringtreatment ishoda. Br. J. Obstet. Gynaecol., 1994, 101,689-695.

32. Delargy P. Li Wan Po A. Areterfenadine i astemizol nisu sedativi antihislaminecompounds? Meta-analiza. Pharmacoepidemiol. DrugSafety, 1992, 1, 299-319.

33. Johnston B., N. Scott, Liwan Po A. et al. Psihometrijskih profiliranje elderlyusing Cambridge kognitivne ispitu. Ann.Pharmacother., 1995, 29, 982-987.

A. Li Wan Po

Sveučilište u Nottinghamu, Velika Britanija

Evidence-based Farmakoterapija (doslovno - farmakoterapija temelji nadokazatelstvah) pruža najučinkovitiji tretman iekonomichnoe se temelji na najboljim dostupnyhdannyh. Kao što je farmakoterapija je presjek medicine temelje se na dokazima (evidence-based Medicine), te uključuje pretraživanje, usporedba, sinteza irasprostranenie dobiven dokaz ihispolzovaniya pomaže pacijentima [1]. Čak novyhrukovodstvah su često zastarjele informacije, arekomendatsii stručnjaka u udžbenicima i opisatelnyhobzorah ne podržava dokazima [2,3]. Katalizatori se trenutno objavljuju o 40.000 biomeditsinskihzhurnalov objavljivanje oko 2 milliona stateyezhegodno [4]. Praktikanti i rukovoditelizdravoohraneniya prijekoj potrebi kritičkog otsenkeogromnoy informacija koja je služila kao dlyapoyavleniya koncept temelju medicine temeljene.

U farmakoterapije dokazatelstvapoluchayut iz različitih izvora, uključujući rezultatyklinicheskih testova, opisi slučajeva iklinichesky iskustvo. Prema ocjeni švedskog odbora potehnologii u zdravstvu, kachestvodokazatelstv iz tih izvora varira podostovernosti i smanjuje na sljedeći način: 1) randomiziranih kontroliranih ispytanie- 2) ne randomizirano ispitivanje s istovremenim kontrolu 3) nerandomizirane suđenje s istoricheskimkontrolem- 4) skupinu issledovanie- 5) issledovanietipa &ldquo-case-control&rdquo-- 6) perekrestnoeispytanie- 7) nablyudeniy- 8) opisanieotdelnyh slučajevima.

Prije uvođenja farmakoterapije suđenja kontroliruemyhklinicheskih osnovyvalasglavnym način na osobne preporuke spetsialistov.Lichny iskustvo je važno za formiranje hipoteza, ali od male koristi za kvantitativne analize zbog pristranosti visoke vjerojatnosti procjene izobličenja.

Video: Prirodni antibiotik Tsetrazin 067-98-62-669 Kupi Cijena Mišljenje Sastojci isporuku u Ukrajini

Informacije o farmakoterapija obychnosummiruyutsya opisnih mišljenja, uglavnom nedostatkomkotoryh je mogućnost formiranja neadekvatnyhpredstavleny pro i kontra iliinogo liječenja. Da bi se smanjio podobnyeiskazheniya korištenje znanstvenih i sustavan pristup, naziva metaanaliza [5]. Snažan razvojni rad je poluchilv Cochran Association [6]. Meta-analiza uključuje 6 faze sve su fiksne u protokolu, kao u lyubomnauchnom studija: Određivanje primarnim ciljem metodama analiza za izbor results- evaluacije sistematizirovannyypoisk sintezu informacije analizu kvantitativnih informacija je korištenjem statističkih metoda, interpretacija rezultata.

Svrha sustavne obzoradolzhna biti jasno definirani, na primjer, zaustavlja limaz aciklovir herpesa razvoj lezije sekundarni problemi mogu uključivati ​​sljedeće: da li je mast smanjuje trajanje sohraneniyagerpeticheskoy osip ili rizik od infekcije? Iako je cijela učinkovitost aciklovir gerpeticheskihinfektsiyah bez sumnje, ali na postavljena pitanja odnoznachnootvetit pojedinačno slozhno.Konechno, meta-analiza može biti isporučen netolko glavni, ali i nekoliko manjih (sekundarne) svrhe.

Mjere Određivanje klinicheskogorezultata - jedan od najtežih zadataka priplanirovanii meta-analizu. Ono što je, na primjer, da se razumijemo podtyazhestyu herpes infekcije u liječenju satsiklovirom masti? Trebali procijeniti prema objektivnom (lezije područje) ili subjektivnih (svrbež, bol) parametrima? Kako se usporediti s ukupnom procjenom? Luchsheli odabrati jednu ukupnu ocjenu? U dermatologiipredpochtenie obično daje mišljenje pacijenta [7], iako neke studije ozbiljnost zudaotsenivalas liječnik. Kada se analiziraju rezultati lecheniyahronicheskih važne bolesti prenebrechneposredstvennym učinak i pokušati meneezametnye procijeniti, ali vjerojatno važniji aspekti liječenja, vchastnosti njegov utjecaj na kvalitetu života bolesnika. Prichemneobhodimo provjeriti informativan način otsenkikachestva života. Ovaj proces je dugotrajan i skup, norezultaty dobiti koristeći neprovjerene metode su vjerojatno da će biti od praktičnog značaja.

U nekim slučajevima, rezultat farmakoterapije dostovernootsenit teško. Na primjer, za otkrivanje smanjenje pojavnosti prijeloma kostiju ubolnyh osteoporoze zahtijeva dugo issledovaniyaprofilakticheskih lijekove. U podobnoysituatsii iskušenju da koristite tzv&ldquo-surogat&rdquo- kriteriji, kao što su metabolizam ili koštane gustoće tkani.No uzeti u obzir njihovu dinamičnu pokazatelj, lecheniyamozhno samo ako to dopušta nadezhnoprognozirovat stvarnih kliničkih ishoda.

Pronalaženje informacija dlyameta analize zahtijeva iskustvo. Kada otsutstviisistematizirovannogo pristup mnogim važnim issledovaniyamogut smije propustiti. Čak i uz pažljivo kompyuternompoiske nije uvijek moguće naći potrebnu issledovaniyaiz lošeg indeksiranje. [8] Za ovaj izbor treba nadopuniti prichinekompyuterny&ldquo ruke&rdquo- nalaz ispitivanja izucheniemspiskov literature članaka i traži issledovateleyi proizvođači ljekovitih tvari koje se koriste za dosljednost području.

Najviša razina dostovernostiobespechivayut kontroliruemyeissledovaniya randomizirana, ali u nekim slučajevima, takve nuspojave prianalize više informativnyretrospektivnye (case-control) ili potencijalni (skupina) promatranja studija. Ipak, mnogi meta-analitičari vjeruju da je samo rezultatyrandomizirovannyh kontrolirane studije može se koristiti u kachestvedokazatelstv [9]. Zaljubiti se u slučaju odluke da su članak u meta-analizprinimayut samo na temelju pre-opredelennyhkriteriev [10]. Treba napomenuti da je primjena opasnosti nedavnieprotivorechivye primeneniyakombinirovannyh kontraceptiva temelji samo narezultatah istraživanja &ldquo-case-control&rdquo-, ali tehnički c preko randomizirovannyhkontroliruemyh istraživanja vrlo teško ustanovitprichinu tim rijetkim nuspojavama kao venoznyetrombozy i embolije u mladih žena.

Studija protokol i rezultati liječenja kriteriiotsenki harakterpoluchaemoy utvrditi kvantitativne podatke. Meta-analizemogut se problemi vezani uz ocjenjivanje neobhodimostyupovtornoy. Na primjer, rješenje može bytprinyato uključivati ​​analizu issledovaniyadlitelnostyu 6 mjeseci, a rok ihukazyvaetsya u ispitnim izvješćima kao &ldquo-više od 3 mjeseca&rdquo-.

Generalizacija podataka treba vsegdavklyuchat kritičnu sravnivaemyhissledovany procjene. Ponekad okazyvaetsyanevozmozhnym rezultati sinteze iz malog broja studija ihnesopostavimosti jedni s drugima ili lošem izlozheniya.Nevozmozhno, na primjer, kombinirati psorijaza studije koje koriste objektivne (tyazhestizabolevaniya indeks i područje lezije) i subjektivne (analognu skalu) parametara težine bolesti. Vnekotoryh nekim slučajevima dovoljna nadezhnyeispytaniya može kvalitativno razlikovati od mnozhestvadrugih, koji također omogućuje da ih kombinirati rezultatydlya statističke analize. U ovoj situaciji razumnoyalternativoy meta-analiza može biti &ldquo-dokaz sintezluchshego&rdquo- [11], koji ispolzuyuttakzhe odsutnost pouzdanih studija. U takihsluchayah dostupnyhissledovany obavlja temeljitu analizu i utvrđivanje da li neiskazhennoyinformatsii dovoljno za prihvatljivih zaključaka. U zaključcima posleduyuschemsdelannye treba provjeriti vrandomizirovannom kontrolirana studija.

U nazočnosti njihovog statističkog istraživanja dostatochnoodnorodnyh obedinenieopravdano i bolje procijeniti učinak. Suschestvuyuttesty ujednačenost, uglavnom nije jako vysokoystatisticheskoy moć. Ako testovi kažu obotsutstvii homogenost, rezultati issledovaniyispolzuyut kao slučajne varijable [12]. Drugim riječima, s obzirom na svaki rezultat istraživanja kakproyavlenie ukupni učinak, a ukazuju na to da je nekoliko razlichayuschihsyaeffektov vissledovaniyah studirao. Heterogenost može biti obuslovlenarazlichiyami kriteriji odabira, protokoli i t.d.Neobhodimo utvrditi uzrok značajnih razlika mezhduotdelnymi testova. Statistički podaci metodyobedineniya su brojne i raznolike, te ovisi o svojstvima ihvybor pokazateljima (dihotomne, serijski ili kontinuirano) [12] .There kombiniranjem tehnika podataka preživljenja [13] i reakcije na dozu [14] informativnostidiagnosticheskih testa [15].

Meta-analiza je provedena u sintezi dostupne informacije i napraviti EEB razumljiva čitatelju. Nažalost, chastoprihoditsya koriste prilično teško statistika dlyainterpretatsii upisati otnosheniyashansov ili (omjer izgleda) rizika. U takvim slučajevima, grafika pomoschprihodyat [16]. Suschestvuyutalternativnye pristupi tumačenju a DATA iznaibolee korisnih kriterija je broj bolesnika potrebnih za liječenje kako bi dobili odinblagopriyatny rezultate ili spriječiti odinneblagopriyatny ishod. Je izračunat kao kvocijent 1 smanjenja rizika iabsolyutnogo [17]. Na primjer, u liječenju klinicheskomissledovanii A je dovelo do oporavka od 30% pacijenata, a tretman B - 10%. Prema tome, apsolutno smanjenje rizika 30 - 10 = 20% (ili 0.2), a veličina uzorka je 1 / 0,2 = 5.Inymi riječi da liječe pacijenta (jedan vsravnenii s liječenje B) Tretiranje treba biti provedenoesche kod 5 pacijenata.

Kumulativni meta-analiz.Pozvolyaet graditi kumulativni nakopleniyaotsenok krivulje kada novi podaci. Koristeći ovu metodu, J.Lau et al. [18] su pokazali da se ponekad malo krupnyeissledovaniya nadopunjuju zastupljenosti obeffektivnosti, koji se pokazao u prethodnom nebolshihispytaniyah. Na primjer, već 1977. godine bilo je nakoplenodostatochno podaci potvrđuju effektivnoststreptokinazy u akutnom infarktu miokarda.

Potencijalni meta-analiza. Dosih naglasak na kombiniranju uzheprovedennyh rezultate istraživanja. Pohvalno popytkarazrabotki meta-analiza planiranih testova kotoryymozhno se naziva meta-analiza potencijalnog [19] .tak pristupa može biti izvedivo u oblastyahmeditsiny tamo gdje je već uspostavljen obmenainformatsiey mreže i programima suradnje. U praksi vmestoprospektivnogo meta-analizi često primenyayutprospektivno retrospektivnu meta-analiza obedinyayanovye sa ranije objavljenim rezultatima.

individualnyhdannyh meta-analiza. Opis kliničkih ispitivanja često vsegoprovoditsya dovoljno temeljito, pa izuchenieindividualnyh podataka u meta-analizi čini se kako bi se osiguralo netaknute okonchatelnuyuotsenku. Meta-analiza na temelju studije rezultatovlecheniya pojedinih pacijenata, pod nazivom meta-podataka analizomindividualnyh [20]. Takav pristup je opisan v1971 godinu obrazovanja [21], na raspolaganju članovi tolkodlya grupe kliničke studije imeyuschihdostup medicinskih zapisa. U bliskoj buduschemmeta-analize pojedinih podataka su vjerojatno budetogranichivatsya glavne bolesti, liječenje velikih kotoryhtrebuet tsentralizovannyhkapitalovlozheny.

Meta-analiza omogućuje obobschitinformatsiyu dobiveni iz različitih izvora, znanstveno valjan i ponovljiv način, što daje niz prednosti. Konkretno, obedinenieissledovany koji podaci su statisticheskinedostovernymi može pružiti pouzdanu summarnyyrezultat. Tijekom generalizacija može proyavitsyaneodnorodnost prijevod, proučavaju uzroke kotoroypozvolyaet otkrivaju neočekivan klinički problemy.Naprimer, učinkovitost pojedinog tretmana na individualnim karakteristikama mozhetzaviset organizma.Sootvetstvenno, možete predvidjeti rezultate terapiiu odvojene skupine pacijenata koji imaju etimiosobennostyami i testirali tu hipotezu u buduschihissledovaniyah. Tijekom meta-analize, autori su postoyannoobschayutsya s kolegama, provoditi istraživanja, kako bi se razjasnili određene aspekte opublikovannyhimi poruku ili tražiti druge testove. U rezultateformiruyutsya informacijskih mreža, koje buduschemoblegchat samostalan i prospektivnogometa analizu.

Iskrivljena procjena. Suschestvuetneskolko razloga za distorziju u meta-analizi procjene. Vchastnosti je povezana sa željom publikovatpolozhitelnye autora, a ne negativno. Predlozhenstatistichesky postupak za identifikaciju podobnoeiskazhenie i eliminirati u analizi [22]. Osim toga, u osjetljivosti Analiza procjena prinyatootsenivat ukupnog broja testova s ​​negativnim rezultatom (indeks pouzdanosti) koji bi bio potreban dlyapredotvrascheniya bilo promatranom polozhitelnogorezultata. Ostali mogući uzroci izobličenja mogutbyt sljedeće: (1) nepotpunosti informatsionnogopoiska- (2) nije istochnikov- kriteriji odabira (3) prezentacija nemar u izvornim porukama. Pritraditsionnom deskriptivna analiza razloga za oshibokznachitelno više.

Kombinirajući raznorodnyhissledovany. Meta-analiza kritičari vjeruju da je u njemu&ldquo izmiješa sa jabuke naranče&rdquo-, ainterpretatsiya rezultata je nemoguće. [23] Odnakogramotno provedena meta-analiza je daleko od podobnyhkriticheskih komentare, jer uključuje nalichiestrogih kriterije za izbor studija i tschatelnyyanaliz postojeće heterogenosti. miješanje dobro&ldquo-malo drugačije voće&rdquo- mozhetuluchshit uzorak homogenost koristeći postupke razlichnyhstatisticheskih.

Omogućavanje neopublikovannyhdannyh. U meta-analizi, autori pokušavaju otkriti u određenom području vseissledovaniya -opublikovannye ili neobjavljena. Iako posledniemogut biti metodološki slabo, međutim tschatelnayaotsenka kvaliteta istraživanja prije prelaska vmete analizu eliminira ovaj nedostatak [24]

&ldquo-zlatni standard&rdquo-.tak standare općenito smatra dobrim provedennoeklinicheskoe studija s odgovarajućim dizajnom irazmer uzorak. Ako postoji više podobnyhissledovany meta-analiza osigurava neosporimyefakty. Problemi nastaju kada prolaze rezultatovodnogo velikih i nekoliko malih issledovaniy.Prichiny razlike morati saznati u detalje, napast da se usredotočite na nepoddavayas rezultatykrupnogo istraživanja. Primjer takvog raskhozhdeniyamogut dati informacije o dinamici preživljavanja bolnyhostrym infarkta miokarda Dobivena vnutrivennogovvedeniya magnezijevim sulfatom [25]. Rezultati ispitivanja pokazali su dvuhmeta-smanjenje smertnostibolnyh pa magnezijev sulfat je oglašava kakeffektivnoe, sigurno i jeftino spojni lecheniyainfarkta miokarda. No, follow-up studija u 58000bolnyh (ISIS-4) nije potvrdila djelotvornost sulfatamagniya. Neki autori su koristili ovaj slučaj kao povoddlya odbijanju meta-analizi, drugi plaćeni pozornost napreimuschestva veliki randomizirovannyhissledovany, drugi ispitivali su testiranje sootvetstviekrupnyh &ldquo-zlatni standard&rdquo-Drugim riječima, potrebna je velika pažnja pa čak priispolzovanii &ldquo-zlatni standard&rdquo-. To ne postoji zajedničko &ldquo-zlatni standard&rdquo-, može biti specifičan samo.

Procjena kvalitete. Predlozhenyrazlichnye metode pojedinac evaluacije testa. Nekotoryeiz su izuzetno složeni i uključuju ispolzovaniebolee 30 kriterija, što nejasne metode poleznosttakih. Po mom mišljenju, potrebno je vrednovanje proveryatzavisimost od meta-analizi otkachestvennyh komponenti [26]. Ako postoji potreba libozavisimosti smo ga protumačiti.

Izrada sistematizirovannyhobzorov - što je vrlo dugotrajan posao, kotorayatrebuet kombiniranih napora raznih stručnjaka. Godine 1992. osnovao je pridruživanju J.Chalmers Cochran, kotorayayavlyaetsya najaktivniji organizacija koja radi vetoy regiju [27], a danas ima oko 3000chlenov. Udruga predstavlja svyazannyhdrug mrežu s drugim centrima u različitim zemljama. U ramkahassotsiatsii su skupine uključene u informaciju analiza iobobscheniem s različitim kliničkim sekcija (na primjer, šizofreniju, moždanog udara ili menstrualnyerasstroystva) i regije (npr uobičajena praksa) ilimetodicheskih pristupa (statističke metode pootdelnosti podatke o bolesniku, računalo). Ksotrudnichestvu Udruga poziva sve comers. Svrha udruge -Jeste iscrpan registar svih randomizirovannyhklinicheskih istraživanja potrebnih za sostavleniyasistematizirovannyh mišljenja, koje su uključene u bazudannyh i distribuiraju na CD-ROM-u [28].

Video: Ne budi idiot! HIV postoji

Tradicionalna analizmeditsinskoy opisne informacije često dovodi do iskazhennoyotsenke rezultate. Alternativni pristup, kotoryypriobretaet raste u popularnosti, s statističke analize yavlyaetsyasistematizirovanny obobscheniemdannyh (meta-analiza). Da bi pouzdane zaključke, zahtijeva posebnu pozornost. Posebna vnimaniesleduet s obzirom na izbor i kritičku evaluaciju klinicheskihdannyh. Osnova farmakoterapije yavlyayutsyavysokokachestvennye generalizacije dobivenih od tschatelnosostavlennyh sustavnih pregleda.

Fluoksetin i samoubiystva.Mnogie Istraživači su uočili veću chastotusamoubiystv liječenja fluoksetin. Rezultatymeta analiza daje proizvođač, nisu pokazali razlike u pokušajima primjene chastotysuitsidalnyh fluoksetin iplatsebo, ali pokazali smo da ova rezultatnedostatochno je pouzdan i ne dopušta sdelatokonchatelny zaključak [29].

Pušači zakrpe. Pokazano je da flasteri koji sadrže nikotin, pomažući patsientambrosit pušiti. Mehanizam otpuštanja nikotin nevliyaet njihova učinkovitost [30].

Predmenstrualni sindrom.Kritichesky issledovaniyeffektivnosti analizu kliničkog liječenja predmenstrualnog sindromapokazal njihovo nedovoljno planiranje i način vrednovanja ispolzovanienesopostavimyh rezultata [31].

Psihometrijskih testirovaniepozhilyh ljudi. Mogućnost korištenja psihometrijsko testiranje boleekratkoy ljestvica chtooblegchaet ispitnog postupka za pacijenta i liječnika [33].

Članak preveden na ruski jezik u Moskvi centru medicine temeljene prifakultete temeljna medicina, Državno sveučilište Moskva. Redaktoryperevoda: prof. O.S.Medvedev i prof. V.A.Gorkov.Moskovsky centar je osnovan uz potporu EU-Tacis Programmei Merck Foundation.

1. Dokaz se temelji medicine.JAMA, 1992, 268, 2420-2425.

2. Collins R., Gray R., GodwinJ, Peto R. izbjegavanje velikih predrasuda u assessmentof učinaka liječenja umjerenih -. Potrebi forsystematic pregledi. Stat. Med., 1987, 6, 245-250.

3. Amman E., J. Lau, KupelnickB. et al. Usporedba rezultata meta-analize ofrandomized kontrolom irials i preporuke ofclinical stručnjaka. JAMA, 1992, 268, 240-248.

4. Oxman A., Guyall G.Guidelines za čitanje literature recenzije. Može. Med.Assoc. J., 1988, 138, 697-703.

5. Staklo G. Primarno, secondaryand Meta-analiza istraživanja. EDUC. Res., 1976, 5, 3-9.

6. Herxhcimer A. Systematicreviews od RCT: kako farmaceutske liječnika andcolleagues može doprinijeti. Pharm. Med., 1994, 8, 43-48.

7. Fredriksson T., Pettersson U.Severe psorijaza - oralno liječenje s newretinoid. Dermatoclinica, 1978, 157, 238-244.

8. Hetherington T., I. Chalmers, Dickersin K., S. Meinert Retrospektivna i prospectiveidentification kontroliranih studija: pouke iz asurvey opstetričarima i paediatricians. Pedijatriju, 1989, 84, 374-380.

9. Shapiro S.Meta analiza / metaanaliza Talište / suprotnost: meta-analiza studije promatranja. Am. J.Epidemiol., 1994, 140, 771-778.

10. Chalmers J. Poboljšanje thequality i širenje recenzije clinicalresearch. U: Lock S. (urednik). Budućnost medicaljournals. London: BMA, 1991, 127-146.

11. Najbolje Slavin R. evidencesynthesis: inteligentna alternativa meta-analysis.J. Clin. Epidemiol., 1995, 48, 9-18.

12. Der Simona R., Laird N.Meta analiza ol kliničkih ispitivanja. Kontrolirana ClinicalTrials, 1986, 7, 177-188.

13. Dragi K. Iterativegeneralized najmanjih kvadrata za meta-analiza survivaldata u nekoliko puta. Biometrika, 1994, 50, 989-1002.

14. Tweedie R., Rengersen K.Meta-analitički pristupi dozi odgovor relationships.Stat. Med., 1995, 14, 545-569.

15. Irwig L., Macaskill P., Glasziou P., M. Fahey Meta-analitički postupci fordiagnostic ispitivanja točnosti. J. Clin. Epidemiol., 1995, 48,119-130.

16. Zhang W., Li Wan Po A. Theeffectiveness za lokalno primjenjuje kapsaicin. Ameta-analiza. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1994, 46,517-522.

17. Kuhati R., Sackett D. Thenumber potrebno liječiti: klinički korisna mjera oftreat-ment učinak. Br. Med. J., 1995, 310, 452-454.

18. Lau J., E. Amman, Jimenez-Silva J. et al. Kumulativne meta-analiza oftherapeutic irials za infarkt miokarda. N. Engl.J. Med., 1992, 327, 248-254. •

19. S. Margitić, Morgan T. M. Sager, Eurberg C. Saznanja iz prospectivemeta-analize. J. Am. Geriatr. Soc., 1995, 43, 435-439.

20. Stewart L., Parmar M.Meta-analiza literature ili individualne patientdаta: postoji razlika. Lancet, 1993, 341, 418-422.

21. Svjetlo R. Smith P.Accumulating dokazi: Postupci za resolvingcontradictions između različitih istraživanja. HarvardEd. Rev, 1971, 4, 429-471.

22. Lyengar S. stakleničkih J.Selection modeli i problem ladicu. Stat.Sci., 1988, 3, 109-135.

23. Eysenck H. Meta-analiza andits problema. Br. Med. J., 1994, 309, 789-792.

24. Kuhati D., Guyatt G. Ryan G.et sur. Trebam neobjavljeni podaci biti uključeni inmeia-analize? JAMA, 1993, 269, 2749-2753.

25. Egger M., Smith G.Misleading meta-analiza. pouke iz &ldquo-aneffective, sigurna, jednostavna&rdquo- intervencija koja wasn`t.Br. Med. J., 1995, 310, 372-374.

26. S. Grenland Canmeta analiza može spasiti? Am. J. Epidemiol., 1994, 140,783-787.

27. Chalmers J, Dickersin K., Chalmers T. uzimajući u koštac s Archie Cochrane`sagenda. Br. Med. J., 1994, 305, 786-788.

28. Cochrane baze podataka ofsystematic mišljenja. London: BMJ Publishing Group andUpdate Software, 1995.

29. Li Wan Po A. fluoksetin andsuicide: meta analiza i Monte Carlo simulations.Pharmacoepidemiol. Drug Safety, 1993, 2, 79-84.

30. Li Wan Po A. Transdermalnicotine na prestanak pušenja: Meta-analiza. Eur. J.Clin. Pharmacol., 1993, 45, 519-528.

31. Budeiri D., Li Wan Po A., J. Dornan Klinička ispitivanja tretmana premenstrualsyndrome ulaznim kriterijima: i vage za measuringtreatment ishoda. Br. J. Obstet. Gynaecol., 1994, 101,689-695.

32. Delargy P. Li Wan Po A. Areterfenadine i astemizol nisu sedativi antihislaminecompounds? Meta-analiza. Pharmacoepidemiol. DrugSafety, 1992, 1, 299-319.

33. Johnston B., N. Scott, Liwan Po A. et al. Psihometrijskih profiliranje elderlyusing Cambridge kognitivne ispitu. Ann.Pharmacother., 1995, 29, 982-987.