Paratiroidni hormon

PTH luče četiri žlijezde susjedni štitnjače u vratu. Težina svaki od njih je u prosjeku za 40 mg. Dva gornja žlijezda obično nalazi na stražnjoj kapsulu površine štitnjače i dva manja - na donjem rubu. Međutim, položaj paratireoidne žlijezde nije konstantna, au 12-15% zdravih ljudi ima i peta željeza. Paratiroidnih žlijezde nastaju iz trećeg (niži žlijezde) i četvrte (gornje) ždrijela vrećice. Migracija prema dolje, bilo koji od njih može slijediti Thymus žlijezda u prednjem medijastinuma. Nestalnost i lokalizacija paratireoidne žlijezde znatno otežava njihovo kirurško odstranjivanje.
Ove žlijezde sastoje od epitelnih stanica i strome masti. Među epitelnim stanicama dominira tzv glavni, jasno citoplazmi koja ih razlikuje od većih sadrže zrnatih eozinofilni citoplazme oxyphilous stanica. PTH je prisutan u obje stanične tipov- varijabilnog regulaciju sekretorne aktivnosti ostaje nedokazana.

lučenje PTH

Sekreciju PTH, koji regulira ekstracelularne koncentracije kalcija sama je pod strogim nadzorom koncentracije. Povratna veza između razine PTH i koncentracije kalcija u serumu su opisali krivuljom sigmoidalne, s Najveći dio ove krivulje odgovara strogo normalnih fluktuacija u serumu kalcija.
Stanice parathyroids „osjećaju” koncentracije ioniziranog kalcija njihovih receptora, u relativno velikim količinama smještene na vanjskoj strani stanične membrane, - auto. To je receptor 120 kDa molekularne težine je povezan s G-proteinom i član C-band nadobitelji receptora. Za aminokiseline sekvencije homologne receptora glutamata u automobil metabotropnih receptora CNS-aminomaslačnu kiselinu tipa B i velike porodice receptora feromonskih. Percepcija razini stanica kalcijevih i drugih iona posredovano velikim izvanstanične domene automobila. Kao i drugih konjugiranih s G-proteinskih receptora, auto sadrži sedam transmembranskih domena vezanih unutarstanične petlje koja neposredno odgovaraju receptor s G-proteinima.
Ubrzo nakon otkriće auto Pokazano je da mutacije ove receptorske obitelji gena dovode do razvoja benigne gipokaltsiuricheskoy hiperkalcemije (SDGG), poremećaja zbog osjetljivosti epitelnih žlijezde i bubrega kalcija. Car se izražava ne samo u epitelnih tjelešaca. Oni su dobro zastupljeni u pločama mozga, kože, rast kosti, želucu i crijevima. Štitnjače C-stanice, što posreduju promjene kalcitonin izlučivanje kao odgovor na povećane razine izvanstaničnog kalcija i u distalnom nefrona regulira izlučivanje kalcija. Dokaz je u nastajanju o ulozi ovih receptora u drugim tkivima.
Signal za podizanje razine izvanstaničnog kalcija, što rezultira u inhibiciji izlučivanja PTH posredovana, čini se da je povećanje koncentracije intracelularnog kalcija. Automobil G_q-protein sučelja izravno s fosfolipaze C, koja hidrolizira fosfaditilinozitol-4,5-difosfat (FIF₂) Da tvore drugi glasnici intracelularne - i diacilglicerol IP3. AKO₃ Se veže za endoplazmatski retikulum za oslobađanje kalcija iz membranskih trgovinama. To dovodi do naglog porasta njegove koncentracije intracelularne, nakon čega slijedi poboljšane priliv izvanstaničnog kalcija u stanice. Nejasno je koji od ovih procesa (oslobađanja kalcija iz unutarstaničnih trgovina i priliv vanjskog kalcija) igra važnu ulogu u inhibiciju sekrecije PTH. Druge tvari koje nastaju djelovanjem fosfolipaze C, diacilglicerol, aktivator protein kinaze C (osjetljive na kalcij i fosfolipide). Ovaj enzim također utječe na sekreciju PTH epitelnih tjelešaca. Nadalje, aktivacija auto inhibira formiranje cAMP, koji pak mogu se odredila osjetljivost paratireoidne žlijezde na razinu izvanstaničnog kalcija.
Povećanjem koncentracije kalcija u serumu u početku inhibirala sekreciju PTH već gotovi sadržane u sekretornim granulama. To je zbog blokade sekretorne granula fuzije sa staničnom membranom i prazna. Za razliku od većine stanica u kojima egzocitozu sekretornih granula i zahtijeva prisutnost kalcija potisnut smanjenjem njegove koncentracije unutarstaničnog, paratiroidni stanice odgovaraju na smanjenje ioniziranog kalcija pojačano lučenje PTH. U tim stanicama, uloga kalcija obavlja, očito magnezija. Doista, osiromašeni unutarstaničnih skladišta magnezija uzrokuje reverzibilnu hipoparatireoidizam.
Promjene u utjecaju serumu kalcija ne samo lučenje PTH, ali njegova sinteza mRNA stabiliziranje preproPTG a možda i pojačavaju transkripciju gena PTH. Dionice završio PTH paratiroidne žlijezde pri maksimalnoj brzini izlučivanja nedostaje ne više od 1,5 sati. Stoga, u odgovoru na dugoročni hypocalcemia mora biti aktiviran sintezu ovog hormona.
Uređaj PTH gen također ovisi o razini vitamina D: visoka koncentracija L, 25 (OH) 2D inhibira proces. sinteza PTH - jedan od glavnih ciljeva sinergistički učinak hormona na homeostaze kalcija. Doista, za liječenje sekundarnog hiperparatireoidizma u bolesnika sa zatajenjem osteodistrofije na dijalizi pomoću analoga vitamina D.

Sinteza i obrada PTH

PTH je peptid od 84 amino kiselinskih ostataka sa molekulskom masom od 9300. Njegov gen je lociran na kromosomu 11, kodira prekursor, koji se zove preproPTG koji sadrži 29 dodatnih aminokiselinskih ostataka porijeklom iz N-kraju zrelog PTH. U tom segmentu molekule se sastoji od 23 signalne sekvence ostatak ( „pre” sekvence) i 6 ostataka prohormon. Signalni slijed u molekuli preproPTG obavlja istu funkciju kao i u drugim proteinima izlučuju kroz specifične čestice Prepoznavanje peptida koji se vežu na peptidni lanac sa sintetiziranim ribosoma i usmjeravaju ih u lumen endoplazmatskog retikuluma.
U endoplazmatska mrežica signala slijed peptidaze cijepa iz preproPTG i proPTG formirana je prevezena u Golgi aparata, gdje je enzim furin prione daleko „za” slijed. PreproPTG nestaje vrlo brzo, ali je vrijeme poluraspada proPTG u ćeliji je oko 15 minuta. proPTG obrada odvija vrlo brzo, a ta molekula, za razliku od drugih prohormones (npr pro-inzulin), krv ne bi. Ostavljajući Golgijevog aparata, pakiran u sekretorskim granulama PTH, gdje je pohranjen prije izlučivanja.

Video: PTH 1200 1000 Pezzolato Bubanj chipper1

Uklanjanje i metabolizam PTH

Modul} {direkt4

Vrijeme poluživota u serumu PTH je 2-4 minuta. U jetri i bubrega molekula netaknutog PTH (1-84), cijepa između aminokiselinskih ostataka 33-34 i na 36-37 N-terminalnih i C-terminalnih ulomaka. Povratak na krvi su istaknuti prvenstveno C-terminalni fragmenti PTH molekula koje se filtriraju pomoću bubrega. U kroničnom zakazivanju bubrega, ti fragmenti se nakupljati u serumu. Dok je primarna aktivnost PTH se koncentrira u njegovim N-terminalnim fragmentima, a središnji dio i C-terminalni fragmenti također očigledno nisu inertni fragmenti. Nedavno je pokazano da oni mogu imati biološki učinak putem svojeg vlastitog receptora.

Metode za određivanje PTH

Trenutno, za određivanje intaktne PTH (1-84) koje se koriste metode imunoradiometrijski (IRMA) ili immunohemilyuministsentnogo (IHLA) dvostruki pokus antitijela koja detektiraju kolebanja razina hormona u rasponu od 10-60 pg / ml (1.6 pmol / litra). Korištenjem antitijela na dvije antigensku determinantu (a - u blizini N-kraju, a drugi - u blizini C-kraja molekule) omogućava da se odredi sadržaj intaktne biološki aktivnog hormona. Ove metode su osjetljivi i specifični i mogu odrediti ne samo povećala, ali i smanjena razina PTH. Ako hiperkalcemija uzrokovana hiperparatiroidizam, razine serumskog PTH mora biti povišen ako nije povezana je s hiperaktivnošću paratireoidne žlijezde, koncentracija PTH treba smanjiti. Dakle, pomoću ove metode se mogu provesti u diferencijalnoj dijagnozi hiperkalcemija.
poboljšana poslije postupak za određivanje netaknut PTH, i koristi samo antitijela za epitop formiraju aminokiselinskih ostataka N-terminalni dio molekule hormona (obično 1. do 6.). Ovo poboljšanje je potrebno, nakon što je utvrđeno da je postupak dvostrukog antitijela određena ne samo PTH (1-84), ali i pojedini dijelovi koji nastaje tijekom metabolizma in vivo hormonom i nakupljaju se u bolesnika s kroničnom bubrežnom insuficijencijom. U serumu tih pacijenata za razmjenu velike fragmente PTH ima oko 50%, PTH (1-84), se može detektirati metodom dvostrukog antitijela. PTH, definira nova metoda naziva „kruta tvar”, „biološki aktivne” ili „netaknut”.

Biološki učinci PTH

Primarna funkcija PTH je ionizirana regulaciju kalcija djelovanjem na osnovnom trijade ciljni organi - kosti crijevne sluznice i bubrega. Na apsorpciju kalcija u crijevu PTH djeluje posredno povećanjem proizvodnje bubrega metabolita vitamina D - 1,25 (OH)₂D i koja poboljšava apsorpciju kalcija. Konačni rezultat utjecaja PTH u ova tri tijela se smanjuje za povećanje unosa kalcija u izvanstaničnoj tekućini, m. E. Da bi se spriječilo hypocalcemia. Uklanjanje paratireoidne žlijezde dovodi do teške hypocalcemia i na kraju - za tetanus i smrti.
U bubregu, PTH izravno utječe na resorpciju kalcija, fosfata i bikarbonata. Dok je količina kalcija s natrij apsorbira u proksimalnim tubulima savijen je fino reguliranje izlučivanja kalcij pojavljuje u distalnom nefrona. PTH oštro povećava natrij resorpciju u distalnom savijenih tubula. Poznato je da je kalcij aktivno transportira protiv elektrokemijske gradijent, ali da to utječe na PTH nije posve jasno u ovom procesu. Ipak, jasno je da je, sa fiziološkog stajališta, ograničavajući gubitak kalcija urinom - je jedan od važnih mehanizama za održavanje stabilnosti koncentracija iona u serumu.
U proksimalnim tubulima bubrega PTH inhibira resorpciju fosfata. U tom segmentu nefrona fosfata prenesenog preko vanjskoj membrani stanica posebne natrijev fosfat Cothran-sporterom- izvor energije za transport natrijev fosfat gradijent. PTH inhibira resorpciju fosfata i natrija, smanjuje brzinu kretanja transportera iz citoplazme u vanjskoj membrani stanica. Količina fosfa-turicheskogo PTH učinak se može kvantificirati usporedbom cjevasti fosfata resorpciju (CRF) s vrijeme (K) i kreatinina fosfata (CRF = 1 - K_f/ K_kreativan- CRF obično u rasponu od 80 do 97%) i izračunavanjem bubrežne prag fosfata prema standardnoj nomograph. Povećano izlučivanje fosfat djelovanjem PTH dovodi do promjene u koncentraciji u serumu (hipofosfatemiju s hiperparatiroidizma). Dodatno, PTH inhibira Na-H-antiporta i hiperparatiroidizma, međutim karakteriziran poremećenom reapsorpcija bikarbonata i lako hyperchloremic metaboličke acidoze.
Fosfaturichesky PTH učinak sprečava povećanje razine serumskog fosfata uzrokovane djelovanjem hormona na resorpciju kosti. Inače ne bi formiranje kompleksa fosfata kalcija i (-) renalne osteodistrofiju primjer povećan u krvi. Smanjene razine ioniziranog kalcija u krvi pod utjecajem pušten fosfata iz kostiju je važan uzrok progresivnog sekundarni hiperparatireoidizam kod zatajenja bubrega, kada klirens fosfata smanjuje. U takvim okolnostima, formira neku vrstu pozitivne povratne informacije: što više stimulirati resorpciju kosti i povećava razinu fosfata, to je izraženije hiperparatireoidizam.

Mehanizam djelovanja PTH

U sisavaca postoji PTH receptora (rPTG) od dvije vrste. Neki od njih (rPTG-1) u interakciji s obje PTH i PTH poput peptida (PTGPP), dok je drugi (rPTG-2) se aktivira samo PTH. Ovi receptori različito raspoređene u tkivima. Kosti i bubrega rPTG-1 je glikoprotein molekulske težine 80000, koji spada u superfamiliju receptora, u kombinaciji s G-proteinima. Ima tipičnu strukturu tih receptora, koji sadrži veliki ekstracelularne domene, sedam transmembranski domenu i citoplazmatski rep. PTH veže na ekstracelularne domene receptora, što dovodi do aktivacije G-proteina. PTH receptori spadaju mala peptidni hormon receptora koji uključuje podvrstu receptora, sekretin vazoaktivni intestinalni polipeptid (VIP), adrenokortikotropni hormon (ACTH), te kalcitoninom.
Strukture PTGPP PTH i imaju visoki stupanj homologije i slični sa strukturom za sekreciju, VIP, kalcitonina i ACTH. Svi ti peptidni hormoni sadrže N-terminalni spiralnog domene izravno aktiviranje receptora i sličan susjedna područja na koji se vežu na receptor. S je potrebno obzirom na PTH receptor za aktiviranje aminokiselinskih ostataka od 1. u 6. d- skraćene analoge nedostaje tih ostataka (na primjer, PTH 7-34) veže za receptor, ali ne aktivaciju, i zbog toga su kompetitivni antagonisti PTH. Glavni vezanja receptora hormona domena sadrži sekvencu amino kiselinskih ostataka 18 do 34.. Iako je netaknut PTH se sastoji od 84 ostataka, slijed 35-84, očito, ne zahtijeva za njegovo vezanje na rPTG u kostima i bubrezima. Međutim, ne možemo isključiti postojanje jednog receptora za tu C-terminalne sekvencije koje mogu posreduju vrlo različite učinke PTH.
PTH-1 receptora veže i PTH PTGPP s jednakim afinitetom. Potrebno je dva G-protein (G_a i G_q) U aktivno stanje u kojem se odnose na GTP. G protein_a odgovara receptor-adenil lattsiklazoy, čime se dobije drugi intracelularni glasnika cAMP -. Protein G također_q Konjugati s drugim efektora receptor sustavom - fosfolipaze C, čime se povećava koncentracija unutarstaničnog kalcija i dovodi do aktivacije protein kinaza C, nije jasno koji od drugih glasnika (cAMP ili unutarstanični kalcij, diacilglicerol) posreduje neke stanične učinak PTH, ali fizička eksperiment pokazuje naime ulogu u regulaciji cAMP gomostaza kalcija i fosfata izlučivanje. Tako prirodni eksperiment pseudohypoparathyreosis (GWP) na koji uzrokuju hipokalcemija i izlučivanje fosfata neosjetljivosti su nulmutatsii PTH jednom od alela gena stimulacijska podjedinice G_a-protein - G_a (GNAS1),

Video: Faze rada u pravom ginekomastija

PTGPP

PTGPP luči u velikim količinama po malignih tumora aktivira rPTG-1 i uzrokuje ozbiljne hiperkalcemije. Međutim, fiziološka uloga PTGPP oštro razlikuje od PTH. PTGPP se proizvode u mnogim tkivima kao fetus i zrele organizmu. Eksperimenti s gena nokautom i PTGPP pojačanom ekspresijom u pojedinim tkivima pokazuju da je ovaj peptid regulira proliferaciju i mineralizacije hodrotsitov i kalcij prijevoz preko posteljice, t. E. potrebni za normalan razvoj. U postnatalne dobi PTGPP uključeni u interakciji epitela i mczcnhimnog tkiva, određuje razvoj mliječne žlijezde, kožu i kosu folikula. Pod fiziološkim uvjetima PTGPP obično djeluje lokalno, a ne sistemski.