Opstetricije i ginekologije imunoterapija malignog tumora autologichnymipreparatami postoperativno

OV Makarov IG Sidorovich, VI Novikov, AA Vlasov, VN Kosecki, AA. Krotenko

Klinici za ženske bolesti i ginekologiiRGMU (voditelj odjela - .. Prof.O.V. Makarov), Moskva, Savezni centar Imunološki, Moskva

consilium-medicum.com/media/gynecology/n2/45.shtml

Incidencija raka jajnika u Rusiji je 16,4 i letalnost- 8,2 na 100.000 ženske populacije. U tom 5 godina vyzhivaemostsostavlyaet 30% osim koraku. Kao rezultatylecheniya razočaravajući zbog činjenice da 75% pacijenata oboljelih od raka jajnika postupayutv osnivanje s III-IV od koraka postupka [1].

Trenutno, najučinkovitije taktike bolnyhrakom jajnici je integrirani pristup koji uključuje sve su operacije, kemoterapije i ponekad luchevoelechenie. Međutim, čak i složeno liječenje nije uvijek prodlevaetzhizn bolesna. Bolesnici s malignim tumorima otmechaetsyasnizhenie imunitet, posebice stanične komponente imunološkog sustava, što je najvažnije u tijelu obrambeni mehanizam protiv opuholevogorosta. Pri čemu je početna imunosupresija poboljšana etapehirurgicheskogo zahvata tijekom kemoterapije [2].

Imunoterapija se koristi kao dodatni pacijenata s rakom s metodlecheniya kasnih 70-tih. Glavni tselimmunoterapii - promjena odnosa tumora i organizmav povoljan smjer za tijelo. Tako ispolzuyutsyarazlichnye lijekovi i metode imunološko. U ovom etaperazvitiya imunoterapija malignih neoplazmi njegova podrazdelyayutna nespecifičnih i specifičnih. Među metodama i imunoterapija preparatovnespetsificheskoy su sljedeći:
a) pripreme biljnog i životinjskog podrijetla (T-aktivin, Myelopid blastofag, trava, hrskavice morskog psa, itd.) -
b) bakterijskih endotoksina i razvija na osnovi njihovih pripravaka (BCG, OK-432, pripravci i streptokokni Klebsiella, itd.) -
c) sintetski farmakološka sredstva (levamizol neovir, cimetidin, itd.) -
g) fotodinamička imunoterapija (in vitro oblucheniekrovi) -
d) lijekovi daju stanice imunološkog sustava - citokina (interferona, interleukina, faktora tumorske nekroze itd) ..

Među metodama imunoterapija sleduyuschiepodgruppy izdanju:
a) pasivna imunoterapija specifična (imunotoksini) -
b) specifična usvojitelj immunoterapiya-
c) aktivni postoperativne autologne imunoterapija lijekovi.

Pripravci biljnog i životinjskog podrijetla

Ova skupina uključuje ljekovito bilje, gljive, produktyzhiznedeyatelnosti pčela, hrskavica morskog psa, Myelopid taktivin dr.Kak i obično rezultate liječenja ovim lijekovima znachitelnoustupayut učinak dobivenih provođenjem kemoterapije ili radioterapii.Odnako biljke i proizvode životinjskog podrijetla ih preimuschestvapered. Nakon njihove primjene ne razviju nuspojave [3].

T-aktivin koristiti u onkologiji, uključujući ginekološke onkologije, u 80. Ovaj pripravak je kompleks izoliran iz goveđeg polipeptidnyhfraktsy timusa skota.T-aktivin - imunomodulacijska sredstva koje kolichestvennyei normalizira funkcionalne indikatore T-stanične populacije, stimuliruetproduktsiyu limfokine (interferoni). Primjenom ove preparatau pacijenata oboljelih od raka jajnika, smanjuje učestalost posleoperatsionnyhoslozhneny mielodepressivnyh stanja zbog primeneniyatsitostatikov i poboljšava klinički tijek bolesti [2].

Drugi lijek koji ima anti-infektivni i protivoopuholevymdeystviem biljnog porijekla - to blastofag (VY Kadaner, 1994). Razvio se u EPRI njih. NF Gamal. Pripravak obladaetimmunomoduliruyuschimi svojstva, povećava prirodno potiče rezistentnostorganizma inhibitor oštećenja zaschitnyhbarerov sustava i stanice raka vraća T stanica i gumoralnyyimmunitet aktivacijom limfoidnih stanica i pojačanja vydeleniyatsitokinov (interleukina-1, 2-interferoni, čimbenik nekroze tumora) .Blastofag koristi u mnogim onkoloških bolesti, uključujući rak krivo genitalnih organa žena [4].

Endotoksina, bakterije i lijekovi razvijeni na temelju njih

Najviše proučavao droge koristi ranije u onkologiji je BCG cjepivo. Istraživanja provedena s ispolzovaniemmikobaktery tuberkuloze, započeo je u 20-ih. Pokazano je da se primjenjuje kod životinja Mycobacterium usilivaetsyakletochny odgovora sintezu antitijela. Ovaj odgovor je timus ovisna uključuje čin imunodostatnih subpopulacija kletok.Dlya lijekova iz ove skupine, bez obzira iz kojeg su izvedene patogennyhmikroorganizmov ima vrijednost privremenog sensibilizatsiyaorganizma. Za liječenje BCG glavni uvjet - pozitivan tuberkulinski reaktsiyana. Nadalje, potrebno je mjesto uprave nahodiloskak blizu tumora. Označene dobri rezultati u tumor vvedeniineposredstvenno intradermalno ili [5].

Čak i prije toga, on je počeo proučavati utjecaj streptokoka na opuholevyekletki. U 1882. Fehleisen otkrili da patogeni mikroorganizmyvyzyvayut razgradnju tumora. Godine 1995. u Francuskoj mezhdunarodnomkongresse od imunomodulatora u kliničkoj praktikedlya liječenju raznih patoloških stanja, ona predstavlja niz radova, posvyaschennyhizucheniyu i korištenje različitih bakterijskih pripravaka. Odiniz njih - OK-432 (pitsibinil) dobiven iz ubijena streptokoka, stimulira aktivnost prirodnih stanica ubojica, indutsiruetgamma-interferona i interleukina-1, 2, 6, anti-tumorska makrofaga, neutrofila i citotoksičnih T-limfocita, što je omogućilo da se uspehomprimenit u onkologije za liječenje raka probavnog kishechnogotrakta, štitnjače, pluća i drugih organa [6].

Sintetičke farmakološka sredstva

Za lijekove te skupine uključuju levamisol, neovir, cimetidin al. Levomizol prvo opisan kao antihelminthic sredstvoi je izomer tetramizol. To značajno poboljšava aktivnostmakrofagov, citotoksično djelovanje T-stanica, povećava produktsiyutsitokinov. S obzirom na ove osobine, levomizol kompleksnomlechenii koriste u različitim lokalizaciju tumora (debelog crijeva, želuca, molochnoyzhelezy, melanom i leukemija) u kombinaciji s kemoterapijom [7] iliradioterapiey [8]. Treba napomenuti da je droga je više effektivenv protiv sporo rastućih tumora, promjene u otnosheniibystrorastuschih generalizirane oblike ne.

Neovir - njemački lijek koji je „superinduktorom” endogeni interferoni. Osim toga, tijelo produtsiruyuschieinterferony stanice stječu svojstvo da ih proizvode u velikim količinama i za dugo vremena, čak i nakon prestanka primjene lijeka. Razrabotchikineovira preporučuju ga koristiti u različitim fazama zabolevaniyav kombinaciji s kemoterapijom. To je jednostavan za nošenje i ima ogranichennyeprotivopokazaniya primjene, kao što su funkcionalna narusheniyapochek, kroničnog hepatitisa i uvjetima autoimmunnoyagressiey.

Cimetidin je ranije korišten kao protiv čira droge. Godine 1979, J.O. Armitage i R. D. Sidner prvi izvijestio o tome KAKO sastojak s antitumorsko djelovanje. Oni koriste preparatv liječenje raka ne-malih stanica pluća, i navedeno njegove regresije opuholi.Dalee primijeniti za tumore u želucu (JA Strauchen et al., 1987- H. Tonnensen et al., 1988), bubrega i adenokarcinom sochetaniis kumarin (M. Marchall et al., 1988). Cimetidin podavlyaetfunktsiyu T-prigušivači, a poznato je da je oniaktivny rasta tumora. Navodno, na temelju toga i to protivoopuholevoedeystvie malignosti, osobito u patologiizheludochno traktu [9-12].

Fotodinamička terapija u liječenju tumora

Dobivanje novih jedinstvenih imunološku lijekovi sozdalokachestvenno novu osnovu za korekciju imuniteta, poyavilasvozmozhnost djeluje više selektivno na pojedinim značajkama, linkova sustava. S druge strane, otvoren perspektivyu metode koje imaju pozitivan učinak na imunološki sustav u upotrebi tselom- Adaptogens metode plasmapheresis, perfuzija Sorbents krovicherez, obrade različitih aktivatora itd posljednji poseban mestosredi uklanja niskoenergetskih zračenja lazerov.V u proteklih 10 godina, ovaj postupak se koristi u klinikama prilechenii različite bolesti, uključujući rak, kogdaimeyutsya funkcionalne poremećaje imunološkog sustava [13, 14]. Kollektivomissledovateley Cancer Center RAMS adaptivnoyfotoimmunoterapii razvili metodu temelji na vantjelesne oblucheniileykotsitarnoy mase izolirani iz krvi pacijenta. Tako ispolzuetsyagely-neonski laser (valne duljine 632,8 nm). Nakon toga proizvodilasreinfuziya leukocita za masu u krvotok. Zatim proiskhoditstimulyatsiya T-limfocite. Ova metoda se primjenjuje u majčino bolnyhrakom čije vrijeme usporen metastazirovaniyav nakon operacije. Utvrđeno je da je laserska immunomoduliruyuscheedeystvie ovisi o pacijentu: na vyrazhenneeugnetenie imunološki status, učinkovitiji tretman. Na zhevremya produljene i nekontroliranog izlaganja krvi dovodi do ugneteniyuimmuniteta i razvoj imunosupresivne države.

Metode i proizvodi proizvedeni samog imunološkog sustava

Trenutno čelika široko studirao i liječenje malignih bolesti primenyatpri citokina. Tsitokiny- biološki aktivna tvar peptidi, vyrabatyvaemyekletkami imunog sustava, a koji se proizvode zhiznedeyatelnostidannoy sustava i njegove glavne regulatora. Oni uključuju interleukine, interferone, faktor nekroze tumora, faktor rasta, koloniestimuliruyuschiyfaktor, limfotoksin i drugi.

Međutim, s obzirom na jedinstvenost metode genetičkog inženjeringa za svoje vydeleniyane svi oni još uvijek mogu proizvesti u dovoljnim količinama dlyashirokogo upotrebu u praktične primjene.

Interferoni - glikoproteini s antivirusnih, antimikrobnih sredstava, protu-proliferacijskih i imunomodulatorskih svojstava. U nastoyascheevremya postojanja 3 glavne skupine interferonov- interferona a, b i g.

Interferon je prvo korišten u terapiji raka 1972 GV Royal bolnice Stockholm za liječenje osteosarkome. Etotopyt pokazali primjenu izglede u klinicheskoyonkologii interferona.

Trenutno postoji nekoliko lijekova interferonaa. To je ljudska leukocita interferon (EPRI ih. Gamalei RAMS) etferon ( "Egis"), velferon ( "Wellcome"), Roferon ( "Roche"), Intron A ( "Sherring Plough"), IFN (Rusija, Novosibirsk), realdiron ( "Biofach", Litva). Ovaj posrednik ima neposredstvennoevozdeystvie o matičnih stanica zloćudnih bolesti inhibirajući njihov daljnji razvoj.

interferon pripravci se koriste za drugi proces lokalizatsiyahopuholevogo :. raka mjehura, bubrega, leukemije, limfosarkom i tako dalje jajnika se daje intravenozno i ​​intramuskularno, ali značajan učinak dobiven je s intraperitonealnim davanjem (koncentracija trbušnu 30-1000 puta krv kontsentratsiyuv ). U takvom liječenju bolesnika s minimalnim opuholevoydisseminatsiey abdomena dobije 12% i 22%, potpune chastichnyhremissy [15].

Interferon b sintetiziran u Japanu, te je pod nazivom „Feron” .To lijek se uspješno koristi za liječenje melanoma, opuholeytsentralnoy živčanog sustava i genitalnog herpesa.

Interferon-g pojačati aktivnost citotoksični T-limfociti, makrofagi i prirodnih stanica ubojica, što dovodi do lize tumora misheneyv-stanice. Također je u mogućnosti kako bi se poboljšala djelovanja ostalih immunomodulyatorov.Seychas postoji priprema tri grupe: imukin ( „BoehrmgerIngelheim”), Fron ( „Fres Scrono”), inflagen ( „Biofit”, Litva).

Interferoni su u mogućnosti senzibilizirati specifične terapije tumor kletokk. Oni mijenjaju protivoopuholevyhpreparatov aktivnosti, povećanje osjetljivosti tumorskih stanica na njihovu tsitotoksicheskomudeystviyu. To se može dogoditi preko učinaka na fermentativnyeprotsessy u tumorskim stanicama.

Jedan od najzanimljivijih i važan u smislu praktičnog ispolzovaniyainterleykinov u liječenju zloćudnih bolesti yavlyaetsyainterleykin-2. Interleukin-2 - je limfokin proizveden aktivirovannymiT stanice, ima širok spektar djelovanja: stimulira rast T-stanica, aktivatora T-odgovor citotoksični stanica potiče aktivnostmakrofagov, potiče izlučivanje druge citokine. Kada vvedeniiinterleykina-2 i LAK (limfokinima aktivirane stanice ubojice) proiskhodilaregressiya mikrometastaza mnogi tumori (karcinom jajnika, debelog crijeva, gušterače, osteosarkom al. [16].

Specifična imunoterapija malignih tumora

Sve ove skupine lijekova, a posebno posljednjih, kotoryesekretiruyutsya stanice imunološkog sustava samog yavlyayutsyavysokospetsificheskimi sredstva, ali oni ne utječu neposredstvennona tumorske antigene specifične stanice pacijenta. Njihova uloga zaklyuchaetsyav nespecifičnu aktivaciju specifičnih staničnih klonova imennoteh mehanizme zaštite koji su uključeni u proces eliminacije antigenovopuholi pojedinom pacijentu.

Uzmite u obzir specifične metode imunoterapije.

A. Pasivna specifična imunoterapija malignih tumora

Ova grupa učinak na rast tumora su metodyi pripravci imaju visoko specifičan učinak na tumorske antigene otnosheniikonkretnyh koji nose tumor stanica tkiva. Jedna od tih metoda je da se dobije monoklonalnyhantitel na tumorske antigene i njihovu upotrebu u konyugatsiis toksina ili radioaktivnog sredstva. Ovi lijekovi nazyvayutsyaimmunotoksinami. Ponekad, kao nosač za toksina ispolzuyutrostovye faktore, a oni su pozvani oncotoxin.

Poznato oncotoxin temelji fibroblastnyyfaktor koristi rasta, faktora-a, rast tumora melanocite stimuliruyuschiygormon a, inzulinu sličnog čimbenika, interleukin-2, 4 i 6.

Drugi faktor određivanja djelotvornosti imunotoksina je toksin. Toksini proizvedeni od bakterija i biljaka, kotoryeyavlyayutsya inhibitori sinteze proteina. Oni djeluju samo na rastuschiekletki, pa je potrebno kombinirati administracije imunotoksini skhimioterapiey. Najčešće se koristi kao ricin toksina abrin i toksina difterije. Osnovnomispolzuyutsya imunotoksina u liječenju zloćudnih bolesti hematološkog sustava novoobrazovaniy- limfomi i leukemije. [17]

B. posvajanja specifična imunoterapija

Posvojitelj imunoterapija - prijenos ili izvantjelesni aktivatsiyaautologichnyh limfociti koji imaju antitumorsku aktivnostyupatsientu tumora. Postupno poboljšanje sposobovimmunoterapii aktiviranim izvan tijela limfoidnyhkletok pacijenta dovelo do razvoja tri glavna metodicheskihpriemov.

1) Prijenos limfoidnih stanica iz periferne krvi (limfokin-aktivirovannyekiller ili lak) stanicama koje su stimulirane u kulturi in vitro interleykinom2. To metodološki postupak se provodi kada oba kreću odnihLAK stanice i istovremeno interleukina 2 [18].

2) Uporaba izvršne stanice limfociti iz vydelennyhneposredstvenno tumora naziva limfocita infiltriruyuschieopuhol (lio). Oni su za 1-2 mjeseci. uzgaja. Tijekom tog vremyaproiskhodit Lio akumulacije značajnim količinama i takzhenapravlennoe rastu stanica koja ima visoku killernoyaktivnostyu samo protiv onih tumora iz koje su bylivydeleny [16].

3) Prijenos limfoidnih stanica stimuliranih u kulturi vitroautologichnymi tumorskih stanica u prisutnosti interleykina2 i neke faktore rasta. Kao rezultat aktivacije citolitičkih klonova poluchayutsyaspetsificheskie stanicama čije djelovanje napravlenoprotiv tumorske stanice ovog određenog pacijenta [14].

U vezi s poviješću i razvojem ove metode lecheniyaneobhodimo zove ime profesora Rosenberg i njegove kolege od raka Natsionalnogoinstituta u Philadelphiji (SAD), koji su osnovopolozhnikamidannogo smjer u onkologiji.

S obzirom na svaki od tih tehnika zasebno, morate ostanovitsyana ubojica limfocita populacija. LAK stanice su perifericheskoykrovi u maloj količini i ima specifičnost za otnositelnonevysokoy tumora koji se koriste u kotoroyoni. Dakle, ova tehnika se može pripisati ne-specifična imunoterapija bolsheystepeni.

Studije je nastavio u tom smjeru, te su vydelenylimfotsity infiltracije tumora (LIO). LIO - to spetsificheskiekletki ubojice koji su dostupni u tijelo pacijenta. Etodolgozhivuschie stanice zadržavaju svoje antitumorsko aktivnostv za 3 mjeseca. Značajan nedostatak ovog postupka yavlyaetsyaego složenost i visokih troškova, jer je potrebno za produljeno kultivacije optimalnogoeffekta (1-2). MES Killerovv limfocite uvjetima in vitro.

Drugi način je posvojila imunoterapija tumora yavlyaetsyasposob razvio dr M. Osmond Bostonu (SAD) vkontse 80-ih. Njegova suština je da koristite više spetsifichnyhkletok ubojicu za određeni pacijenta tumor. S etoytselyu stimulacija limfocitima periferne krvi izolirane uz pomoć nekoliko postupaka limfoforeza izvedena pomoschyukletok tumor ukloni na operacije iz bolnogo.Inkubatsiya limfoidnih stanica se javlja u prisutnosti faktora razlichnyhrostovyh i interleukina-2.

Treba priznati da je metoda liječenja predlaže dr Osmondomi njegove kolege, je najbolje. To uspeshnosochetaetsya koristiti ubilačke stanice stimulirane sobstvennymiopuholevymi antigena (kao LIO) i LAK stanice razvivayuschiesyav kulture kada dodane interleukin-2. No, ova metoda ochentrudoemky i, na žalost, vrlo skupo, s obzirom na chemmaloveroyatno da se može koristiti kao povsednevnogosposoba tumora u klinici.

Institut za imunologiju u 1989, je dizajniran sposobspetsificheskoy imunoterapija za rak pacijenata s pomoschyuautologichnyh imunomodulatori (AIM). On odražava RF Patent 1775909 N [19].

Eksperimentalni rad Instituta je otkrivena. pripodkozhnoy da imunizacija životinjske stanice limfnih čvorova vydelennyeot tih životinja, nakon 6 sati u kulturi proizvode antigenspetsificheskiemediatory kompleksa. Ti kompleksi se sastoje u miševa krayneymere 3 komponenata: determinante tumorske antigene i G determinantIg glavna odrednica antigen gistosovmestimostiI - A (u čovjeka HLA DR). Ove složene molekule byliobnaruzheny u perifernoj krvi, počevši od 6 sata posleimmunizatsii, prikazujući kontrasupressivnoe djelovanje. Prikratkovremennoy inkubacija s antigenom su isti faktori sposobnyobrazovyvat limfocitima izoliranim iz periferne zhivotnyhi krvi osobe.

Čimbenici kompleksi mogu se izolirati u skladu s uvjetima opisanima u patentnoj N 1775909. Svaka Cancer bolnogoberetsya venske krvi. (50 - 60 ml), limfociti izolirani od njih koji se ispere dva puta u mediju, te pomiješa s 199 kletkamiili autolognih tumorskih tkiva dobivenih tijekom operatsii.Opuholevye priprema prije miješanja u kulturi ozrači u Co60 10000rad (100 Gy) doza. Smjesa je inkubirana 16 - 18 h. Supernatant je izbacila centrifugiranjem i sterilizaciju.

U ranom postoperativnom periodu (3 - 7 dana nakon operacije) provodi imunostimulirajuće tijek terapije obuhvaća davanje drobnompodkozhnom dobivenog iz ovog medijatora pacijenta. Pripokazaniyah, na temelju studije krvi i sostoyaniyabolnogo u postoperativnom periodu, slični tečajevi immunoterapiipovtoryali 2 - 3 puta u razmacima od 1 - 3 mjeseca.

Naš rad je usmjeren na prilagodbu i razvoj metoda posleoperatsionnoyspetsificheskoy imunoterapija pomoću autoimmunomodulyatorov ubolnyh raka jajnika s različitim fazama rasprostranennostiprotsessa. U tih bolesnika smo koristili složene metode lecheniya.Operativnoe intervenciju u prvoj fazi liječenja. Obemaoperatsii izbor ovisio o procesu distribucije i raznolik otekstirpatsii maternice s dodacima i žlijezda resekcija udaleniyatolko maternice.

U drugoj fazi obrade kompleksa izvršena je 2 predmeti spetsificheskoyimmunoterapii preko autoimmunomodulyatorov intervalima mezhdukursami 1 - 3 mjeseca. ovisno o stanju pacijenta i 6 kursamihimioterapii. Kemoterapija droge koristi platina-ciklofosfamid.

Promatranje bolesnika provedena je u obliku periodičnih pregleda, procjene zdravlja, laboratorij za kontrolu i analizomkrovi CA opća razina - 125, američki zdjelice i trbuha.

Ovaj postupak primijenjen je u 21 bolesnika s različitim rasprostranennostyuprotsessa iz faze I do IV (I korak - 5 pacijenata, II fazi -7, III faza - 6, IV faza - 3 pacijenta). Kolebalsyaot dob ​​bolesnika od 21 do 70 godina (srednja dob 54 godina). Datumi nablyudeniyasostavili 32 mjeseci.

U usporednoj procjeni učinkovitosti liječenja bolesnika koji koriste rakomyaichnikov autoimmunomodulyatorov valja napomenuti, prvo, povećanje broja limfocita u perifernoj krvi u 2,5 puta (s 14,4% prije operacije na oko 35% nakon 2. tijekom imunoterapije) .Vo drugo, smanjenje razine tumorskih biljega CA od - 125 (do 20 puta, s prosjekom od 401 IU / ml do 20 IU / ml).

Primjer liječenju pacijenata

Pacijent AS se tretira u odjelu tijekom stadiis III raka jajnika peritonealnim metastazama, petlje tankog crijeva, u koraku I salnike.Na kompleks obrada je izvedena palliativnayaoperatsiya - salpingo-ooforektomiju na obje strane, resekcija operacija CA salnika.Do - 125 je bila 1350 IU / ml krvi limfociti 15% .Na fazi II naravno 2 održava imunoterapija Aimi 6 predmeta kemoterapije sa cisplatinom i 140 mg tsiklofosfanom1 Nakon 2. tijekom imunoterapije CA - sostavil29 125 IU / ml, a krvne stanice su 46%. Nakon 14 mjeseci. bolest nije uočen priznakovprogressirovaniya.

Napredovanje procesa je opažena samo na 3 pacijenata s rakom s multiplom yaichnikovIV metastatskim fazi peritoneum u otdalennyeorgany. 2 od njih su umrli u roku od 10 mjeseci. nakon početka liječenja. Obychnotakie pacijent sa Stage IV bolesti umrijeti u roku od 6-7 mjeseci.

Možda kompletan imunoterapeutsko učinak sochetanieautoimmunomodulyatorov s drogom druge skupine (interferona, interleukina, Neovir itd) Hoće imaju izraženiji deystvie.Kak Međutim, korištenje specifična imunoterapija s pomoschyuautoimmunomodulyatorov, kao što je prikazano preliminarnim rezultatima, omogućuje učinkovitije utjecati na tumor protsesspri rak jajnika.

reference:

1. VP Kozachenko .// Materijali plenumu problema komisije 01.04Diagnostika i liječenje ginekoloških bolesti. Irkutsk, 1998- 41-6.
2. Gryaznov IM, Makarov OV, Arion VY itd .// Akusha. i gin.1988- 8: 57-61.
3. Modrice AF .// biljni lijek protiv raka. Moskva, 1997.
4. Kanader Vy .// o pronalaženju novih načina liječenja raka. - M.Meditsina. 1994- 420 str.
5. Primijenjena Imunološki / Ed. AA Sokhin, EF Chernushenko.K. Zdravo „, rekla sam. 1984- 320 str.
6. Saito M. OK-432, ubijenim streptokokalni pripravak u thetreatment životinja i ljudskog raka i njegovih mehanizama action.Forum na imunomodulator, Edil. M. Guenonow John Libbey Eurotext, Pariz, 1995.-13-30.
7. Peres C.A., Bauer M., Emami B. N. et al. Torakalne irradiationwith i bez levamisoli (NSC-177.023), u ne-male-stanice unresponsible karcinom pluća: randomizirano ispitivanje faze III ofthe RTOG. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1988- 15: 1337-1346.
8. Moertel C. G., T. R. Fleming, Mc Donald S.S., et al. Levamisoland fluoracil za pomoćnu terapiju raka debelog na resekcijom carcinoma.N. Engl. J. Med. 1990- 322: 352-8.
9. Armitage J.O., Sidner R. D. Antitumorski učinak cimetidin.The Lancet, 1979. 1: 882-3.
10. Marchall M., Mendelsohn L., Batler K. et al. Liječenje karcinoma bubrega ofmetastatic s kumarin i cimeditin. Proc.Am. Soc. Clin. Oncol. 1986- 5: 103-8.
11. Strauchen J.A., Moran C, Goldsmith M. et al. Spontaneousregression želučanog limfoma. Rak, 1987- 60: 1872-85.
12. Tonnensen H., Bullow S. Fischerman K. et al. Učinak opstanak cimetidineon nakon raka želuca. Lancet, 1988- 2 (8618): 990-2.
13. Golovizin SN Laser imunoterapija. Pristupi, problemi i perspektive. Laserska terapija, 1995- 2-3: 22-6.
14. Osmond M. E. Ross S. Problemi u ispitivanom studyand kliničku primjenu imunoterapije raka. Immunology, danas, 1990. 11 (6): 193-5.
15. Buzzi F. et al. IF - 2b pojačava aktivnost NK u patientswith karcinom prijelaznog stanica od bladda. Rak 79: 1993-1743-48.
16. Rosenberg S. A. Posvojitelj imunoterapiju raka koristeći lymphokinesactivated ubilačke stanice i recombinaut interleukin-2. U: DeVitta B.t., Hellman S., Rosenberg ured. Važno aduanced inoncology. Philadelphia, J. B. Lippincatt, 1986. 55-91.
17. Vietta E.S., Rosenberg S.A., P. Aebersold načelo i applicationof biološki terapija. Rak: načelo i treninge oncology.1993- Ch. 17: 293-324.
18. Rosenberg S.A., Ftbersold H. R. Cornetta Genetranfer intohumanotherapy bolesnika s uznapredovalim melanomom: koristeći tumor- u - filtriranje modificirati retrovival gena transduction.N. Engl. Med, 1990, 323 :. 570-5.
19. Novikov VI, olovke VI, Ryazanov NK, AA Vlasov Posleoperatsionnayaimmunoterapiya malignih bolesti čeljusti-litsevoyoblasti. RF patent N 1775909 s datumom prioritet 09.1989., 1993.